甲状腺髄様癌

🧠 全体像：甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） （MTC）は、甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）の中で唯一、濾胞上皮follicular epithelium 濾胞上皮（follicular epithelium）follicular epithelium（濾胞上皮） ではなく傍濾胞C細胞parafollicular C cell傍濾胞C細胞（parafollicular C cell）parafollicular C cell（傍濾胞C細胞）から発生する組織型である。乳頭癌papillary carcinoma (thyroid: PTC)乳頭癌（papillary carcinoma (thyroid: PTC)）papillary carcinoma (thyroid: PTC)（乳頭癌）・濾胞癌follicular thyroid carcinoma, FTC濾胞癌（follicular thyroid carcinoma, FTC）follicular thyroid carcinoma, FTC（濾胞癌）・未分化癌undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma 未分化癌（undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma）undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma（未分化癌） がいずれも濾胞上皮 follicular epithelium 濾胞上皮（follicular epithelium） follicular epithelium（濾胞上皮） 由来でヨードを取り込みうるのに対し、MTCはC細胞由来であるためヨードを取り込まず放射性ヨウ素治療 radioactive iodine therapy 放射性ヨウ素治療（radioactive iodine therapy） radioactive iodine therapy（放射性ヨウ素治療） が無効という決定的な違いを持つ。C細胞が生理的に分泌するカルシトニンがそのまま腫瘍マーカー tumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers） tumor markers（腫瘍マーカー） になり、術前診断・術後サーベイランスpostoperative surveillance 術後サーベイランス（postoperative surveillance）postoperative surveillance（術後サーベイランス） の軸になる。もう一つの核心は遺伝性の重み——散発性が約75%を占める一方、約25%はRETプロト癌遺伝子proto-oncogene プロト癌遺伝子（proto-oncogene）proto-oncogene（プロト癌遺伝子） の生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） による多発性内分泌腫瘍症2型multiple endocrine neoplasia type 2 多発性内分泌腫瘍症2型（multiple endocrine neoplasia type 2）multiple endocrine neoplasia type 2（多発性内分泌腫瘍症2型） （MEN2A・MEN2B）に伴う家族性で、1例のMTCを診断したら必ずRET遺伝学的検査 RET genetic testing RET遺伝学的検査（RET genetic testing） RET genetic testing（RET遺伝学的検査） と褐色細胞腫 pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫） の評価につなげる姿勢が診療の入口になる。

病態：起源細胞と遺伝子異常

C細胞は鰓後体ultimobranchial body鰓後体（ultimobranchial body）ultimobranchial body（鰓後体）（第4咽頭嚢 pharyngeal pouch 咽頭嚢（pharyngeal pouch） pharyngeal pouch（咽頭嚢） から左右に生じ、発生の途中で甲状腺原基 primordium 原基（primordium） primordium（原基） と融合する）に由来する神経内分泌細胞 neuroendocrine cell 神経内分泌細胞（neuroendocrine cell） neuroendocrine cell（神経内分泌細胞） で、甲状腺内に散在性に分布し、血中Ca²⁺濃度の上昇に応じてカルシトニンを分泌し骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） を抑制する生理的役割を持つ。MTCはこのC細胞が腫瘍化 transformation 腫瘍化（transformation） transformation（腫瘍化） したものであり、乳頭癌papillary carcinoma (thyroid: PTC)乳頭癌（papillary carcinoma (thyroid: PTC)）papillary carcinoma (thyroid: PTC)（乳頭癌）・濾胞癌follicular thyroid carcinoma, FTC濾胞癌（follicular thyroid carcinoma, FTC）follicular thyroid carcinoma, FTC（濾胞癌）・未分化癌undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma 未分化癌（undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma）undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma（未分化癌） （いずれも正中甲状腺原基 primordium 原基（primordium） primordium（原基） 由来の濾胞上皮 follicular epithelium 濾胞上皮（follicular epithelium） follicular epithelium（濾胞上皮） から生じる）とは由来する原基 primordium 原基（primordium） primordium（原基） が異なる別系統の腫瘍である。

⚠️ 「C細胞は神経堤由来」という古典的な記述は、そのまま書かずに書き分ける。 神経堤由来説はウズラ‐ニワトリキメラ chimeric キメラ（chimeric） chimeric（キメラ） で鰓後腺への神経堤細胞 neural crest cells 神経堤細胞（neural crest cells） neural crest cells（神経堤細胞） の運命地図を作った所見に基づくもので、哺乳類mammal 哺乳類（mammal）mammal（哺乳類） では検証されていなかった。マウスでの系譜 lineage 系譜（lineage） lineage（系譜） 追跡ではSox17陽性の前方内胚葉のみがC細胞とその前駆細胞の供給源で、Wnt1陽性の神経堤 neural crest 神経堤（neural crest） neural crest（神経堤） 系譜 lineage 系譜（lineage） lineage（系譜） は甲状腺の結合組織には寄与するがC細胞には寄与しない。ヒトについて示されているのは、髄様癌medullary carcinoma 髄様癌（medullary carcinoma）medullary carcinoma（髄様癌） でFOXA1・FOXA2が濾胞細胞 follicular cells 濾胞細胞（follicular cells） follicular cells（濾胞細胞） 由来癌より高発現し、胚のC細胞前駆細胞と同じFoxa1／Foxa2の発現パターンが腫瘍で再現されるところまでである¹。

💡 起源をめぐるこの改訂は、MTCの臨床的な扱いを変えない。 サイログロブリンthyroglobulin, Tg サイログロブリン（thyroglobulin, Tg）thyroglobulin, Tg（サイログロブリン） ではなくカルシトニン・CEACEA（carcinoembryonic antigen）が腫瘍マーカー tumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers） tumor markers（腫瘍マーカー） になるのも、ヨードを取り込まず放射性ヨウ素治療 radioactive iodine therapy 放射性ヨウ素治療（radioactive iodine therapy） radioactive iodine therapy（放射性ヨウ素治療） が無効なのも、MTCが濾胞上皮 follicular epithelium 濾胞上皮（follicular epithelium） follicular epithelium（濾胞上皮） 由来の癌ではないことから出てくる帰結であって、C細胞がどの胚葉に遡るかには依らない。上記の研究自身も、MTCを内胚葉起源の神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） の系統へ分類し直すべきだと述べている¹。

⭐ 「髄様癌medullary carcinoma 髄様癌（medullary carcinoma）medullary carcinoma（髄様癌） は未分化癌 undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma 未分化癌（undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma） undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma（未分化癌） の一種ではない」という誤解に注意する。未分化癌undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma 未分化癌（undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma）undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma（未分化癌） は濾胞上皮 follicular epithelium 濾胞上皮（follicular epithelium） follicular epithelium（濾胞上皮） 由来の分化癌 differentiated carcinoma 分化癌（differentiated carcinoma） differentiated carcinoma（分化癌） が脱分化 dedifferentiation 脱分化（dedifferentiation） dedifferentiation（脱分化） して生じる予後最不良の腫瘍だが、MTCは最初からC細胞由来の別系統であり、進行度もRET変異 RET mutation RET変異（RET mutation） RET mutation（RET変異） の種類に強く依存する。

RETプロト癌遺伝子proto-oncogene プロト癌遺伝子（proto-oncogene）proto-oncogene（プロト癌遺伝子） は受容体型チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） をコードし、活性化変異activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異） により恒常的なシグナル伝達を引き起こす。散発性MTCでは主に体細胞性の変異（M918Tが高頻度）、家族性MTC（MEN2A・MEN2B・家族性MTC単独型）では生殖細胞系列の変異が原因となる。コドンによって浸潤・転移速度が大きく異なり、この違いが後述する予防的甲状腺全摘 prophylactic total thyroidectomy 予防的甲状腺全摘（prophylactic total thyroidectomy） prophylactic total thyroidectomy（予防的甲状腺全摘） の時期を規定する。

疫学とMEN2との関係

甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） 全体に占めるMTCの割合は数%程度にとどまるが、散発性が約75%、家族性が約25%を占め、家族性のほぼ全例が多発性内分泌腫瘍症2型multiple endocrine neoplasia type 2 多発性内分泌腫瘍症2型（multiple endocrine neoplasia type 2）multiple endocrine neoplasia type 2（多発性内分泌腫瘍症2型） （MEN2A・MEN2B）または家族性MTC単独型に伴う²。一見散発性に見える患者の6〜10%にも生殖細胞系列RET変異が同定されるため、家族歴が明確でなくても全患者でRET遺伝学的検査 RET genetic testing RET遺伝学的検査（RET genetic testing） RET genetic testing（RET遺伝学的検査） を行う²。

MEN2A・MEN2Bの遺伝形式、責任コドン別のリスク層別化 risk stratificationリスク層別化（risk stratification） risk stratification（リスク層別化）、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・副甲状腺病変との組み合わせ、予防的甲状腺全摘prophylactic total thyroidectomy 予防的甲状腺全摘（prophylactic total thyroidectomy）prophylactic total thyroidectomy（予防的甲状腺全摘） の時期の目安は、多発性内分泌腫瘍症multiple endocrine neoplasia (MEN)多発性内分泌腫瘍症（multiple endocrine neoplasia (MEN)）multiple endocrine neoplasia (MEN)（多発性内分泌腫瘍症）の該当節に譲る。ここで押さえるべきは、MTCの診断＝MEN2MEN2（multiple endocrine neoplasia type 2）のスクリーニング開始のトリガーであるという一点である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid nodule'>甲状腺結節</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neck mass'>頸部腫瘤</span>でMTCを疑う"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum calcitonin'>血清カルシトニン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carcinoembryonic antigen'>CEA</span>測定"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fine-needle aspiration'>FNA</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcitonin immunostaining'>カルシトニン免疫染色</span>で確定"]
    C --> D["全患者でRET生殖細胞系列検査"]
    D --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>を検出"}
    E -->|"陽性（家族性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple endocrine neoplasia type 2'>MEN2</span>）"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blood relative'>血縁者</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presymptomatic testing'>発症前検査</span>へ"]
    E -->|"陰性（真の散発性）"| G["手術計画へ進む"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pheochromocytoma'>褐色細胞腫</span>の有無を先に評価"]
    H --> G

臨床像

多くは無痛性の甲状腺結節 thyroid nodule 甲状腺結節（thyroid nodule） thyroid nodule（甲状腺結節） または頸部リンパ節腫大として発見される。進行すると嗄声（反回神経浸潤recurrent laryngeal nerve invasion 反回神経浸潤（recurrent laryngeal nerve invasion）recurrent laryngeal nerve invasion（反回神経浸潤） による）や気道・食道圧迫症状を来す。進行・転移例ではカルシトニンや血管作動性腸管ペプチド vasoactive intestinal peptide, VIP 血管作動性腸管ペプチド（vasoactive intestinal peptide, VIP） vasoactive intestinal peptide, VIP（血管作動性腸管ペプチド） の過剰分泌により、水様性の下痢や顔面紅潮facial flushing顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮）を来すことがあり、原発不明unknown primary (occult primary tumor) 原発不明（unknown primary (occult primary tumor)）unknown primary (occult primary tumor)（原発不明） の内分泌症状として先に気づかれることもある。MEN2に伴う場合は褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）による発作性高血圧 paroxysmal hypertension発作性高血圧（paroxysmal hypertension） paroxysmal hypertension（発作性高血圧）・動悸palpitations 動悸（palpitations）palpitations（動悸） や、MEN2Bに特徴的な粘膜神経腫 mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma） mucosal neuroma（粘膜神経腫）・マルファン様体型marfanoid habitus マルファン様体型（marfanoid habitus）marfanoid habitus（マルファン様体型） が併存し得る。

診断

血清カルシトニンとCEAはいずれもC細胞量と相関する診断・予後・治療反応性のバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） で、甲状腺結節thyroid nodule甲状腺結節（thyroid nodule）thyroid nodule（甲状腺結節）の評価でMTCが疑われた時点で測定する。散発性MTCの診断は主として穿刺吸引細胞診fine-needle aspiration cytology (FNAC) 穿刺吸引細胞診（fine-needle aspiration cytology (FNAC)）fine-needle aspiration cytology (FNAC)（穿刺吸引細胞診） （FNAFNA, fine-needle aspiration）とカルシトニン免疫染色 calcitonin immunostainingカルシトニン免疫染色（calcitonin immunostaining） calcitonin immunostaining（カルシトニン免疫染色）による²。⚠️ ただし術前診断が付くとは限らない。 同じ出典は、症状のない単発結節として現れることと頻度が低いことから術前診断は難しく、FNAの結果が判定困難または悪性疑い suspicious for malignancy 悪性疑い（suspicious for malignancy） suspicious for malignancy（悪性疑い） であった症例に対する甲状腺切除の後で診断されることがあると続けている²——「免疫染色を足せば術前に確定できる」と読み替えない。

• 血清カルシトニンserum calcitonin 血清カルシトニン（serum calcitonin）serum calcitonin（血清カルシトニン） が約500 pg/mL以上であれば遠隔転移を念頭に頸部CT neck CT頸部CT（neck CT） neck CT（頸部CT）・胸部CT、造影肝CTCT（computed tomography）/MRIMRI（magnetic resonance imaging）、骨シンチグラフィbone scintigraphy 骨シンチグラフィ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチグラフィ） など全身画像検索を行う²。
• 術後サーベイランスpostoperative surveillance 術後サーベイランス（postoperative surveillance）postoperative surveillance（術後サーベイランス） では、カルシトニンが150 pg/mL前後を上回るかどうかを目安に、追加画像検索の要否を判断する²。

💡 カルシトニンは加齢・喫煙・腎機能低下・他の神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） などでも軽度上昇しうるため、著明高値markedly elevated 著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値） や進行性上昇でなければ単独の閾値だけで転移を断定しない。

病期分類と手術

MTCはTNMTNM（tumor, node, metastasis）分類で病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） するが、分化型甲状腺癌differentiated thyroid cancer (DTC)分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer (DTC)）differentiated thyroid cancer (DTC)（分化型甲状腺癌）のような年齢閾値は用いず、通常のT・N・M因子の組み合わせでStage I〜IVに分類する。

外科的切除がMTCに対する唯一の根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） であり、両側性・多発性が散発例 sporadic case 散発例（sporadic case） sporadic case（散発例） の約10%、遺伝性ではほぼ全例にみられるため甲状腺全摘total thyroidectomy甲状腺全摘（total thyroidectomy）total thyroidectomy（甲状腺全摘）が標準術式となる²。頸部リンパ節郭清cervical lymph node dissection 頸部リンパ節郭清（cervical lymph node dissection）cervical lymph node dissection（頸部リンパ節郭清） の範囲は術前血清カルシトニン serum calcitonin 血清カルシトニン（serum calcitonin） serum calcitonin（血清カルシトニン） 値でおおむね決まる。

⚠️ MEN2に伴う症例で甲状腺・副甲状腺手術を計画する際は、必ず先に褐色細胞腫 pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫） の有無を評価する。未評価のまま手術・麻酔を行うと、周術期に制御困難な高血圧クリーゼ hypertensive crisis 高血圧クリーゼ（hypertensive crisis） hypertensive crisis（高血圧クリーゼ） やカテコールアミンクリーゼ catecholamine crisis カテコールアミンクリーゼ（catecholamine crisis） catecholamine crisis（カテコールアミンクリーゼ） を誘発しうる。褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） があればα遮断薬 Alpha-blockers α遮断薬（Alpha-blockers） Alpha-blockers（α遮断薬） を中心とした術前管理を先行させ、甲状腺手術thyroid surgery 甲状腺手術（thyroid surgery）thyroid surgery（甲状腺手術） より前に治療する。

全身治療（進行・転移例）

MTCはC細胞由来でヨードを取り込まないため、放射性ヨウ素radioactive iodine, RAI 放射性ヨウ素（radioactive iodine, RAI）radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素） （RAI）治療の適応にならない。切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）・進行性の転移例では全身薬物治療を検討する。

• 選択的RET阻害薬selective RET inhibitor選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor）selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬）：RET変異陽性例ではセルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）（LIBRETTO-001試験、2020年FDAFDA（Food and Drug Administration）承認）が高い奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） を示した（マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitor マルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬） の前治療あり55例で69%、前治療なし88例で73%）²。⚠️ 同総説のTable 3で無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） の中央値が「いずれも未到達」なのではない——前治療あり群は推定されず（NE、95%CI 24.4〜NE）だが、前治療なし群は23.6か月と数値が入っており、しかもこの中央値には「総イベント数の10%未満に基づくため不安定である」という脚注が付いている²。その後の第III相LIBRETTO-531試験は、登録前14か月以内に進行が確認されたRET変異陽性MTC 291例を、一次治療としてのセルペルカチニブ selpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib） selpercatinib（セルペルカチニブ） と医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） 選択のカボザンチニブ Cabozantinib カボザンチニブ（Cabozantinib） Cabozantinib（カボザンチニブ） またはバンデタニブ vandetanib バンデタニブ（vandetanib） vandetanib（バンデタニブ） へ無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） し、盲検独立中央判定 central review 中央判定（central review） central review（中央判定） による無増悪生存でセルペルカチニブ selpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib） selpercatinib（セルペルカチニブ） の優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） を示した（中央値は未到達 対 16.8か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.28、95%CI 0.16〜0.48）。奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） も69.4% 対 38.8%と高く、有害事象による減量38.9% 対 77.3%・投与中止4.7% 対 26.8%と忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） でも上回った³。⚠️ この試験の対象は進行が確認された進行・転移例であり、無症状で緩徐な症例まで薬物療法を前倒しする根拠ではない。
  • ⚠️ プラルセチニブpralsetinibプラルセチニブ（pralsetinib）pralsetinib（プラルセチニブ）も2020年12月にMTCへ迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） されたが、2023年7月20日に米国でMTCの適応が取り下げられた⁴。これを記録している一次文書はFDAの補足承認 supplemental approval 補足承認（supplemental approval） supplemental approval（補足承認） レター（NDA 213721/S-014、電子署名日2023年7月20日）で、レターが取り下げの理由として挙げているのは、MTC適応の確証的試験を完遂 completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)） completion (of a treatment course)（完遂） する上での困難についてFDAと協議したのち、製造販売元が当該適応の承認の取り下げを求め、迅速な取り下げ手続（FDCA 506(c)(3)）を放棄したことである⁴。⚠️ 2023年6月30日は補足申請の受理日であって、取り下げの発効日ではない。 その確証的試験にあたる第III相AcceleRET-MTC（NCT04760288）は、登録症例0例のまま「開始段階の複数の運用上の困難を乗り越えられなかった」として中止（WITHDRAWN）されており、確証的試験が動かなかったという経過は登録簿の側からも確かめられる⁵。現行の米国添付文書に残る適応はRET融合遺伝子陽性の転移性非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） （成人）と、RET融合陽性の進行・転移性甲状腺癌 thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer） thyroid cancer（甲状腺癌） （12歳以上、放射性ヨウ素抵抗性radioiodine-refractory放射性ヨウ素抵抗性（radioiodine-refractory）radioiodine-refractory（放射性ヨウ素抵抗性））の2つで、RET変異によるMTCは適応欄に現れない⁶——MTCの薬剤選択でこの2剤を同列に扱わないこと。
  • ⚠️ EUEU（European Union）ではさらに事情が違い、プラルセチニブpralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib）pralsetinib（プラルセチニブ） はそもそも入手できない。 EUの条件付き販売承認（2021年11月18日発行）の適応は非小細胞肺癌non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） だけで、MTCは初めから含まれていなかった。そのうえで2024年10月24日、欧州委員会がGavretoの販売承認を撤回している。撤回は販売承認取得者 Blueprint Medicines (Netherlands) B.V. 販売承認取得者（Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.） Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.（販売承認取得者） の要請によるもので、理由は安全性・有効性の懸念ではなく「商業上の理由による販売の恒久的中止」である⁷。⭐ 「米国でMTCの適応が取り下げられた」と「EUで製品ごと承認が撤回された」は別の出来事である。 取り下げ・撤回の記述を読むときは、どの国のどちらの話かを分けて読む。
  • 💡 「EUで撤回された」は「欧州のどこにも承認が無い」ではない。 英国（GB）はEU離脱後それぞれ別に承認を判断しており、Gavretoは英国の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） （SmPC）が現在も公開されている（販売承認取得者はRoche Products Limited、初回承認2023年12月13日、本文改訂2024年5月1日）。⚠️ ただしその適応は逐語で「RET阻害薬の前治療歴 prior lines of therapy 前治療歴（prior lines of therapy） prior lines of therapy（前治療歴） が無い成人のRET融合陽性進行非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）」だけで、甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） もMTCも含まれない（英国SmPCでMTCが出てくるのはARROW試験の安全性解析対象集団 study population 対象集団（study population） study population（対象集団） の説明としてのみである）。⚠️ さらに同SmPCのページには「製薬企業がこの製品の販売を中止することを決定した」旨の表示 Discontinued表示（Discontinued） Discontinued（表示）が付いている⁸。⭐ したがってMTCの薬剤選択という観点では、米国・EU・英国のいずれでもプラルセチニブ pralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib） pralsetinib（プラルセチニブ） は現行の適応に含まれない——承認が残っていることと、その適応にMTCが入っていることと、実際に流通していることは、それぞれ別に確かめる。
• マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）：選択的RET阻害薬 selective RET inhibitor 選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor） selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬） が使えない、または不応の場合はバンデタニブvandetanibバンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ）（ZETA試験）やカボザンチニブCabozantinibカボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ）（EXAM試験）を検討する。カボザンチニブCabozantinib カボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ） はMTC専用のカプセル製剤 Cometriq カプセル製剤（Cometriq） Cometriq（カプセル製剤） として、腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） 用の錠剤 Cabometyx 錠剤（Cabometyx） Cabometyx（錠剤） とは用量・服用条件が異なる点に注意する。

GLP-1受容体作動薬・GIP/GLP-1デュアル作動薬が禁忌となる根拠

ゲッ歯類への反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） 試験では、正常なC細胞にもGLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）受容体が発現しているため、GLP-1受容体作動薬の慢性刺激により用量依存性 Dose-related用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性）・投与期間依存性のC細胞過形成C-cell hyperplasiaC細胞過形成（C-cell hyperplasia）C-cell hyperplasia（C細胞過形成）やC細胞腫瘍 C-cell tumor C細胞腫瘍（C-cell tumor） C-cell tumor（C細胞腫瘍） （MTCを含む）が誘発された。この所見のヒトへの関連性は確立していないが、セマグルチドsemaglutideセマグルチド（semaglutide）semaglutide（セマグルチド）・リラグルチドliraglutideリラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド）・デュラグルチドdulaglutideデュラグルチド（dulaglutide）dulaglutide（デュラグルチド）（GLP-1受容体作動薬）とチルゼパチドtirzepatideチルゼパチド（tirzepatide）tirzepatide（チルゼパチド）（GIP/GLP-1デュアル作動薬 dual agonistデュアル作動薬（dual agonist） dual agonist（デュアル作動薬））は、この動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） 結果を根拠とするFDAの枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） により、MTCの既往・家族歴またはMEN2の患者に禁忌となっている⁹。

⚠️ エクセナチドexenatideエクセナチド（exenatide）exenatide（エクセナチド）は「例外」ではなく、製剤ごとに分かれる。 速放性製剤immediate-release formulation 速放性製剤（immediate-release formulation）immediate-release formulation（速放性製剤） （Byetta、1日2回）には枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） も本禁忌も無いが、徐放性製剤extended-release formulation 徐放性製剤（extended-release formulation）extended-release formulation（徐放性製剤） （Bydureon／Bydureon BCise、週1回）は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を持ち、MTCの既往・家族歴とMEN2は禁忌である¹⁰。ラットrat ラット（rat）rat（ラット） で臨床用量 clinical dose 臨床用量（clinical dose） clinical dose（臨床用量） 域の曝露によりC細胞腺腫・C細胞癌の発生が用量依存性 Dose-related用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性）・投与期間依存性に増加したことが根拠で、「エクセナチドexenatide エクセナチド（exenatide）exenatide（エクセナチド） はげっ歯類でC細胞腫瘍 C-cell tumor C細胞腫瘍（C-cell tumor） C-cell tumor（C細胞腫瘍） が増えない」という理解は誤りである。MTC既往患者の薬剤選択では、分子名ではなく製剤名まで確認する必要がある。

まとめ

• MTCは濾胞上皮 follicular epithelium 濾胞上皮（follicular epithelium） follicular epithelium（濾胞上皮） ではなく傍濾胞C細胞 parafollicular C cell 傍濾胞C細胞（parafollicular C cell） parafollicular C cell（傍濾胞C細胞） （鰓後体ultimobranchial body 鰓後体（ultimobranchial body）ultimobranchial body（鰓後体） ＝第4咽頭嚢 pharyngeal pouch 咽頭嚢（pharyngeal pouch） pharyngeal pouch（咽頭嚢） の内胚葉由来）から発生する甲状腺癌 thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer） thyroid cancer（甲状腺癌） で、カルシトニン・CEAを分泌しヨードを取り込まない点が乳頭癌 papillary carcinoma (thyroid: PTC)乳頭癌（papillary carcinoma (thyroid: PTC)） papillary carcinoma (thyroid: PTC)（乳頭癌）・濾胞癌follicular thyroid carcinoma, FTC濾胞癌（follicular thyroid carcinoma, FTC）follicular thyroid carcinoma, FTC（濾胞癌）・未分化癌undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma 未分化癌（undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma）undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma（未分化癌） と根本的に異なる。古典的な「C細胞は神経堤由来」という記述は哺乳類 mammal 哺乳類（mammal） mammal（哺乳類） では支持されていない。
• 散発性が約75%、家族性（MEN2A・MEN2B・家族性MTC単独型）が約25%を占め、見かけ上散発性でも6〜10%に生殖細胞系列RET変異が見つかるため、全患者でRET遺伝学的検査 RET genetic testing RET遺伝学的検査（RET genetic testing） RET genetic testing（RET遺伝学的検査） を行う。
• 診断は血清カルシトニン serum calcitonin血清カルシトニン（serum calcitonin） serum calcitonin（血清カルシトニン）・CEAとFNAのカルシトニン免疫染色 calcitonin immunostainingカルシトニン免疫染色（calcitonin immunostaining） calcitonin immunostaining（カルシトニン免疫染色）、治療の根幹は甲状腺全摘 total thyroidectomy 甲状腺全摘（total thyroidectomy） total thyroidectomy（甲状腺全摘） ＋血清カルシトニン serum calcitonin 血清カルシトニン（serum calcitonin） serum calcitonin（血清カルシトニン） 値に応じたリンパ節郭清であり、RAIは無効である。
• MEN2に伴う症例では、褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） を除外・先行治療してから甲状腺手術 thyroid surgery 甲状腺手術（thyroid surgery） thyroid surgery（甲状腺手術） に進む順序を誤らない。
• 進行・転移例では、第III相LIBRETTO-531試験でマルチキナーゼ阻害薬 multikinase inhibitor マルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor） multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬） より無増悪生存が良好だった選択的RET阻害薬 selective RET inhibitor 選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor） selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬） （セルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ））が一次治療の中心で、マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitor マルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬） （バンデタニブvandetanibバンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ）・カボザンチニブCabozantinibカボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ））が次の選択肢となる。プラルセチニブpralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib）pralsetinib（プラルセチニブ） は2023年7月20日にMTCの米国適応が取り下げられ（FDAの補足承認 supplemental approval 補足承認（supplemental approval） supplemental approval（補足承認） レターが理由として挙げているのは確証的試験の遂行困難であり、その第III相AcceleRET-MTCは登録症例0例のまま中止された）、EUでは2024年10月24日に販売承認そのものが（MTCではなく非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） の適応のまま）商業上の理由で撤回されている。英国（GB）にはEUとは別の承認が残るが、その適応も非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） のみでMTCを含まない（しかも販売中止の表示が付いている）——3極のいずれでもプラルセチニブ pralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib） pralsetinib（プラルセチニブ） はMTCの適応薬ではない。
• GLP-1受容体作動薬はげっ歯類でのC細胞腫瘍 C-cell tumor C細胞腫瘍（C-cell tumor） C-cell tumor（C細胞腫瘍） 誘発を根拠にMTC既往・MEN2で禁忌となる。エクセナチドexenatide エクセナチド（exenatide）exenatide（エクセナチド） は製剤ごとに分かれ、徐放性製剤extended-release formulation 徐放性製剤（extended-release formulation）extended-release formulation（徐放性製剤） （Bydureon／Bydureon BCise）は同じ枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） と禁忌を持ち、速放性製剤Byetta 速放性製剤（Byetta）Byetta（速放性製剤） だけがこれを持たない。