甲状腺髄様癌

🧠 全体像：甲状腺髄様癌MTC甲状腺髄様癌（MTC）MTC（甲状腺髄様癌）は、甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）の中で唯一、濾胞上皮follicular epithelium濾胞上皮（follicular epithelium）follicular epithelium（濾胞上皮）ではなく神経堤neural crest神経堤（neural crest）neural crest（神経堤）由来の傍濾胞C細胞parafollicular C cell傍濾胞C細胞（parafollicular C cell）parafollicular C cell（傍濾胞C細胞）から発生する組織型である。乳頭癌papillary carcinoma (thyroid: PTC)乳頭癌（papillary carcinoma (thyroid: PTC)）papillary carcinoma (thyroid: PTC)（乳頭癌）・濾胞癌follicular thyroid carcinoma, FTC濾胞癌（follicular thyroid carcinoma, FTC）follicular thyroid carcinoma, FTC（濾胞癌）・未分化癌anaplastic thyroid carcinoma, ATC未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma, ATC）anaplastic thyroid carcinoma, ATC（未分化癌）がいずれも濾胞上皮follicular epithelium濾胞上皮（follicular epithelium）follicular epithelium（濾胞上皮）由来でヨードを取り込みうるのに対し、MTCはC細胞由来であるためヨードを取り込まず放射性ヨウ素治療radioactive iodine therapy放射性ヨウ素治療（radioactive iodine therapy）radioactive iodine therapy（放射性ヨウ素治療）が無効という決定的な違いを持つ。C細胞が生理的に分泌するカルシトニンがそのまま腫瘍マーカーtumor markers腫瘍マーカー（tumor markers）tumor markers（腫瘍マーカー）になり、術前診断・術後サーベイランスpostoperative surveillance術後サーベイランス（postoperative surveillance）postoperative surveillance（術後サーベイランス）の軸になる。もう一つの核心は遺伝性の重み——散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性が約75%を占める一方、約25%はRETプロト癌遺伝子proto-oncogeneプロト癌遺伝子（proto-oncogene）proto-oncogene（プロト癌遺伝子）の生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）による多発性内分泌腫瘍症2型multiple endocrine neoplasia type 2多発性内分泌腫瘍症2型（multiple endocrine neoplasia type 2）multiple endocrine neoplasia type 2（多発性内分泌腫瘍症2型）（MEN2A・MEN2B）に伴う家族性で、1例のMTCを診断したら必ずRET遺伝学的検査RET genetic testingRET遺伝学的検査（RET genetic testing）RET genetic testing（RET遺伝学的検査）と褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）の評価につなげる姿勢が診療の入口になる。

病態：起源細胞と遺伝子異常

C細胞は鰓後体に由来する神経堤由来細胞neural crest-derived cells神経堤由来細胞（neural crest-derived cells）neural crest-derived cells（神経堤由来細胞）で、甲状腺内に散在性に分布し、血中Ca²⁺濃度の上昇に応じてカルシトニンを分泌し骨吸収bone resorption骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収）を抑制する生理的役割を持つ。MTCはこのC細胞が腫瘍化transformation腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化）したものであり、乳頭癌papillary carcinoma (thyroid: PTC)乳頭癌（papillary carcinoma (thyroid: PTC)）papillary carcinoma (thyroid: PTC)（乳頭癌）・濾胞癌follicular thyroid carcinoma, FTC濾胞癌（follicular thyroid carcinoma, FTC）follicular thyroid carcinoma, FTC（濾胞癌）・未分化癌anaplastic thyroid carcinoma, ATC未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma, ATC）anaplastic thyroid carcinoma, ATC（未分化癌）（いずれも濾胞上皮follicular epithelium濾胞上皮（follicular epithelium）follicular epithelium（濾胞上皮）由来）とは発生学的に全く別系統の腫瘍である。

⭐ 「髄様癌medullary carcinoma髄様癌（medullary carcinoma）medullary carcinoma（髄様癌）は未分化癌anaplastic thyroid carcinoma, ATC未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma, ATC）anaplastic thyroid carcinoma, ATC（未分化癌）の一種ではない」という誤解に注意する。未分化癌anaplastic thyroid carcinoma, ATC未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma, ATC）anaplastic thyroid carcinoma, ATC（未分化癌）は濾胞上皮follicular epithelium濾胞上皮（follicular epithelium）follicular epithelium（濾胞上皮）由来の分化癌differentiated carcinoma分化癌（differentiated carcinoma）differentiated carcinoma（分化癌）が脱分化dedifferentiation脱分化（dedifferentiation）dedifferentiation（脱分化）して生じる予後最不良の腫瘍だが、MTCは最初からC細胞由来の別系統であり、進行度もRET変異RET mutationRET変異（RET mutation）RET mutation（RET変異）の種類に強く依存する。

RETプロト癌遺伝子proto-oncogeneプロト癌遺伝子（proto-oncogene）proto-oncogene（プロト癌遺伝子）は受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ）をコードし、活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）により恒常的なシグナル伝達を引き起こす。散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性MTCでは主に体細胞性の変異（M918Tが高頻度）、家族性MTC（MEN2A・MEN2B・家族性MTC単独型）では生殖細胞系列の変異が原因となる。コドンによって浸潤・転移速度が大きく異なり、この違いが後述する予防的甲状腺全摘prophylactic total thyroidectomy予防的甲状腺全摘（prophylactic total thyroidectomy）prophylactic total thyroidectomy（予防的甲状腺全摘）の時期を規定する。

疫学とMEN2との関係

甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）全体に占めるMTCの割合は数%程度にとどまるが、散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性が約75%、家族性が約25%を占め、家族性のほぼ全例が多発性内分泌腫瘍症2型multiple endocrine neoplasia type 2多発性内分泌腫瘍症2型（multiple endocrine neoplasia type 2）multiple endocrine neoplasia type 2（多発性内分泌腫瘍症2型）（MEN2A・MEN2B）または家族性MTC単独型に伴う¹。一見散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性に見える患者の6〜10%にも生殖細胞系列RET変異が同定されるため、家族歴が明確でなくても全患者でRET遺伝学的検査RET genetic testingRET遺伝学的検査（RET genetic testing）RET genetic testing（RET遺伝学的検査）を行う¹。

MEN2A・MEN2Bの遺伝形式、責任コドン別のリスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・副甲状腺病変との組み合わせ、予防的甲状腺全摘prophylactic total thyroidectomy予防的甲状腺全摘（prophylactic total thyroidectomy）prophylactic total thyroidectomy（予防的甲状腺全摘）の時期の目安は、多発性内分泌腫瘍症multiple endocrine neoplasia (MEN)多発性内分泌腫瘍症（multiple endocrine neoplasia (MEN)）multiple endocrine neoplasia (MEN)（多発性内分泌腫瘍症）の該当節に譲る。ここで押さえるべきは、MTCの診断＝MEN2のスクリーニング開始のトリガーであるという一点である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid nodule'>甲状腺結節</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neck mass'>頸部腫瘤</span>でMTCを疑う"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum calcitonin'>血清カルシトニン</span>・CEA測定"]
    B --> C["FNA＋カルシトニン免疫染色で確定"]
    C --> D["全患者でRET生殖細胞系列検査"]
    D --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>を検出"}
    E -->|"陽性（家族性・MEN2）"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blood relative'>血縁者</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presymptomatic testing'>発症前検査</span>へ"]
    E -->|"陰性（真の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sporadic'>散発</span>性）"| G["手術計画へ進む"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pheochromocytoma'>褐色細胞腫</span>の有無を先に評価"]
    H --> G

臨床像

多くは無痛性の甲状腺結節thyroid nodule甲状腺結節（thyroid nodule）thyroid nodule（甲状腺結節）または頸部リンパ節腫大として発見される。進行すると嗄声（反回神経浸潤recurrent laryngeal nerve invasion反回神経浸潤（recurrent laryngeal nerve invasion）recurrent laryngeal nerve invasion（反回神経浸潤）による）や気道・食道圧迫症状を来す。進行・転移例ではカルシトニンや血管作動性腸管ペプチドvasoactive intestinal peptide, VIP血管作動性腸管ペプチド（vasoactive intestinal peptide, VIP）vasoactive intestinal peptide, VIP（血管作動性腸管ペプチド）の過剰分泌により、水様性の下痢や顔面紅潮facial flushing顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮）を来すことがあり、原発不明unknown primary (occult primary tumor)原発不明（unknown primary (occult primary tumor)）unknown primary (occult primary tumor)（原発不明）の内分泌症状として先に気づかれることもある。MEN2に伴う場合は褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）による発作性高血圧paroxysmal hypertension発作性高血圧（paroxysmal hypertension）paroxysmal hypertension（発作性高血圧）・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）や、MEN2Bに特徴的な粘膜神経腫mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma）mucosal neuroma（粘膜神経腫）・マルファン様体型marfanoid habitusマルファン様体型（marfanoid habitus）marfanoid habitus（マルファン様体型）が併存し得る。

診断

血清カルシトニンとCEAはいずれもC細胞量と相関する診断・予後・治療反応性のバイオマーカーBiomarkersバイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー）で、甲状腺結節thyroid nodule甲状腺結節（thyroid nodule）thyroid nodule（甲状腺結節）の評価でMTCが疑われた時点で測定する。FNA検体へのカルシトニン免疫染色は、細胞診単独では判定が難しい症例でも術前診断を確定できる¹。

• 血清カルシトニンserum calcitonin血清カルシトニン（serum calcitonin）serum calcitonin（血清カルシトニン）が約500 pg/mL以上であれば遠隔転移を念頭に頸部CTneck CT頸部CT（neck CT）neck CT（頸部CT）・胸部CT、造影肝CT/MRI、骨シンチグラフィbone scintigraphy骨シンチグラフィ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチグラフィ）など全身画像検索を行う¹。
• 術後サーベイランスpostoperative surveillance術後サーベイランス（postoperative surveillance）postoperative surveillance（術後サーベイランス）では、カルシトニンが150 pg/mL前後を上回るかどうかを目安に、追加画像検索の要否を判断する¹。

💡 カルシトニンは加齢・喫煙・腎機能低下・他の神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）などでも軽度上昇しうるため、著明高値markedly elevated著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値）や進行性上昇でなければ単独の閾値だけで転移を断定しない。

病期分類と手術

MTCはTNM分類TNM classificationTNM分類（TNM classification）TNM classification（TNM分類）で病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）するが、分化型甲状腺癌differentiated thyroid cancer (DTC)分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer (DTC)）differentiated thyroid cancer (DTC)（分化型甲状腺癌）のような年齢閾値は用いず、通常のT・N・M因子の組み合わせでStage I〜IVに分類する。

外科的切除がMTCに対する唯一の根治的治療curative therapy根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療）であり、両側性・多発性が散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）例の約10%、遺伝性ではほぼ全例にみられるため甲状腺全摘total thyroidectomy甲状腺全摘（total thyroidectomy）total thyroidectomy（甲状腺全摘）が標準術式となる¹。頸部リンパ節郭清の範囲は術前血清カルシトニンserum calcitonin血清カルシトニン（serum calcitonin）serum calcitonin（血清カルシトニン）値でおおむね決まる。

⚠️ MEN2に伴う症例で甲状腺・副甲状腺手術を計画する際は、必ず先に褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）の有無を評価する。未評価のまま手術・麻酔を行うと、周術期に制御困難な高血圧クリーゼhypertensive crisis高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ）やカテコールアミンクリーゼcatecholamine crisisカテコールアミンクリーゼ（catecholamine crisis）catecholamine crisis（カテコールアミンクリーゼ）を誘発しうる。褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）があればα遮断薬Alpha-blockersα遮断薬（Alpha-blockers）Alpha-blockers（α遮断薬）を中心とした術前管理を先行させ、甲状腺手術より前に治療する。

全身治療（進行・転移例）

MTCはC細胞由来でヨードを取り込まないため、放射性ヨウ素RAI放射性ヨウ素（RAI）RAI（放射性ヨウ素）治療の適応にならない。切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）・進行性の転移例では全身薬物治療を検討する。

• 選択的RET阻害薬selective RET inhibitor選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor）selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬）：RET変異陽性例ではセルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）（LIBRETTO-001試験、2020年FDA承認）が高い奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）と長い無増悪生存期間progression-free survival, PFS無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間）を示し、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）の点でもマルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）より優先されることが多い¹。
  • ⚠️ プラルセチニブも2020年12月にMTCへ迅速承認されたが、2023年6月に米国でMTCの適応が自主的に取り下げられた²。安全性の問題ではなく、迅速承認の市販marketing市販（marketing）marketing（市販）後要件である第III相確認試験（AcceleRET MTC）を開始できなかったことが理由である。現行の米国添付文書に残る適応はRET融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌Non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer）Non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）と甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）で、RET変異によるMTCは含まれない——MTCの薬剤選択でこの2剤を同列に扱わないこと。
• マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）：選択的RET阻害薬selective RET inhibitor選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor）selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬）が使えない、または不応の場合はバンデタニブvandetanibバンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ）（ZETA試験）やカボザンチニブCabozantinibカボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ）（EXAM試験）を検討する。カボザンチニブCabozantinibカボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ）はMTC専用のカプセル製剤Cometriqカプセル製剤（Cometriq）Cometriq（カプセル製剤）として、腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）用の錠剤Cabometyx錠剤（Cabometyx）Cabometyx（錠剤）とは用量・服用条件が異なる点に注意する。

GLP-1受容体作動薬・GIP/GLP-1デュアル作動薬が禁忌となる根拠

ゲッ歯類への反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）試験では、正常なC細胞にもGLP-1受容体が発現しているため、GLP-1受容体作動薬の慢性刺激により用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）・投与期間依存性のC細胞過形成C-cell hyperplasiaC細胞過形成（C-cell hyperplasia）C-cell hyperplasia（C細胞過形成）やC細胞腫瘍C-cell tumorC細胞腫瘍（C-cell tumor）C-cell tumor（C細胞腫瘍）（MTCを含む）が誘発された。この所見のヒトへの関連性は確立していないが、セマグルチドsemaglutidセマグルチド（semaglutid）semaglutid（セマグルチド）・リラグルチドliraglutideリラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド）・デュラグルチドdulaglutidデュラグルチド（dulaglutid）dulaglutid（デュラグルチド）（GLP-1受容体作動薬）とティルゼパチドtirzepatidティルゼパチド（tirzepatid）tirzepatid（ティルゼパチド）（GIP/GLP-1デュアル作動薬dual agonistデュアル作動薬（dual agonist）dual agonist（デュアル作動薬））は、この動物実験animal testing動物実験（animal testing）animal testing（動物実験）結果を根拠とするFDAの枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）により、MTCの既往・家族歴またはMEN2の患者に禁忌となっている³。

⚠️ エクセナチドexenatidエクセナチド（exenatid）exenatid（エクセナチド）は「例外」ではなく、製剤ごとに分かれる。 速放性製剤immediate-release formulation速放性製剤（immediate-release formulation）immediate-release formulation（速放性製剤）（Byetta、1日2回）には枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）も本禁忌も無いが、徐放性製剤extended-release formulation徐放性製剤（extended-release formulation）extended-release formulation（徐放性製剤）（Bydureon／Bydureon BCise、週1回）は枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）を持ち、MTCの既往・家族歴とMEN2は禁忌である⁴。ラットratラット（rat）rat（ラット）で臨床用量clinical dose臨床用量（clinical dose）clinical dose（臨床用量）域の曝露によりC細胞腺腫・C細胞癌の発生が用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）・投与期間依存性に増加したことが根拠で、「エクセナチドexenatidエクセナチド（exenatid）exenatid（エクセナチド）はげっ歯類でC細胞腫瘍C-cell tumorC細胞腫瘍（C-cell tumor）C-cell tumor（C細胞腫瘍）が増えない」という理解は誤りである。MTC既往患者の薬剤選択では、分子名ではなく製剤名まで確認する必要がある。

まとめ

• MTCは濾胞上皮follicular epithelium濾胞上皮（follicular epithelium）follicular epithelium（濾胞上皮）ではなく神経堤neural crest神経堤（neural crest）neural crest（神経堤）由来の傍濾胞C細胞parafollicular C cell傍濾胞C細胞（parafollicular C cell）parafollicular C cell（傍濾胞C細胞）から発生する甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）で、カルシトニン・CEAを分泌しヨードを取り込まない点が乳頭癌papillary carcinoma (thyroid: PTC)乳頭癌（papillary carcinoma (thyroid: PTC)）papillary carcinoma (thyroid: PTC)（乳頭癌）・濾胞癌follicular thyroid carcinoma, FTC濾胞癌（follicular thyroid carcinoma, FTC）follicular thyroid carcinoma, FTC（濾胞癌）・未分化癌anaplastic thyroid carcinoma, ATC未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma, ATC）anaplastic thyroid carcinoma, ATC（未分化癌）と根本的に異なる。
• 散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性が約75%、家族性（MEN2A・MEN2B・家族性MTC単独型）が約25%を占め、見かけ上散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性でも6〜10%に生殖細胞系列RET変異が見つかるため、全患者でRET遺伝学的検査RET genetic testingRET遺伝学的検査（RET genetic testing）RET genetic testing（RET遺伝学的検査）を行う。
• 診断は血清カルシトニンserum calcitonin血清カルシトニン（serum calcitonin）serum calcitonin（血清カルシトニン）・CEAとFNAのカルシトニン免疫染色、治療の根幹は甲状腺全摘total thyroidectomy甲状腺全摘（total thyroidectomy）total thyroidectomy（甲状腺全摘）＋血清カルシトニンserum calcitonin血清カルシトニン（serum calcitonin）serum calcitonin（血清カルシトニン）値に応じたリンパ節郭清であり、RAIは無効である。
• MEN2に伴う症例では、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）を除外・先行治療してから甲状腺手術に進む順序を誤らない。
• 進行・転移例では選択的RET阻害薬selective RET inhibitor選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor）selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬）（セルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ））が優先されることが多く、マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）（バンデタニブvandetanibバンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ）・カボザンチニブCabozantinibカボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ））が次の選択肢となる。プラルセチニブは2023年6月にMTCの米国適応が取り下げられている。
• GLP-1受容体作動薬はげっ歯類でのC細胞腫瘍C-cell tumorC細胞腫瘍（C-cell tumor）C-cell tumor（C細胞腫瘍）誘発を根拠にMTC既往・MEN2で禁忌だが、エクセンジン-4exendin-4エクセンジン-4（exendin-4）exendin-4（エクセンジン-4）由来のエクセナチドexenatidエクセナチド（exenatid）exenatid（エクセナチド）だけはこの禁忌を持たない。