セルペルカチニブ

🧠 全体像：セルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）は、RET遺伝子異常（融合・変異）だけを狙って設計された初の高選択性RET阻害薬である。それ以前の標準治療だったバンデタニブvandetanibバンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ）・カボザンチニブCabozantinibカボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ）は、RETに加えてVEGFR・EGFRなど複数のキナーゼを同時に叩くマルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）であり、高い有効性と引き換えに血管新生阻害angiogenesis inhibition血管新生阻害（angiogenesis inhibition）angiogenesis inhibition（血管新生阻害）由来の有害事象（高血圧・出血・創傷治癒遅延）や、バンデタニブvandetanibバンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ）に特徴的なQT延長・突然死のリスクを抱えていた。セルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）はRETをFGFR1・2の約60分の1、VEGFR3の約8分の1の濃度で阻害でき、「効かせたい標的だけを効かせる」設計によってオフターゲットoff-target (effect)オフターゲット（off-target (effect)）off-target (effect)（オフターゲット）毒性を減らし、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）の面で優先されることが多い。適応も甲状腺髄様癌MTC甲状腺髄様癌（MTC）MTC（甲状腺髄様癌）に限らず、RET融合陽性の肺癌・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）・その他固形腫瘍へと臓器の枠を超えて（組織横断的に）広がっている点が、臓器別に薬剤が分かれていた時代との違いを象徴する。

薬効群の中での位置づけ

RET遺伝子異常陽性腫瘍に対する分子標的薬は、標的の広さで大きく2群に分かれる。

⭐ RET陽性腫瘍の治療は「まず選択的RET阻害薬selective RET inhibitor選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor）selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬）、効かない・使えないときにマルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）」という順序で考えるのが基本線。 選択的RET阻害薬selective RET inhibitor選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor）selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬）が登場する前は、RET陽性MTCにもバンデタニブvandetanibバンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ）・カボザンチニブCabozantinibカボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ）が使われていたが、現在は高い奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）と良好な忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）を理由にセルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）・プラルセチニブが優先される場面が多い¹。

機序

flowchart TD
    A["RET<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proto-oncogene'>プロト癌遺伝子</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activating variant (mutation)'>活性化変異</span>または融合"] --> B["RET<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinase domain'>キナーゼドメイン</span>が恒常的にリン酸化・活性化"]
    B --> C["下流のRAS/MAPK経路・PI3K/AKT経路が持続的に活性化"]
    C --> D["腫瘍細胞の増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>が止まらなくなる"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='selpercatinib'>セルペルカチニブ</span>がRETの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>に結合"] --> F["RETキナーゼ活性を選択的に阻害"]
    F --> G["野生型RETと多様な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>・融合型RETの両方を阻害"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>を遮断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor growth'>腫瘍増殖</span>を抑制"]

💡 「選択的」という言葉の中身は、標的が1つしかないという意味ではない。 セルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）は野生型RETだけでなく点変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）（M918Tなど）・融合型（CCDC6-RETなど）のRETキナーゼを幅広くカバーする一方、VEGFR1・VEGFR3やFGFR1・2にも高濃度では作用しうる。ただし細胞レベルCellular細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル）ではRET阻害に必要な濃度がVEGFR3の約8分の1、FGFRの約60分の1と大きく低いため、臨床用量clinical dose臨床用量（clinical dose）clinical dose（臨床用量）ではRET以外への作用がほとんど表に出ない——これが「選択的」の実質的な意味であり、マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）との違いを生む。

薬物動態

適応

用法・用量

体重に応じた経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）を1日2回行う：体重50kg未満は1回120mg、50kg以上は1回160mg（12歳以上の成人・青年）。2歳以上12歳未満の小児は体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）に基づく用量設定を行う。重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）では減量が必要。錠剤tablet錠剤（tablet）tablet（錠剤）を嚥下できない患者には、40mg錠のみ懸濁して経口または経管投与できる²。

禁忌・注意

禁忌は特に定められていない（DailyMed添付文書のCONTRAINDICATIONS節は「なし」）²。一方で、以下の項目は投与前・投与中のモニタリングと休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量・中止の判断が必要になる。

• 肝毒性：投与開始前、最初の3か月は2週ごと、以後は月1回を目安にAST・ALTを測定する
• 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）／肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）：新規・増悪する呼吸器症状を監視する
• 高血圧：コントロール不良の高血圧には開始せず、事前に血圧を最適化してから投与する
• QT延長：リスクの高い患者ではQT間隔QT intervalQT間隔（QT interval）QT interval（QT間隔）・電解質・TSHを定期的に評価し、強い/中等度CYP3A4阻害薬併用時はより頻回に監視する
• 出血：重篤・生命を脅かす出血では永続的に中止する
• 過敏症・腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）・創傷治癒遅延（待機的手術elective surgery待機的手術（elective surgery）elective surgery（待機的手術）の7日前から休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）、大手術後は治癒まで再開しない）
• 甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）：投与前後で定期的に甲状腺機能を評価する
• 胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）：妊娠可能な女性には有効な避妊を指導する
• 小児・青年では大腿骨頭すべり症slipped capital femoral epiphysis, SCFE大腿骨頭すべり症（slipped capital femoral epiphysis, SCFE）slipped capital femoral epiphysis, SCFE（大腿骨頭すべり症）のモニタリングが必要

副作用

高頻度（成人で25%以上）にみられるのは腹痛を含む筋骨格系Musculoskeletal筋骨格系（Musculoskeletal）Musculoskeletal（筋骨格系）の痛み、浮腫、下痢、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、口内乾燥dry mouth (xerostomia)口内乾燥（dry mouth (xerostomia)）dry mouth (xerostomia)（口内乾燥）、高血圧、悪心、出血など多岐にわたる²。マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）と異なり、発疹や手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）のような皮膚毒性は前面に出にくい一方、上記のモニタリング項目の多さが示すとおり、無症状のうちに進行しうる肝毒性・QT延長・高血圧を定期検査で拾う姿勢が臨床上の要になる。

まとめ

• セルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）はRET融合・変異陽性腫瘍に対する高選択性RET阻害薬で、VEGFR・EGFRも同時に阻害するマルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）（バンデタニブvandetanibバンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ）・カボザンチニブCabozantinibカボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ））より忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）に優れることが多い。
• 適応はMTCに限らず、RET融合陽性の肺癌・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）（RAI抵抗性）・その他固形腫瘍へと組織横断的に広がっている。
• 明確な禁忌はないが、肝毒性・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・高血圧・QT延長・出血・甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）など多岐にわたる有害事象を定期モニタリングで管理する必要がある。
• CYP3A4で代謝されるため、強い/中等度のCYP3A4阻害薬・誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）との併用は避ける。
• 体重（成人・青年）または体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）（小児）に基づく1日2回経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）という、体格を反映した用量設定が特徴。