セルペルカチニブ

🧠 全体像：セルペルカチニブ selpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib） selpercatinib（セルペルカチニブ） は、RET遺伝子異常（融合・変異）だけを狙って設計された初の高選択性RET阻害薬 highly selective RET inhibitor高選択性RET阻害薬（highly selective RET inhibitor） highly selective RET inhibitor（高選択性RET阻害薬）である。それ以前の標準治療だったバンデタニブ vandetanibバンデタニブ（vandetanib） vandetanib（バンデタニブ）・カボザンチニブCabozantinib カボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ） は、RETに加えてVEGFRVEGFR（vascular endothelial growth factor receptor）・EGFRなど複数のキナーゼを同時に叩くマルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）であり、高い有効性と引き換えに血管新生阻害 angiogenesis inhibition 血管新生阻害（angiogenesis inhibition） angiogenesis inhibition（血管新生阻害） 由来の有害事象（高血圧・出血・創傷治癒遅延）や、バンデタニブvandetanib バンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ） では枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） にまで格上げされているQT延長・トルサード・ド・ポワントtorsades de pointesトルサード・ド・ポワント（torsades de pointes）torsades de pointes（トルサード・ド・ポワント）・突然死のリスクを抱えていた。セルペルカチニブselpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ） はRETをFGFR1・2の約60分の1、VEGFR3の約8分の1の濃度で阻害でき、「効かせたい標的だけを効かせる」設計によってオフターゲット毒性 off-target toxicity オフターゲット毒性（off-target toxicity） off-target toxicity（オフターゲット毒性） を減らしている。RET変異RET mutation RET変異（RET mutation）RET mutation（RET変異） 陽性MTCでは、第3相LIBRETTO-531試験が一次治療としてマルチキナーゼ阻害薬 multikinase inhibitor マルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor） multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬） に対する無増悪生存の優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） を示した¹。適応も甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） （MTC）に限らず、RET融合陽性の肺癌・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）・その他固形腫瘍へと臓器の枠を超えて（組織横断的tissue-agnostic 組織横断的（tissue-agnostic）tissue-agnostic（組織横断的） に）広がっている点が、臓器別に薬剤が分かれていた時代との違いを象徴する。⚠️ ただし、セルペルカチニブselpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ） の米国添付文書に「枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） が無い」ことは「QTを延長しない」という意味ではない（そして選択的RET阻害薬 selective RET inhibitor 選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor） selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬） に枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） が無いという意味でもない。後述）——セルペルカチニブ selpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib） selpercatinib（セルペルカチニブ） 自身も濃度依存性 concentration-dependent 濃度依存性（concentration-dependent） concentration-dependent（濃度依存性） にQTを延長し、米国添付文書は独立した警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） （5.4）としてこれを扱う（後述）。

薬効群の中での位置づけ

RET遺伝子異常陽性腫瘍に対する分子標的薬は、標的の広さで大きく2群に分かれる。

⚠️ QT延長は「バンデタニブvandetanib バンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ） にだけある問題」ではない。違うのは規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上の位置づけである。 バンデタニブvandetanib バンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ） の米国添付文書は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） として「低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）・低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）・低マグネシウム血症hypomagnesemia低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症）・QT延長症候群long QT syndrome QT延長症候群（long QT syndrome）long QT syndrome（QT延長症候群） のある患者には使用しない」と投与そのものを制限する⁴のに対し、セルペルカチニブselpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ） の同国添付文書はQT延長を5.4の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） に置き、投与禁止ではなく監視と休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量で扱う²。枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） の有無を「心電図への影響の有無」と読み替えない。

⭐ RET変異陽性の甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） では「まず選択的RET阻害薬 selective RET inhibitor選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor） selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬）、効かない・使えないときにマルチキナーゼ阻害薬 multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor） multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）」という順序に、第3相試験の裏づけがある。 選択的RET阻害薬selective RET inhibitor 選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor）selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬） が登場する前は、RET陽性MTCにもバンデタニブ vandetanibバンデタニブ（vandetanib） vandetanib（バンデタニブ）・カボザンチニブCabozantinib カボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ） が使われていた。LIBRETTO-531試験は登録前14か月以内に進行が確認された進行RET変異 RET mutation RET変異（RET mutation） RET mutation（RET変異） 陽性MTC 291例を、一次治療としてのセルペルカチニブ selpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib） selpercatinib（セルペルカチニブ） と医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） 選択のカボザンチニブ Cabozantinibカボザンチニブ（Cabozantinib） Cabozantinib（カボザンチニブ）／バンデタニブvandetanib バンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ） へ無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） し、盲検独立中央判定 central review 中央判定（central review） central review（中央判定） による無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） でセルペルカチニブ selpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib） selpercatinib（セルペルカチニブ） の優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） を示した（中央値は未到達 対 16.8か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.28、95%CI 0.16〜0.48）。奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） も69.4% 対 38.8%、有害事象による減量は38.9% 対 77.3%、投与中止は4.7% 対 26.8%である¹。💡 この順序が確立したのは2023年のこの試験による。 2021年時点の総説は、NCCNガイドラインが選択的RET阻害薬 selective RET inhibitor 選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor） selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬） を初めて取り上げた段階として「効力potency 効力（potency）potency（効力） が高く毒性が低い」と紹介する一方、症候性・進行性の切除不能 unresectable 切除不能（unresectable） unresectable（切除不能） 例への一次全身治療としてはなおバンデタニブ vandetanibバンデタニブ（vandetanib） vandetanib（バンデタニブ）・カボザンチニブCabozantinib カボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ） を挙げていた⁵。⚠️ 上の試験の対象は進行が確認された進行・転移例であり、無症状で緩徐な症例に薬物療法を前倒しする根拠ではない。

機序

flowchart TD
    A["RET<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proto-oncogene'>プロト癌遺伝子</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activating variant (mutation)'>活性化変異</span>または融合"] --> B["RET<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinase domain'>キナーゼドメイン</span>が恒常的にリン酸化・活性化"]
    B --> C["下流の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RAS/MAPK pathway'>RAS/MAPK経路</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>/AKT経路が持続的に活性化"]
    C --> D["腫瘍細胞の増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>が止まらなくなる"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='selpercatinib'>セルペルカチニブ</span>がRETの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>に結合"] --> F["RETキナーゼ活性を選択的に阻害"]
    F --> G["野生型RETと多様な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>・融合型RETの両方を阻害"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>を遮断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor growth'>腫瘍増殖</span>を抑制"]

💡 「選択的」という言葉の中身は、標的が1つしかないという意味ではない。 セルペルカチニブselpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ） は野生型RETだけでなく点変異型（M918Tなど）・融合型（CCDC6-RETなど）のRETキナーゼを幅広くカバーする一方、VEGFR1・VEGFR3やFGFR1・2にも高濃度では作用しうる。ただし細胞レベル Cellular 細胞レベル（Cellular） Cellular（細胞レベル） ではRET阻害に必要な濃度がVEGFR3の約8分の1、FGFRFGFR（fibroblast growth factor receptor）の約60分の1と大きく低いため、臨床用量clinical dose 臨床用量（clinical dose）clinical dose（臨床用量） ではRET以外への作用がほとんど表に出ない——これが「選択的」の実質的な意味であり、マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitor マルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬） との違いを生む。

薬物動態

適応

⚠️ 適応の切り方そのものが国で違う。 米国は腫瘍別に4つ並べ、日本は逆に「RET融合遺伝子陽性の進行・再発の固形腫瘍」という1つの枠で肺癌・甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） を含める。「RET陽性なら臓器を問わず使える薬」と一言でまとめると、各国が付けている前治療の条件を落とす。

⭐ 「その他の固形腫瘍」への適応には、米国もEUEU（European Union）も前治療に関する条件が付いている。 一方で日本の効能・効果は前治療を条件にしておらず、3極のうち日本の枠がいちばん広い（ただし5.2・5.8が臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の対象がん種を熟知したうえで適応患者を選ぶよう求める）。

用法・用量

⚠️ 成人の用量の決め方が国で違う。 米国とEUは12歳以上を体重で分け（50kg未満は1回120mg、50kg以上は1回160mg、いずれも1日2回）²⁶、日本は成人を一律に1回160mg 1日2回とし、体重による区分を置かない⁷。

⚠️ 小児は体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） で決めるが、区切りと下限が3極で違う。 ⭐ いちばん小さい区分だけは「1日3回」であり、「この薬は1日2回」と平坦化しない。

対象年齢は米国・EU・日本とも2歳以上（米国・EUでは12歳以上が体重、2歳以上12歳未満が体表面積 body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積））。重度肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） では減量が必要で、錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） を嚥下できない患者には40mg錠のみ懸濁して経口または経管投与 enteral tube administration 経管投与（enteral tube administration） enteral tube administration（経管投与） できる²。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌の記載は3極とも違う。 米国添付文書のCONTRAINDICATIONS節（第4節）は逐語で「None.」²、EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） （商品名はRetsevmo）の4.3は有効成分active ingredient 有効成分（active ingredient）active ingredient（有効成分） または添加剤への過敏症⁶、日本の電子添文の2.は「本剤の成分に対しアナフィラキシー等の重篤な過敏症の既往歴のある患者」で、日本だけ「アナフィラキシー等の重篤な」という限定と「既往歴」という条件が入る⁷。⚠️ 「禁忌のない薬」と一般化しない——それは米国の1文書について言えることにすぎない。なお日本の電子添文は「1. 警告warnings警告（warnings）warnings（警告）」として、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） のもとで投与することを求めている⁷。一方で、以下の項目は投与前・投与中のモニタリングと休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量・中止の判断が必要になる。

• 肝毒性：投与開始前、最初の3か月は2週ごと、以後は月1回を目安にASTAST（aspartate aminotransferase）・ALTALT（alanine aminotransferase）を測定する
• 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）／肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）：新規・増悪する呼吸器症状を監視する
• 高血圧：コントロール不良の高血圧には開始せず、事前に血圧を最適化してから投与する
• QT延長（米国添付文書 5.4）：濃度依存性 concentration-dependent 濃度依存性（concentration-dependent） concentration-dependent（濃度依存性） にQTを延長する。同節はQTcFQTcF（Fridericia-corrected QT interval (QTcF)）が500 msを超えた患者を8%、ベースラインから60 ms以上延長した患者を22%と記載し、投与前と投与中に定期的にQT間隔 QT intervalQT間隔（QT interval） QT interval（QT間隔）・電解質・TSHTSH（thyroid-stimulating hormone）を評価し、強い/中等度CYP3A4阻害薬やQTcQTc（corrected QT interval）を延長する薬剤との併用時はより頻回に監視するよう求める²。⭐ EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は同じリスクに数値の閾値と時期を与えている——開始前にQTcFを470 ms以下（12歳未満は440 ms以下）かつ血清電解質 serum electrolytes 血清電解質（serum electrolytes） serum electrolytes（血清電解質） を正常範囲にし、投与開始1週後・最初の6か月は少なくとも月1回、心電図と血清電解質 serum electrolytes 血清電解質（serum electrolytes） serum electrolytes（血清電解質） を全例で確認する⁶
• 出血：重篤・生命を脅かす出血では永続的に中止する
• 過敏症・腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）・創傷治癒遅延（待機的手術elective surgery 待機的手術（elective surgery）elective surgery（待機的手術） の7日前から休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）、大手術後は治癒まで再開しない）
• 甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）：投与前後で定期的に甲状腺機能を評価する
• 胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）：妊娠可能な女性には有効な避妊を指導する
• 小児・青年では大腿骨頭すべり症slipped capital femoral epiphysis, SCFE大腿骨頭すべり症（slipped capital femoral epiphysis, SCFE）slipped capital femoral epiphysis, SCFE（大腿骨頭すべり症）のモニタリングが必要

副作用

高頻度（成人で25%以上）にみられるのは腹痛を含む筋骨格系 Musculoskeletal 筋骨格系（Musculoskeletal） Musculoskeletal（筋骨格系） の痛み、浮腫、下痢、倦怠感、口内乾燥dry mouth (xerostomia)口内乾燥（dry mouth (xerostomia)）dry mouth (xerostomia)（口内乾燥）、高血圧、悪心、出血など多岐にわたる²。マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitor マルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬） と異なり、発疹や手足症候群 hand-foot syndrome 手足症候群（hand-foot syndrome） hand-foot syndrome（手足症候群） のような皮膚毒性 cutaneous toxicity 皮膚毒性（cutaneous toxicity） cutaneous toxicity（皮膚毒性） は前面に出にくい一方、上記のモニタリング項目の多さが示すとおり、無症状のうちに進行しうる肝毒性・QT延長・高血圧を定期検査で拾う姿勢が臨床上の要になる。

まとめ

• セルペルカチニブselpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ） はRET融合・変異陽性腫瘍に対する高選択性RET阻害薬highly selective RET inhibitor高選択性RET阻害薬（highly selective RET inhibitor）highly selective RET inhibitor（高選択性RET阻害薬）で、RET変異RET mutation RET変異（RET mutation）RET mutation（RET変異） 陽性MTCの一次治療としてマルチキナーゼ阻害薬 multikinase inhibitor マルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor） multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬） （カボザンチニブCabozantinibカボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ）／バンデタニブvandetanibバンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ））に対する無増悪生存の優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） が第3相LIBRETTO-531で示されている（中央値未到達 対 16.8か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.28）。有害事象による減量・中止も少ない（38.9% 対 77.3%、4.7% 対 26.8%）。
• 適応はMTCに限らず、RET融合陽性の肺癌・甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） （RAI抵抗性）・その他固形腫瘍へと組織横断的 tissue-agnostic 組織横断的（tissue-agnostic） tissue-agnostic（組織横断的） に広がっている。⚠️ ただし適応の切り方と条件は3極で違う——米国は腫瘍別の4適応、EUも4適応だが肺癌に「RET阻害薬の前治療歴 prior lines of therapy 前治療歴（prior lines of therapy） prior lines of therapy（前治療歴） なし」の条件が付き、日本は「RET融合遺伝子陽性の進行・再発の固形腫瘍」と「RET遺伝子変異陽性の根治切除不能 unresectable 根治切除不能（unresectable） unresectable（根治切除不能） な甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）」の2つで肺癌・甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） を前者に含める。「その他の固形腫瘍」への適応は米国・EUとも前治療に関する条件つきである。
• 禁忌は3極とも文言が違う——米国添付文書は「None.」、EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は成分・添加剤への過敏症、日本の電子添文は成分に対するアナフィラキシー等の重篤な過敏症の既往歴。いずれにせよ肝毒性・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・高血圧・QT延長・出血・甲状腺機能低下hypothyroidism 甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下） など多岐にわたる有害事象を定期モニタリングで管理する必要がある。
• QT延長は「バンデタニブvandetanib バンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ） だけの問題」ではない。 バンデタニブvandetanib バンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ） では枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） （投与しない患者群を定める）だが、セルペルカチニブselpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ） でも5.4の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） として濃度依存性 concentration-dependent 濃度依存性（concentration-dependent） concentration-dependent（濃度依存性） のQT延長（QTcF>500 msが8%、60 ms以上の延長が22%）が明記されている。差は規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上の強さであって、影響の有無ではない。
• CYP3A4で代謝されるため、強い/中等度のCYP3A4阻害薬・誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） との併用は避ける。
• 体格を反映した用量設定が特徴だが、その決め方も国で違う。米国・EUは12歳以上を体重で（50kg未満120mg・50kg以上160mg、1日2回）、2歳以上12歳未満を体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） で決める。日本は成人を一律1回160mg 1日2回とし、2歳以上の小児を体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） で決める。⭐ いちばん小さい体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） の区分だけは1日3回（40mgを3回）であり、「1日2回の薬」と単純化しない。