プラルセチニブ

🧠 全体像：プラルセチニブ pralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib） pralsetinib（プラルセチニブ） はセルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）と並ぶ高選択性RET阻害薬highly selective RET inhibitor高選択性RET阻害薬（highly selective RET inhibitor）highly selective RET inhibitor（高選択性RET阻害薬）で、ARROW試験を根拠に米国で2段階に迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） された——2020年9月4日にRET融合陽性の転移性非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）¹、2020年12月1日に別申請（NDA 214701）でRET変異 RET mutation RET変異（RET mutation） RET mutation（RET変異） 陽性甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） （MTC）とRET融合陽性甲状腺癌 thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer） thyroid cancer（甲状腺癌）である²。ところがMTC適応は2023年7月20日に製造販売元の要請で取り下げられ、米国の現在の適応はRET融合陽性肺癌とRET融合陽性甲状腺癌 thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer） thyroid cancer（甲状腺癌） （放射性ヨウ素抵抗性radioiodine-refractory放射性ヨウ素抵抗性（radioiodine-refractory）radioiodine-refractory（放射性ヨウ素抵抗性））の2つに絞られている³⁴。FDAFDA（Food and Drug Administration）の承認レターが取り下げの理由として記しているのはMTC適応の確証的試験を完遂 completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)） completion (of a treatment course)（完遂） する上での困難であり、安全性・有効性上の所見は挙げられていない³。その確証的試験（第III相AcceleRET-MTC）は登録症例0例のまま中止されている⁵。さらにEUEU（European Union）では2024年10月24日に販売承認そのものが撤回された（EMAが記す理由は販売承認取得者による商業上の判断である）⁶。⚠️ 米国側も2024年に販売元がGenentechからRigel Pharmaceuticalsへ移り、2025年12月には枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） （重篤な感染症・日和見感染）が新設された⁴。「プラルセチニブpralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib）pralsetinib（プラルセチニブ） ＝MTC治療薬の1つ」という2020年当時の理解のまま止まっていると、現在の適応と食い違う——この薬の経歴そのものが、分子薬理学的な優秀さと、その薬が実際に手に入るかどうかは別問題であることを示す教材になっている。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 同じ「選択的RET阻害薬selective RET inhibitor選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor）selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬）」というクラス内でも、適応の現況は薬剤ごとに違う。 セルペルカチニブselpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ） がMTC・肺癌・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）・その他固形腫瘍へと適応を拡大し続けているのに対し、プラルセチニブpralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib）pralsetinib（プラルセチニブ） は米国でMTCから撤退し肺癌・甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） の2適応に集約され（英国のSmPCは肺癌のみで、しかも販売中止の表示が付いている。EUは販売承認ごと撤回）、地域差も大きい。分子薬理としての機序はほぼ同じでも、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の立ち位置は同一クラス内でも均一ではない。

機序

flowchart TD
    A["RET<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proto-oncogene'>プロト癌遺伝子</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activating variant (mutation)'>活性化変異</span>または融合"] --> B["RET<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinase domain'>キナーゼドメイン</span>が恒常的にリン酸化・活性化"]
    B --> C["下流の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RAS/MAPK pathway'>RAS/MAPK経路</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>/AKT経路が持続的に活性化"]
    C --> D["腫瘍細胞の増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>が止まらなくなる"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pralsetinib'>プラルセチニブ</span>がRETの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>に結合"] --> F["野生型RETと融合型・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>RETキナーゼ活性を阻害"]
    F --> G["VEGFR2・FGFR2・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 2 gene'>JAK2</span>などへの作用はRETより十数〜40倍弱い"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>を選択的に遮断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor growth'>腫瘍増殖</span>を抑制"]

💡 セルペルカチニブselpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ） との違いは「同じ土俵で少し配分が違う」程度で、作用機序そのものは実質的に同じ——どちらもRETのATP結合部位 ATP-binding site ATP結合部位（ATP-binding site） ATP-binding site（ATP結合部位） を占拠する経口低分子キナーゼ阻害薬 oral small-molecule kinase inhibitor 経口低分子キナーゼ阻害薬（oral small-molecule kinase inhibitor） oral small-molecule kinase inhibitor（経口低分子キナーゼ阻害薬） であり、細胞レベルCellular 細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル） でのRET選択性という設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） も共通する。米国添付文書 12.1 は、細胞アッセイでプラルセチニブ pralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib） pralsetinib（プラルセチニブ） がRETをVEGFR2の約14分の1・FGFR2の約40分の1・JAK2の約12分の1の濃度で阻害したと記す（野生型RETと融合型・変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） RETに対するIC50はいずれも0.5 nM未満）⁴。両者を分けるのは薬理学 pharmacology 薬理学（pharmacology） pharmacology（薬理学） ではなく、臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）・承認プロセス process プロセス（process） process（プロセス） の経過である。

薬物動態

適応

⚠️ 上表は米国添付文書の適応である⁴。甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） （MTC）は2020年12月1日の迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） （NDA 214701）では適応に含まれていたが²、現行の適応欄にMTCは無い⁴。

取り下げを記録している一次文書はFDAの補足承認 supplemental approval 補足承認（supplemental approval） supplemental approval（補足承認） レター（NDA 213721/S-014、2023年7月20日）である。³ レターの表題は「WITHDRAWAL OF ACCELERATED APPROVAL INDICATION」を含み、本文はMTC適応の確証的試験を完遂 completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)） completion (of a treatment course)（完遂） する上での困難についてFDAと協議したのち、製造販売元が当該適応の承認の取り下げを求め、迅速な取り下げ手続（FDCA 506(c)(3)）を放棄したと記す。⚠️ レターは安全性・有効性上の所見を取り下げの理由として挙げていない（全9頁を通読しての判断）。同レターは、再びMTCで販売するには効能追加の承認が要ることも明記している。💡 ここで解除された市販後要件3959-1＝マルチキナーゼ阻害薬 multikinase inhibitor マルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor） multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬） 未治療のRET変異 RET mutation RET変異（RET mutation） RET mutation（RET変異） MTCで本剤と担当医選択のカボザンチニブCabozantinibカボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ）／バンデタニブvandetanibバンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ）を比べる第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） （AcceleRET-MTC、NCT04760288）は、登録症例0例のまま「開始段階の複数の運用上の困難を乗り越えられなかった」として中止されており、確証的試験が動かなかったという経過が登録簿の側からも確かめられる⁵。なお2023年版添付文書のRecent Major Changesも「RET変異RET mutation RET変異（RET mutation）RET mutation（RET変異） 陽性甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） ——適応削除（1.2）」を2023年7月として記録している⁷。⭐ 適応が消えたことと、その集団で効かなかったことは別である——MTC適応が在った時点の総説は、ARROW試験でのMTCの奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） を前治療（バンデタニブvandetanib バンデタニブ（vandetanib）vandetanib（バンデタニブ） またはカボザンチニブ Cabozantinibカボザンチニブ（Cabozantinib） Cabozantinib（カボザンチニブ））ありの61例で60%（95%CI 46〜74）、前治療なしの22例で74%（同49〜91）と紹介している。⚠️ 無増悪生存期間progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） は「中央値未到達（NR）」であって「長いと示された」ではない。 ⚠️ 同総説のTable 3で追跡期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） （奏効期間duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)）duration of response (DOR)（奏効期間） が14.1・7.8か月、無増悪生存期間progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） が16.7・11.1か月）が入っているのはセルペルカチニブ selpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib） selpercatinib（セルペルカチニブ） の2列だけで、プラルセチニブpralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib）pralsetinib（プラルセチニブ） の2列は空欄である——プラルセチニブ pralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib） pralsetinib（プラルセチニブ） の「中央値未到達」がどれだけの観察に基づくのかは、この総説からは読めない。同総説が選択的RET阻害薬 selective RET inhibitor 選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor） selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬） について述べるのは「効力potency 効力（potency）potency（効力） が高く毒性が低い」までで、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を理由にマルチキナーゼ阻害薬 multikinase inhibitor マルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor） multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬） より優先すると順序づけてはいない⁸。

⭐ 2つの適応は承認の種類が違う。 同じRecent Major Changesは、2023年8月にNSCLCNSCLC（non-small cell lung cancer）適応（1.1）から迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） の記述が削除されたことも記録している——つまりNSCLCは検証が済んで通常承認へ転換された。一方甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） 適応（1.2）は今も迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） のままで、2025年12月改訂の現行添付文書にも「この適応は奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） と奏効期間 duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)） duration of response (DOR)（奏効期間） に基づく迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） である。継続的な承認は確証的試験での臨床的有用性の検証と記述を条件としうる」が付されている⁴⁷。💡 MTCで起きたこと（確証的試験が回らず適応が消える）は、甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） 適応にまだ起こりうる構造が残っているという読み方ができる。

⚠️ 適応の範囲と入手可能性は国ごとに違う（EUは撤回、英国は販売中止の表示）

GavretoのEU販売承認は2021年11月18日に条件付き承認 conditional approval 条件付き承認（conditional approval） conditional approval（条件付き承認） として発行されたが、2024年10月24日に欧州委員会が撤回した。 撤回は販売承認取得者 Blueprint Medicines (Netherlands) B.V. 販売承認取得者（Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.） Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.（販売承認取得者） の要請によるもので、EMAは理由を「商業上の理由により製品の販売を恒久的に中止するという決定」と記している⁶。⚠️ EMAが示している理由はこの商業上の判断であって、EPARページは安全性・有効性上の懸念を撤回の理由として挙げていない。

⚠️ 英国（GB）はEUとは別の承認だが、そちらも現在は販売中止の表示が付いている。 emcのGavretoの製品見出しには Discontinued のバッジがあり、ポップアップの逐語は「The pharmaceutical company has decided to discontinue this product. Other preparations of this medicine may still be available. This information has been left on emc for reference purposes.」——SmPCは参照目的で残されている文書である⁹。⚠️ ただし emc の Discontinued は商業上の販売中止の表示であって、販売承認（MA）の取消し・失効とは別のことである。 承認番号 PLGB 00031/0929 はSmPC上に残っており、この監査ではMHRAMHRA（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency）の登録簿でMAそのものの現況を確認できていない（MHRA products の検索はJavaScriptで描画されるため取得できなかった）。したがって英国については「承認の枠組みは残るが、emc上は販売中止の表示になっている」までが書ける範囲で、「英国では今も使える」とも「英国でも承認が消えた」とも書けない。

💡 brandEu の欄に Gavreto と書いてあることを「EU限定の商品名」と読まない。 Gavreto は米国・英国でも同じ商品名であり、この欄が brandJa／brandEu の2つしか無いのはこのボルトのスキーマの都合（商品名の欄は日本用と、学習先であるハンガリー・EU用の2つしか用意されていない）にすぎず、「EUでしか使われない名前」を意味しない。⭐ この薬では「規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上・商業上の事情で手に入らなくなる」話が、適応単位（米国のMTC）・製品単位（EUの販売承認の撤回）・流通単位（英国の販売中止表示）の3通りで起きている——選択的RET阻害薬 selective RET inhibitor 選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor） selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬） としての薬理学的な評価と、実際に入手できるかどうかは、まったく別の軸で決まる。

⚠️ 日本では未承認である。 国立がん研究センターが公表している「国内で薬機法上未承認・適応外である医薬品・適応のリスト」（2026年3月31日時点）は、甲状腺（整理番号126）と肺（同128）の2行でプラルセチニブ pralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib） pralsetinib（プラルセチニブ） を挙げ、日本の欄を「未承認薬」、国内企業を中外製薬、国内の開発状況を「開発中」（備考は「第I相試験phase I trial 第I相試験（phase I trial）phase I trial（第I相試験） が実施中」）としている¹⁰。同じ選択的RET阻害薬 selective RET inhibitor 選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor） selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬） のセルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）が国内で承認され電子添文を持つのと対照的である。💡 「日本で使えるRET阻害薬はセルペルカチニブ selpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib） selpercatinib（セルペルカチニブ）」と覚えるのが現時点の実務的な整理になる。⚠️ ただしこのリストはPMDAの未承認薬データベースなどに基づく一覧であって、承認の有無を定める規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書そのものではない。

用法・用量

1日1回400mgを空腹時に経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する（服用の少なくとも2時間前から1時間後まで食事を摂らない）⁴。英国のSmPCも同じく1日1回400mg・空腹時である⁹。

⚠️ CYP3A・P糖蛋白（P-gp）が絡む併用では、避けられないときに用量そのものを動かす。 米国添付文書は次のように定める⁴。

⚠️ イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） は「強いCYP3A阻害薬」の行ではなく、いちばん減量幅の大きい「P-gp阻害作用を併せ持つ強いCYP3A阻害薬」の行に属する。 米国添付文書 12.3 は、イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） （初日200mg 1日2回、以後200mg 1日1回）との併用でプラルセチニブpralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib）pralsetinib（プラルセチニブ） のCmaxが1.8倍・AUCAUC（area under the curve）が3.5倍になったと実測値で記す一方、ボリコナゾールvoriconazole ボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール） （強いCYP3A阻害薬）・ベラパミルverapamil ベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル） （P-gp＋中等度CYP3A）・フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） （中等度CYP3A）はいずれも予測値で、AUCの上昇は1.7〜2.2倍にとどまる。シクロスポリンcyclosporin シクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン） （P-gp阻害薬）は実測でAUC 1.8倍・Cmax 1.5倍である⁴。💡 同じ「強いCYP3A阻害薬」でも、P-gp阻害作用を併せ持つかどうかで減量先が100mg分違う——薬効群の名前だけで行を決めると、曝露が3倍以上になる併用で1段緩い減量を選ぶことになる。

💡 阻害薬では減らし、誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） では増やす——CYP3A4が主代謝経路であることの当然の帰結だが、誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） 側で「増やす」規定があることは見落とされやすい。空腹時投与の指示にも同じ理由がある——200mg単回投与を高脂肪食 high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)） high-fat diet (HFD)（高脂肪食） （800〜1000 kcal、脂肪由来が50〜60%）とともに摂ると、空腹時に比べCmaxが2.0倍・AUCが2.2倍になり、Tmaxが4時間から8.5時間へ遅れる⁴。

⚠️ 12歳以上の小児に使う適応（甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌））があるため、骨端線epiphyseal line 骨端線（epiphyseal line）epiphyseal line（骨端線） が閉じていない患者では成長板 growth plate 成長板（growth plate） growth plate（成長板） を監視する。 米国添付文書 8.4 は、ラットrat ラット（rat）rat（ラット） で骨端板 epiphyseal plate 骨端板（epiphyseal plate） epiphyseal plate（骨端板） の肥厚と切歯 incisors 切歯（incisors） incisors（切歯） の変性が認められ28日試験で完全な回復を示さなかったことを挙げ、骨端線epiphyseal line 骨端線（epiphyseal line）epiphyseal line（骨端線） 開存例では成長板 growth plate 成長板（growth plate） growth plate（成長板） を監視し、異常の重症度と個々のリスク・ベネフィットbenefits ベネフィット（benefits）benefits（ベネフィット） に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・中止を検討するよう求めている⁴。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌は国によって違う。 米国添付文書の4 CONTRAINDICATIONS は現行版でも逐語で「None.」だが⁴、英国のSmPC 4.3は「有効成分active ingredient 有効成分（active ingredient）active ingredient（有効成分） または添加剤に対する過敏症」を禁忌として掲げている⁹。💡 「米国の添付文書に禁忌が無い」は、読んだ1文書についての事実であって、この薬に禁忌が無いという意味ではない。

⚠️ 2025年12月に枠組み警告（重篤な感染症）が新設された

米国の現行添付文書は「重篤な感染症（日和見感染を含む）」の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を掲げる⁴。AcceleRET-Lung試験では本剤群の72%に感染症が生じ（Grade 3が18%、Grade 4が3.7%、転帰が死亡のもの7%）、化学療法／免疫療法群の52%（Grade 3は10%）より多かった。内訳には肺炎・尿路感染のほか、ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）や真菌感染などの日和見感染が含まれる。重症度に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量・永続的中止を行う。

⚠️ 英国のSmPCは同じ問題を別の形で扱っている。 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） の形は取らないが、4.4（特別な警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） と使用上の注意）に結核（多くは肺外）の項があり、開始前に活動性・潜在性結核latent tuberculosis infection (LTBI) 潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)）latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核） を評価し、あれば標準的な抗結核治療 antituberculous therapy 抗結核治療（antituberculous therapy） antituberculous therapy（抗結核治療） を先に始めるよう求めている⁹。同SmPCの副作用表では肺炎が very common（22.4%、うちGrade 3-4が13.1%）、尿路感染14.8%で、本文はARROW試験540例の66.1%に感染症、Grade 3以上が30.4%（死亡例4.1%）と述べる。💡 米国と英国で引いている試験も数え方も違う（AcceleRET-Lungの72%とARROWの66.1%）が、どちらの文書も感染症を主要な管理項目に置いている——2025年以降、この薬は「感染症を見張りながら使う薬」として読む。

以下は投与前・投与中のモニタリングと休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量・中止の判断が必要な項目（米国添付文書5.1〜5.8。2023年版の7項目に5.1の感染症が加わって8項目になった）⁴。

• 重篤な感染症（日和見感染を含む）：感染の徴候・症状を監視し、重症度に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量・中止する（枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）、上記）
• 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）／肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）：Grade 1〜2では回復まで休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） し減量して再開、再発した場合は永続的に中止する。Grade 4は永続的に中止する（下記⚠️）
• 高血圧：コントロール不良の高血圧には開始せず、事前に血圧を最適化する
• 肝毒性：投与開始前、最初の3か月は2週ごと、以後は月1回を目安にASTAST（aspartate aminotransferase）・ALTALT（alanine aminotransferase）を測定する。Grade 3以上では休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） し週1回測定、Grade 1またはベースラインへ回復すれば減量して再開、Grade 3以上を繰り返せば中止する
• 出血：重篤・生命を脅かす出血では永続的に中止する
• 腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）（リスクのある患者を注意深く監視し、臨床的に必要に応じて治療する）・創傷治癒遅延（待機的手術elective surgery 待機的手術（elective surgery）elective surgery（待機的手術） の5日前から休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） し、大手術後は少なくとも2週間かつ創が十分に治癒するまで再開しない）
• 胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）：妊娠可能な女性には非ホルモン性 hormonal ホルモン性（hormonal） hormonal（ホルモン性） の有効な避妊を指導する

⚠️ ILD／肺臓炎pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎） のGrade 3の扱いは、米国の現行添付文書の中で節ごとに食い違っている。 用量調節dose titration 用量調節（dose titration）dose titration（用量調節） の Table 2 は ILD／肺臓炎pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎） について Grade 1 or 2（休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） →減量再開、再発例は永続的に中止）と Grade 4（永続的に中止）の2行しか持たず、Grade 3 の行が無い——同じ表で高血圧はGrade 3とGrade 4、肝毒性と出血は Grade 3 or 4 の行を持っているので、脱落というより書き換えである。一方、同じ文書の冒頭（Highlights の警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・使用上の注意）は逐語で Permanently discontinue for Grade 3 or 4 reactions. と述べており、5.2の本文も「重症度に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量・永続的中止」と幅を持たせた書き方にとどまる⁴。💡 **旧版（2023年のGenentech版）の Table 2 には Grade 3 or 4 … Permanently discontinue for confirmed ILD/pneumonitis. という行があり⁷、英国のSmPCの同じ表も今なお Grade 3 or 4 … Permanently discontinue for pneumonitis/ILD. である⁹。⭐ **したがって「Grade 3で中止しなくてよくなった」とは読めない。 現行の米国表からGrade 3の行が消えたことだけが観察であって、そこから運用の変更を導くには根拠が足りない——添付文書は節ごとに自分と食い違うという型そのものである。

副作用

高頻度（25%以上）にみられるのは筋骨格系 Musculoskeletal 筋骨格系（Musculoskeletal） Musculoskeletal（筋骨格系） の痛み、便秘、高血圧、下痢、倦怠感、浮腫、発熱、咳嗽である⁴。感染症・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・肝毒性・出血など重篤化しうる有害事象への定期モニタリングが管理の中心になる。

QT延長の扱いは同じ薬でも文書によって違う

まず米国添付文書どうしで比べる。

⚠️ ところが、同じプラルセチニブ pralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib） pralsetinib（プラルセチニブ） でも英国のSmPCはQT延長を4.4の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） として扱い、具体的な数値まで示す。⁹

• 開始前にQTc間隔470 ms以下かつ血清電解質 serum electrolytes 血清電解質（serum electrolytes） serum electrolytes（血清電解質） が正常範囲であることを確かめる
• 低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）・低マグネシウム血症hypomagnesemia低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症）・低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）は開始前と投与中に補正する
• 心電図と血清電解質 serum electrolytes 血清電解質（serum electrolytes） serum electrolytes（血清電解質） を投与1週後と1か月後に評価し、以後は他の危険因子（下痢・嘔吐・悪心・併用薬）も踏まえて定期的に評価する
• 不整脈・QT延長の既往、強いCYP3A4阻害薬やQT/QTc延長作用のある薬剤の併用では慎重に用いる
• 副作用表ではQT延長が common（全Grade 5.2%、Grade 3-4は0.4%） に挙がっている

💡 「警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） に無い」と「心電図への影響が無い」は別のことである。 米国添付文書はQT延長を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） として掲げず、34例という小さな集団で20 ms超の平均上昇が検出されなかったという所見を12.2に書いているだけで、この評価規模では小さな影響を否定できない。実際、同じ薬の英国SmPCは開始前のQTc上限と心電図の評価時期まで定めている。⭐ 剤ごとに添付文書を開くだけでは足りず、同じ剤でも国ごとに開く必要がある——この2剤の比較表 Comparison Table 比較表（Comparison Table） Comparison Table（比較表） は米国の文書どうしの比較であり、そのまま「プラルセチニブpralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib）pralsetinib（プラルセチニブ） はQT監視が要らない薬」と読んではいけない。

まとめ

• プラルセチニブpralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib）pralsetinib（プラルセチニブ） はセルペルカチニブ selpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib） selpercatinib（セルペルカチニブ） と並ぶ高選択性RET阻害薬highly selective RET inhibitor高選択性RET阻害薬（highly selective RET inhibitor）highly selective RET inhibitor（高選択性RET阻害薬）で、機序・選択性の考え方はほぼ共通する。
• ARROW試験を根拠に、米国では2020年9月4日にNSCLC（NDA 213721）、2020年12月1日にMTCとRET融合陽性甲状腺癌 thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer） thyroid cancer（甲状腺癌） （NDA 214701）が迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） された。MTCの適応は2023年7月20日に製造販売元の要請で取り下げられ、米国の現在の適応は肺癌・甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） の2つのみ。うちNSCLCは通常承認へ転換済み、甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） はいまも迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） のままである。
• 取り下げを記録する一次文書はFDAの補足承認レター NDA 213721/S-014 補足承認レター（NDA 213721/S-014） NDA 213721/S-014（補足承認レター） で、そこに記されている理由は確証的試験を完遂 completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)） completion (of a treatment course)（完遂） する上での困難である（レターは安全性・有効性上の所見を挙げていない）。確証的試験の第III相AcceleRET-MTCは登録症例0例のまま中止されている。
• EUでは2024年10月24日に販売承認（2021年の条件付き承認 conditional approval条件付き承認（conditional approval） conditional approval（条件付き承認））が撤回された（販売承認取得者の要請、商業上の理由）。**英国（GB）はEUとは別の承認 PLGB 00031/0929 承認（PLGB 00031/0929） PLGB 00031/0929（承認） だが、emc上は Discontinued の表示が付き、SmPCは参照目的で残されている文書である。⚠️ **この表示は商業上の販売中止であってMAの取消しとは別で、英国のMAの現況そのものはこの監査では確認できていない。SmPCが掲げる適応はNSCLCのみで甲状腺癌 thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer） thyroid cancer（甲状腺癌） は含まれない。日本は未承認で、国内では中外製薬が第I相試験 phase I trial 第I相試験（phase I trial） phase I trial（第I相試験） の段階にある（国立がん研究センターの未承認薬リスト、2026年3月31日時点）。
• ⚠️ 2025年12月、米国添付文書に「重篤な感染症（日和見感染を含む）」の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） が新設された（AcceleRET-Lung試験で感染症72%・死亡転帰7%、対照群52%）。警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） は7項目から8項目になり、販売元もGenentechからRigelへ移っている。
• 禁忌は国で違う。 米国は「None.」だが、英国SmPC 4.3は過敏症を禁忌に挙げる。「米国に禁忌の記載が無い」は1文書についての事実にすぎない。
• QT延長はセルペルカチニブ selpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib） selpercatinib（セルペルカチニブ） の米国添付文書では独立した警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） （5.4）だが、プラルセチニブpralsetinib プラルセチニブ（pralsetinib）pralsetinib（プラルセチニブ） の米国添付文書の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） には無い。 ⚠️ ただし英国SmPCは4.4でQT延長を扱い、開始前QTc 470 ms以下・1週後と1か月後の心電図と電解質の評価を求め、副作用としてもcommon（5.2%）に挙げている。「警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） に無い」は「影響が無い」でも「どの国の文書にも無い」でもない。
• CYP3A4で主に代謝されるため、強い/中等度のCYP3A阻害薬・P-gp阻害薬・CYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） との併用は避ける。避けられないときは阻害薬では減量（400→300mg/日、P-gp阻害作用を併せ持つ強いCYP3A阻害薬なら200mg/日）、誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） では増量（強いもので800mg/日、中等度で600mg/日）と用量を逆向きに動かす。高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） で曝露が2倍になるため空腹時投与を守る。
• 12歳以上の小児に使いうる適応があり、骨端線epiphyseal line 骨端線（epiphyseal line）epiphyseal line（骨端線） 開存例では成長板 growth plate 成長板（growth plate） growth plate（成長板） の監視が求められている。