プラルセチニブ

🧠 全体像：プラルセチニブはセルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）と並ぶ高選択性RET阻害薬で、ARROW試験を根拠に2020年12月、RET融合陽性肺癌・RET融合陽性甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）・RET変異RET mutationRET変異（RET mutation）RET mutation（RET変異）陽性甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）（MTC）の3適応で加速承認された¹。ところがMTC適応は2023年6月に製造販売元が自主的に取り下げており、現在の適応はRET融合陽性肺癌とRET融合陽性甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）（放射性ヨウ素抵抗性radioiodine-refractory放射性ヨウ素抵抗性（radioiodine-refractory）radioiodine-refractory（放射性ヨウ素抵抗性））の2つに絞られている。取り下げの理由は安全性・有効性の問題ではなく、加速承認を本承認へ転換するために必要な検証的第III相試験phase III trial第III相試験（phase III trial）phase III trial（第III相試験）（AcceleRET-MTC）が実施可能性の面で開始できなかったという行政上の事情である。「プラルセチニブ＝MTC治療薬の1つ」という2020年当時の理解のまま止まっていると、現在の適応と食い違う——この適応変遷そのものが、加速承認制度と検証的試験の関係を学ぶ好例になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 同じ「選択的RET阻害薬selective RET inhibitor選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor）selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬）」というクラス内でも、適応の現況は薬剤ごとに違う。 セルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）がMTC・肺癌・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）・その他固形腫瘍へと適応を拡大し続けているのに対し、プラルセチニブはMTCから撤退し肺癌・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）の2適応に集約された。分子薬理としての機序はほぼ同じでも、規制Regulation規制（Regulation）Regulation（規制）上の立ち位置は同一クラス内でも均一ではない。

機序

flowchart TD
    A["RET<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proto-oncogene'>プロト癌遺伝子</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activating variant (mutation)'>活性化変異</span>または融合"] --> B["RET<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinase domain'>キナーゼドメイン</span>が恒常的にリン酸化・活性化"]
    B --> C["下流のRAS/MAPK経路・PI3K/AKT経路が持続的に活性化"]
    C --> D["腫瘍細胞の増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>が止まらなくなる"]
    E["プラルセチニブがRETの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>に結合"] --> F["野生型RETと融合型・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>RETキナーゼ活性を阻害"]
    F --> G["VEGFR2・FGFR2・JAK2などへの作用はRETより十数〜40倍弱い"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>を選択的に遮断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor growth'>腫瘍増殖</span>を抑制"]

💡 セルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）との違いは「同じ土俵で少し配分が違う」程度で、作用機序そのものは実質的に同じ——どちらもRETのATP結合部位ATP-binding siteATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位）を占拠する経口低分子キナーゼ阻害薬small-molecule kinase inhibitor低分子キナーゼ阻害薬（small-molecule kinase inhibitor）small-molecule kinase inhibitor（低分子キナーゼ阻害薬）であり、細胞レベルCellular細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル）でのRET選択性（オフターゲットoff-target (effect)オフターゲット（off-target (effect)）off-target (effect)（オフターゲット）のキナーゼに対して十数〜40倍高い親和性）という設計思想design principle設計思想（design principle）design principle（設計思想）も共通する。両者を分けるのは薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）ではなく、臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）・承認プロセスprocessプロセス（process）process（プロセス）の経過である。

薬物動態

適応

⚠️ 甲状腺髄様癌MTC甲状腺髄様癌（MTC）MTC（甲状腺髄様癌）は2020年12月のARROW試験に基づく加速承認時には適応に含まれていたが、確証的な第III相試験phase III trial第III相試験（phase III trial）phase III trial（第III相試験）（AcceleRET-MTC）を実施できなかったため2023年6月に製造販売元が米国適応を自主的に取り下げている²。安全性・有効性上の懸念による撤退ではなく、他の2適応には影響しない²。

用法・用量

1日1回400mgを空腹時に経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する（服用の少なくとも2時間前から1時間後まで食事を摂らない）³。

禁忌・注意

禁忌は特に定められていない（CONTRAINDICATIONS節は「なし」）³。以下は投与前・投与中のモニタリングと休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量・中止の判断が必要な項目。

• 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）／肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）：Grade 1〜2では回復後に減量再開、再発や Grade 3〜4では永続的に中止する
• 高血圧：コントロール不良の高血圧には開始せず、事前に血圧を最適化する
• 肝毒性：投与開始前、最初の3か月は2週ごと、以後は月1回を目安にAST・ALTを測定する
• 出血：重篤・生命を脅かす出血では永続的に中止する
• 腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）・創傷治癒遅延（待機的手術elective surgery待機的手術（elective surgery）elective surgery（待機的手術）の5日前から休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬））
• 胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）：妊娠可能な女性には非ホルモン性hormonalホルモン性（hormonal）hormonal（ホルモン性）の有効な避妊を指導する

副作用

高頻度（25%以上）にみられるのは筋骨格系Musculoskeletal筋骨格系（Musculoskeletal）Musculoskeletal（筋骨格系）の痛み、便秘、高血圧、下痢、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、浮腫、発熱、咳嗽である³。セルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）と異なりQT延長は独立した警告warnings警告（warnings）warnings（警告）項目として掲げられていないが、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・肝毒性・出血など重篤化しうる有害事象への定期モニタリングは共通して重要である。

まとめ

• プラルセチニブはセルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）と並ぶ高選択性RET阻害薬で、機序・選択性の考え方はほぼ共通する。
• ARROW試験を根拠に2020年12月、肺癌・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）・MTCの3適応で加速承認されたが、MTCの適応は2023年6月に自主的に取り下げられ、現在の適応は肺癌・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）の2つのみ。
• 撤退の理由は安全性・有効性ではなく、加速承認を本承認へ転換するための検証的試験が実施できなかったという行政上の事情である。
• 明確な禁忌はないが、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・高血圧・肝毒性・出血など多岐にわたる有害事象を定期モニタリングで管理する。
• CYP3A4で主に代謝されるため、強い/中等度のCYP3A4阻害薬・誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）との併用は避け、空腹時投与を守る。