ボリコナゾール

🧠 全体像：ボリコナゾール voriconazole ボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール） は侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） の第一選択薬 First-line drugs第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬）という一点で、他のアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） と役割がはっきり分かれている。フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） 耐性のCandida kruseiにも活性を持つ広さを持つ一方、視覚異常visual disturbance視覚異常（visual disturbance）visual disturbance（視覚異常）・光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏）・長期使用での皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） リスクという独特の副作用プロファイルと、CYP2C19の遺伝子多型 genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型） で血中濃度が数倍単位でばらつくという薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の癖を併せ持つ、アゾール系Azoles アゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系） の中でも「効くが扱いが難しい」薬である。

薬効群の中での位置づけ

⚠️ ボリコナゾールvoriconazole ボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール） はムーコル Mucorales ムーコル（Mucorales） Mucorales（ムーコル） （接合菌Zygomycetes接合菌（Zygomycetes）Zygomycetes（接合菌））には無効。 ボリコナゾールvoriconazole ボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール） 予防投与を受けていた患者で侵襲性ムーコル症 mucormycosis ムーコル症（mucormycosis） mucormycosis（ムーコル症） のブレイクスルー感染 breakthrough infection ブレイクスルー感染（breakthrough infection） breakthrough infection（ブレイクスルー感染） が報告されており、「アスペルギルス様の肺病変だからボリコナゾール voriconazoleボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール）」と決め打ちせず、ムーコルMucorales ムーコル（Mucorales）Mucorales（ムーコル） を疑う所見（副鼻腔・眼窩浸潤、糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA 糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス） などの背景）があれば鑑別に入れる必要がある。

機序

真菌CYP51（lanosterol 14α-demethylase）阻害でエルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） 合成を止める点はフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） と共通（詳細はフルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）の機序節を参照）。ボリコナゾールvoriconazole ボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール） はAspergillus属のCYP51への結合力 avidity 結合力（avidity） avidity（結合力） が特に強く設計されており、これが侵襲性アスペルギルス症 invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis） invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） の第一選択という位置づけを支えている。

薬物動態

⭐ CYP2C19は遺伝子多型 genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型） が非常に多い酵素で、poor metabolizer（低代謝者poor metabolizer低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者））の頻度は集団によって大きく異なる。 東アジア人では約13〜15%と、欧米・アフリカ系集団（約2〜5%）のおよそ3倍に達する¹。代謝が速い遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） （extensive/ultra-rapid metabolizer）では血中濃度が上がらず治療失敗 treatment failure 治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗） のリスク、代謝が遅い遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） （poor metabolizer）では蓄積して神経毒性（幻覚hallucination 幻覚（hallucination）hallucination（幻覚） など）のリスクが上がるため、CPICガイドラインはpoor/rapid/ultra-rapid metabolizerでの代替薬・用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） を推奨している¹。治療域が狭いため治療薬物モニタリング therapeutic drug monitoring (TDM) 治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)） therapeutic drug monitoring (TDM)（治療薬物モニタリング） （TDM）が強く推奨されるアゾール系Azoles アゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系） はボリコナゾール voriconazole ボリコナゾール（voriconazole） voriconazole（ボリコナゾール） だけである。

適応

用法・用量

初日は負荷用量 loading dose負荷用量（loading dose） loading dose（負荷用量）、2日目以降は維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） という2段階の投与設計が基本（負荷用量loading dose 負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） なしでは治療域に達するまで日数がかかるため）。TDMで目標トラフ濃度 trough concentration トラフ濃度（trough concentration） trough concentration（トラフ濃度） を確認しながら用量を調整することが望ましい。実際の用量は適応・年齢・体重・肝機能・CYP2C19遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 強力なCYP2C9・CYP2C19・CYP3A4阻害薬かつCYP3A4/2C19の基質。 カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） （タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）・シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA））、リファンピシンなどの強力なCYPCYP（cytochrome P450）誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌））、フェニトイン（相互に代謝を変化させ双方の用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が必要）との相互作用が重大
• ⚠️ 長期使用（特に移植後の免疫抑制患者）で光線過敏 photosensitivity 光線過敏（photosensitivity） photosensitivity（光線過敏） に伴う皮膚扁平上皮癌 cutaneous squamous cell carcinoma 皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma） cutaneous squamous cell carcinoma（皮膚扁平上皮癌） （Bowen病Bowen disease Bowen病（Bowen disease）Bowen disease（Bowen病） を含む）・悪性黒色腫のリスクが上昇。 小児では光線過敏 photosensitivity 光線過敏（photosensitivity） photosensitivity（光線過敏） 反応の頻度がより高い。紫外線対策・定期的な皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 的評価を行う³
• QT延長・不整脈のリスクがある患者には慎重投与とし、投与前後にカリウム・マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム）・カルシウムの補正を行う³

副作用

まとめ

• トリアゾール系triazoleトリアゾール系（triazole）triazole（トリアゾール系）。CYP51阻害でエルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） 合成を止める点は共通だが、Aspergillus属への結合力 avidity 結合力（avidity） avidity（結合力） が特に強い。
• 侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） の第一選択（IDSA 2016）。フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） 耐性Candida kruseiにも活性。
• ムーコルMucorales ムーコル（Mucorales）Mucorales（ムーコル） には無効——予防投与中のブレイクスルー・ムーコル症mucormycosis ムーコル症（mucormycosis）mucormycosis（ムーコル症） の原因になりうる。
• 一過性の視覚障害 visual disturbance視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害）・光線過敏photosensitivity 光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏） が高頻度。長期使用で皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） リスクが上昇する。
• CYP2C19の遺伝子多型 genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型）で血中濃度が大きくばらつくため、TDMが強く推奨される唯一のアゾール系 Azolesアゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系）。
• 強力なCYP阻害・基質作用を併せ持ち、カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）・フェニトイン・リファンピシンとの相互作用が重大。