Drug Atlas · C4 Antifungals / 抗真菌薬 · 必修
ボリコナゾール
voriconazole
- 分類
- Antifungals / 抗真菌薬
- 商品名（日本）
- ブイフェンド
- 商品名（EU）
- Vfend
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- C4: Antifungal agents
- 標的微生物
- Aspergillus fumigatusCandida albicansCandida krusei
- 副作用
- 視力低下
- 相互作用
- イブルチニブシクロスポリンAタクロリムスフェニトインベネトクラクスボクロスポリンリファブチンリファンピシン
- 自然耐性の微生物
- Mucor indicusPneumocystis jiroveciiRhizomucor pusillusRhizopus oryzae
- 対象疾患
- アスペルギルス症角膜炎眼内炎脳膿瘍慢性皮膚粘膜カンジダ症
- 原因となる疾患
- 皮膚有棘細胞癌
🧠 全体像：ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）は侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症）の第一選択薬First-line drugs第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬）という一点で、他のアゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）と役割がはっきり分かれている。フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）耐性のCandida kruseiにも活性を持つ広さを持つ一方、視覚異常visual disturbance視覚異常（visual disturbance）visual disturbance（視覚異常）・光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏）・長期使用での皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌）リスクという独特の副作用プロファイルと、CYP2C19の遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）で血中濃度が数倍単位でばらつくという薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）上の癖を併せ持つ、アゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）の中でも「効くが扱いが難しい」薬である。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | Aspergillus | Mucor | 特記事項 |
|---|---|---|---|---|
| トリアゾールazoleアゾール（azole）azole（アゾール） | フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） | ✕ | ✕ | 水溶性・髄液移行CSF penetration髄液移行（CSF penetration）CSF penetration（髄液移行）良好 |
| トリアゾールazoleアゾール（azole）azole（アゾール） | イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） | ○ | ✕ | CHF禁忌 |
| トリアゾールazoleアゾール（azole）azole（アゾール） | ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール） | ◎第一選択 | ✕（無効） | 視覚異常visual disturbance視覚異常（visual disturbance）visual disturbance（視覚異常）・CYP2C19多型 |
| 広域トリアゾールazoleアゾール（azole）azole（アゾール） | ポサコナゾールposaconazoleポサコナゾール（posaconazole）posaconazole（ポサコナゾール）・イサブコナゾニウムisavuconazoniumイサブコナゾニウム（isavuconazonium）isavuconazonium（イサブコナゾニウム） | ○ | ○ | ムーコルMucoralesムーコル（Mucorales）Mucorales（ムーコル）にも活性 |
⚠️ ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）はムーコルMucoralesムーコル（Mucorales）Mucorales（ムーコル）（接合菌Zygomycetes接合菌（Zygomycetes）Zygomycetes（接合菌））には無効。 ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）予防投与を受けていた患者で侵襲性ムーコル症mucormycosisムーコル症（mucormycosis）mucormycosis（ムーコル症）のブレイクスルー感染breakthrough infectionブレイクスルー感染（breakthrough infection）breakthrough infection（ブレイクスルー感染）が報告されており、「アスペルギルス様の肺病変だからボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）」と決め打ちせず、ムーコルMucoralesムーコル（Mucorales）Mucorales（ムーコル）を疑う所見（副鼻腔・眼窩浸潤、糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）などの背景）があれば鑑別に入れる必要がある。
機序
真菌CYP51（lanosterol 14α-demethylase）阻害でエルゴステロールergosterolエルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール）合成を止める点はフルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）と共通（詳細はフルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）の機序節を参照）。ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）はAspergillus属のCYP51への結合力avidity結合力（avidity）avidity（結合力）が特に強く設計されており、これが侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症）の第一選択という位置づけを支えている。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 90%超だが高脂肪食high-fat diet (HFD)高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食）で低下するため空腹時服用が推奨される |
| 分布 | 高い脂溶性。髄液・眼組織へも良好に移行（中枢神経アスペルギルス症Aspergillosisアスペルギルス症（Aspergillosis）Aspergillosis（アスペルギルス症）にも使える） |
| 代謝 | CYP2C19・CYP3A4・CYP2C9で肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝）（非線形non-linear非線形（non-linear）non-linear（非線形）の飽和性saturability飽和性（saturability）saturability（飽和性）代謝） |
| 排泄 | 代謝物として腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） |
| 半減期 | 用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）で予測しにくい |
⭐ CYP2C19は遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）が非常に多い酵素。 代謝が速い遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）（extensive/ultra-rapid metabolizer）では血中濃度が上がらず治療失敗treatment failure治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗）のリスク、代謝が遅い遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）（poor metabolizer）では蓄積して神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性（幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）など）のリスクが上がる。治療域が狭いため治療薬物モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM)治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（治療薬物モニタリング）（TDM）が強く推奨されるアゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）はボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）だけである。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 侵襲性真菌症invasive fungal disease侵襲性真菌症（invasive fungal disease）invasive fungal disease（侵襲性真菌症） | 侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症）の第一選択（IDSA 2016年版ガイドライン） |
| カンジダ症 | フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）耐性Candida kruseiなどによる侵襲性カンジダ症invasive candidiasis侵襲性カンジダ症（invasive candidiasis）invasive candidiasis（侵襲性カンジダ症） |
| 予防 | 造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）・好中球減少患者でのアスペルギルス予防投与 |
用法・用量
初日は負荷用量loading dose負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量）、2日目以降は維持用量maintenance dose維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量）という2段階の投与設計が基本（負荷用量loading dose負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量）なしでは治療域に達するまで日数がかかるため）。TDMで目標トラフ濃度trough concentrationトラフ濃度（trough concentration）trough concentration（トラフ濃度）を確認しながら用量を調整することが望ましい。実際の用量は適応・年齢・体重・肝機能・CYP2C19遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- ⚠️ 強力なCYP2C9・CYP2C19・CYP3A4阻害薬かつCYP3A4/2C19の基質。 カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）（タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）・シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA））、リファンピシンなどの強力なCYP誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）（併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌））、フェニトイン（相互に代謝を変化させ双方の用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）が必要）との相互作用が重大
- ⚠️ 長期使用（特に移植後の免疫抑制患者）で扁平上皮癌などの皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌）リスクが上昇。 光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏）を伴うため紫外線対策・定期的な皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）的評価を行う
- QT延長のリスクがある薬剤との併用は注意する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 一過性の視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）（視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）・色覚異常color vision disturbance色覚異常（color vision disturbance）color vision disturbance（色覚異常）・羞明photophobia羞明（photophobia）photophobia（羞明）、投与後30分程度で出現し可逆的）、光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏） |
| 注意 | 肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）、幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）などの中枢神経症状central nervous system manifestations中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状）（特に代謝が遅い遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）で） |
| 重篤・まれ | 重症肝障害、長期使用に伴う皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）、QT延長 |
まとめ
- トリアゾール系triazoleトリアゾール系（triazole）triazole（トリアゾール系）。CYP51阻害でエルゴステロールergosterolエルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール）合成を止める点は共通だが、Aspergillus属への結合力avidity結合力（avidity）avidity（結合力）が特に強い。
- 侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症）の第一選択（IDSA 2016）。フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）耐性Candida kruseiにも活性。
- ムーコルMucoralesムーコル（Mucorales）Mucorales（ムーコル）には無効——予防投与中のブレイクスルー・ムーコル症mucormycosisムーコル症（mucormycosis）mucormycosis（ムーコル症）の原因になりうる。
- 一過性の視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）・光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏）が高頻度。長期使用で皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌）リスクが上昇する。
- CYP2C19の遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）で血中濃度が大きくばらつくため、TDMが強く推奨される唯一のアゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）。
- 強力なCYP阻害・基質作用を併せ持ち、カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）・フェニトイン・リファンピシンとの相互作用が重大。