ボクロスポリン

🧠 全体像：ボクロスポリンvoclosporinボクロスポリン（voclosporin）voclosporin（ボクロスポリン）はシクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）の構造修飾体であり、結合する免疫親和性蛋白cyclophilinもカルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）阻害という機序も先発薬とまったく同じである。違いは薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）上の「切れ味」——代謝物が少なく血中濃度と効果の関係が一貫しているため、シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）のような煩雑な血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM)血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング）なしで固定用量投与ができる点にある。適応もループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）という単一疾患に絞られており、ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）＋ステロイドに上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）する三剤療法triplet therapy (three-drug combination)三剤療法（triplet therapy (three-drug combination)）triplet therapy (three-drug combination)（三剤療法）の一角として設計された薬である。

薬効群の中での位置づけ

カルシニューリン阻害薬CNIカルシニューリン阻害薬（CNI）CNI（カルシニューリン阻害薬）は結合する免疫親和性蛋白によって2系統に分かれるが、ボクロスポリンvoclosporinボクロスポリン（voclosporin）voclosporin（ボクロスポリン）はシクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）系統の新世代薬という位置づけになる。

⭐ 「同じ標的・より整った薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）」で覚える。 ボクロスポリンvoclosporinボクロスポリン（voclosporin）voclosporin（ボクロスポリン）はシクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）の効果を弱めた薬ではなく、薬物・代謝物の曝露を絞り込むことでカルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）阻害効果と血中濃度の関係を一貫させた薬である。そのぶん適応疾患Indications適応疾患（Indications）Indications（適応疾患）を1つに絞り、ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）＋ステロイドという既定の背景療法に上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）する形でしか使わない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='voclosporin'>ボクロスポリン</span>が細胞内に入る"] --> B["細胞質のcyclophilinに結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='voclosporin'>ボクロスポリン</span>-cyclophilin複合体が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcineurin'>カルシニューリン</span>を阻害"]
    C --> D["NFATが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dephosphorylation'>脱リン酸化</span>されず<br>細胞質にとどまる"]
    D --> E["NFATが核内へ移行できない"]
    E --> F["IL-2遺伝子の転写が起こらない"]
    F --> G["T細胞が活性化されず増殖・分化できない"]
    B -.->|"免疫抑制とは別経路"| H["糸球体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='podocyte'>ポドサイト</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='actin cytoskeleton'>アクチン細胞骨格</span>を安定化"]
    H --> I["蛋白尿の直接的な軽減に寄与しうる"]

💡 T細胞のIL-2遺伝子転写を止めるという中枢の機序はシクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）と同一。 加えて、カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）にはポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）のアクチン細胞骨格actin cytoskeletonアクチン細胞骨格（actin cytoskeleton）actin cytoskeleton（アクチン細胞骨格）を安定化させ、免疫抑制とは独立した経路で蛋白尿を軽減しうるという性質が知られており、KDIGOガイドラインがボクロスポリンvoclosporinボクロスポリン（voclosporin）voclosporin（ボクロスポリン）を「腎機能が保たれ、ポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）障害を反映したネフローゼ域蛋白尿nephrotic-range proteinuriaネフローゼ域蛋白尿（nephrotic-range proteinuria）nephrotic-range proteinuria（ネフローゼ域蛋白尿）がある例」の選択肢に位置づける根拠のひとつになっている¹。

薬物動態

⭐ 「モニタリング不要」がボクロスポリンvoclosporinボクロスポリン（voclosporin）voclosporin（ボクロスポリン）の臨床上の最大の売り。 シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）はトラフ値trough levelトラフ値（trough level）trough level（トラフ値）・C2値の定期測定が必須だが、ボクロスポリンvoclosporinボクロスポリン（voclosporin）voclosporin（ボクロスポリン）は代謝物の寄与が少なく血中濃度と薬効の関係が予測しやすいため、固定用量のまま外来管理できる。ただしCYP3A4を介した薬物相互作用の影響は受けるため、相互作用薬の併用時は用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）が必要になる。

適応

活動性のループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）。ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）＋副腎皮質ステロイドを含む背景免疫抑制療法suppressive therapy抑制療法（suppressive therapy）suppressive therapy（抑制療法）と併用する適応であり、単独では用いない³。シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）との併用における安全性・有効性は確立していない。

用法・用量

開始用量は23.7 mgを1日2回、空腹時に経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する。約12時間間隔（最低8時間以上）を守り、できるだけ規則正しいスケジュールで服用する³。腎機能や忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）に応じて用量を調整する。実際の用量・減量基準dose-reduction criteria減量基準（dose-reduction criteria）dose-reduction criteria（減量基準）は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）：重症感染症severe infection重症感染症（severe infection）severe infection（重症感染症）・悪性腫瘍のリスク増加。 他の免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）と同様、入院や死亡に至りうる重篤な感染症・悪性腫瘍のリスクが上がる³
• 禁忌：強力CYP3A4阻害薬（イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）・ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）・クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）など）との併用、本薬に対する重篤な過敏症・アナフィラキシーの既往³
• ⚠️ 中等度CYP3A4阻害薬（ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル）・フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）・ジルチアゼムdiltiazemジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム）など）と併用する場合は朝15.8 mg・夕7.9 mgへ減量する。 強力CYP3A4誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）は避ける³
• 腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）の進行、高血圧、可逆性後白質脳症症候群PRES可逆性後白質脳症症候群（PRES）PRES（可逆性後白質脳症症候群）などの神経症状に注意する
• 生ワクチンの接種は避ける

副作用

まとめ

• シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）の構造修飾体で、cyclophilinに結合してカルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）を阻害するという中枢の機序は同一。
• 薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）が整理されており血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM)血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング）が不要な点がシクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）との最大の違い。半減期は約7時間。
• 適応はループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）のみに絞られ、ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）＋ステロイドに上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）する三剤療法triplet therapy (three-drug combination)三剤療法（triplet therapy (three-drug combination)）triplet therapy (three-drug combination)（三剤療法）の一角として使う。
• カルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）阻害を介した免疫抑制に加え、ポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）のアクチン細胞骨格actin cytoskeletonアクチン細胞骨格（actin cytoskeleton）actin cytoskeleton（アクチン細胞骨格）安定化という独立経路でも蛋白尿軽減に寄与しうる。
• 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）は重症感染症severe infection重症感染症（severe infection）severe infection（重症感染症）・悪性腫瘍リスクtumor risk腫瘍リスク（tumor risk）tumor risk（腫瘍リスク）の増加。強力CYP3A4阻害薬とは併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）、中等度阻害薬とは減量併用。