タクロリムス

🧠 全体像：タクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） はシクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）と同じ「カルシニューリン阻害でIL-2IL-2（interleukin-2）遺伝子発現を止める」薬だが、結合する免疫親和性蛋白 immunophilin 免疫親和性蛋白（immunophilin） immunophilin（免疫親和性蛋白） （イムノフィリンimmunophilinイムノフィリン（immunophilin）immunophilin（イムノフィリン））がcyclophilinではなくFKBP12である点だけが違う。最終的にカルシニューリン calcineurin カルシニューリン（calcineurin） calcineurin（カルシニューリン） を阻害してNFATNFAT（nuclear factor of activated T cells）を止めるという地点は同じなのに、臨床像は対照的：シクロスポリンA ciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA） が歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖）・多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）という「増える」副作用を持つのに対し、タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） は耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）・神経毒性という違う軸の副作用を持つ。腎毒性はどちらにも共通する弱点であり、血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） が必須という点も変わらない。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 他のT細胞スイッチ阻害薬との関係は、シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）の「薬効群の中での位置づけ」表（①〜⑤の全体図）を参照。タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） は①カルシニューリン阻害に属し、②mTOR阻害（シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））とは「IL-2を作らせない」か「IL-2に反応させない」かで対比される。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tacrolimus'>タクロリムス</span>が細胞内に入る"] --> B["FKBP12に結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tacrolimus'>タクロリムス</span>-FKBP12複合体が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcineurin'>カルシニューリン</span>を阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear factor of activated T cells'>NFAT</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dephosphorylation'>脱リン酸化</span>されず<br>細胞質にとどまる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear factor of activated T cells'>NFAT</span>が核内へ移行できない"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interleukin-2'>IL-2</span>遺伝子の転写が起こらない"]
    F --> G["T細胞が活性化されず増殖・分化できない"]

💡 同じ「カルシニューリン阻害」でも結合する蛋白が違うだけで力価が大きく変わる。 FKBP12は細胞内に豊富に存在し親和性も高いため、タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） はシクロスポリンA ciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA） よりはるかに少ない用量で同じ効果を得られる。

薬物動態

⭐ 有効域が狭く、CYP3A4を介した相互作用がそのまま毒性・拒絶反応transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応） につながる点はシクロスポリンA ciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA） と共通。セントジョーンズワートSt. John's wort セントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート） （セイヨウオトギリソウSt John's wortセイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ））などCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） は血中濃度を下げて拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） リスクを高める。

適応

用法・用量

経口（全身投与）：初期用量は体重あたりで計算し分割投与 divided dosing分割投与（divided dosing） divided dosing（分割投与）、トラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） を指標に増減する。空腹時服用が原則。外用（アトピー性皮膚炎atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎））：成人0.1%軟膏 ointment軟膏（ointment） ointment（軟膏）、小児0.03%軟膏 ointment 軟膏（ointment） ointment（軟膏） を1日1〜2回、症状改善とともに間欠投与 intermittent administration 間欠投与（intermittent administration） intermittent administration（間欠投与） へ移行する。実際の用量は適応・年齢・体重・腎肝機能・製剤で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 慎重投与：腎機能低下例、糖尿病（耐糖能異常impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常） を悪化させうる）、QT延長のリスク因子
• ⚠️ CYP3A4阻害薬（アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・マクロライド系抗菌薬macrolide antibioticマクロライド系抗菌薬（macrolide antibiotic）macrolide antibiotic（マクロライド系抗菌薬）・グレープフルーツジュースgrapefruit juiceグレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース））との併用は血中濃度を大きく上げ腎毒性・神経毒性を増強する。 逆にリファンピシン・フェニトイン・セントジョーンズワートSt. John's wort セントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート） などのCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） は濃度を下げ拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） のリスクを高める
• ⚠️ 尿細管間質性腎炎tubulointerstitial nephritis, TIN尿細管間質性腎炎（tubulointerstitial nephritis, TIN）tubulointerstitial nephritis, TIN（尿細管間質性腎炎）の薬剤性原因の代表例。 長期使用で慢性腎障害へ進行しうる
• 生ワクチンは接種を避ける
• 外用薬でも初期に灼熱感・刺激感が出やすく、アドヒアランスadherence アドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス） 低下の原因になる

副作用

まとめ

• カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）。FKBP12に結合してカルシニューリン calcineurin カルシニューリン（calcineurin） calcineurin（カルシニューリン） を阻害し、NFATの核内移行 nuclear translocation 核内移行（nuclear translocation） nuclear translocation（核内移行） とIL-2遺伝子転写を止める。
• シクロスポリンAciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA） とは「同じ標的・違う副作用」：タクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） は耐糖能異常 impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance） impaired glucose tolerance（耐糖能異常） （移植後糖尿病post-transplant diabetes mellitus (PTDM)移植後糖尿病（post-transplant diabetes mellitus (PTDM)）post-transplant diabetes mellitus (PTDM)（移植後糖尿病））と神経毒性（振戦・知覚異常paresthesia知覚異常（paresthesia）paresthesia（知覚異常））が特徴的。歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖）・多毛hypertrichosis (excess hair growth) 多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛） はシクロスポリンA ciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA） 側の特徴。
• 腎毒性はCNI共通の弱点で、トラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） モニタリングが必須。有効域が狭くCYP3A4阻害薬（アゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）・マクロライド・グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ））で容易に中毒域 toxic range 中毒域（toxic range） toxic range（中毒域） へ入る。
• 経口吸収は低く個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） が大きい上、脂肪食でさらに低下するため空腹時服用が原則。
• 外用薬（プロトピック）はアトピー性皮膚炎 atopic dermatitis, AD アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD） atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎） でステロイドの代替となり、皮膚萎縮skin atrophy 皮膚萎縮（skin atrophy）skin atrophy（皮膚萎縮） を起こさない。
• 尿細管間質性腎炎tubulointerstitial nephritis, TIN 尿細管間質性腎炎（tubulointerstitial nephritis, TIN）tubulointerstitial nephritis, TIN（尿細管間質性腎炎） の薬剤性原因としても代表的で、長期使用は慢性腎障害につながりうる。
• mTOR阻害薬mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） （シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））との違いは「IL-2を作らせない（タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス））」vs「IL-2に反応させない（シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））」。