タクロリムス

🧠 全体像：タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）はシクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）と同じ「カルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）阻害でIL-2遺伝子発現を止める」薬だが、結合する免疫親和性蛋白（イムノフィリンimmunophilinイムノフィリン（immunophilin）immunophilin（イムノフィリン））がcyclophilinではなくFKBP12である点だけが違う。最終的にカルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）を阻害してNFATを止めるという地点は同じなのに、臨床像は対照的：シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）が歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖）・多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）という「増える」副作用を持つのに対し、タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）は耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）・神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性という違う軸の副作用を持つ。腎毒性はどちらにも共通する弱点であり、血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM)血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング）が必須という点も変わらない。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 他のT細胞スイッチ阻害薬との関係は、シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）の「薬効群の中での位置づけ」表（①〜⑤の全体図）を参照。タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）は①カルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）阻害に属し、②mTOR阻害（シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））とは「IL-2を作らせない」か「IL-2に反応させない」かで対比される。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tacrolimus'>タクロリムス</span>が細胞内に入る"] --> B["FKBP12に結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tacrolimus'>タクロリムス</span>-FKBP12複合体が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcineurin'>カルシニューリン</span>を阻害"]
    C --> D["NFATが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dephosphorylation'>脱リン酸化</span>されず<br>細胞質にとどまる"]
    D --> E["NFATが核内へ移行できない"]
    E --> F["IL-2遺伝子の転写が起こらない"]
    F --> G["T細胞が活性化されず増殖・分化できない"]

💡 同じ「カルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）阻害」でも結合する蛋白が違うだけで力価が大きく変わる。 FKBP12は細胞内に豊富に存在し親和性も高いため、タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）はシクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）よりはるかに少ない用量で同じ効果を得られる。

薬物動態

⭐ 有効域が狭く、CYP3A4を介した相互作用がそのまま毒性・拒絶反応transplant rejection拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応）につながる点はシクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）と共通。セントジョーンズワートSt. John's wortセントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート）（セイヨウオトギリソウSt John's wortセイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ））などCYP3A4誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）は血中濃度を下げて拒絶反応transplant rejection拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応）リスクを高める。

適応

用法・用量

経口（全身投与）：初期用量は体重あたりで計算し分割投与divided dosing分割投与（divided dosing）divided dosing（分割投与）、トラフ値trough levelトラフ値（trough level）trough level（トラフ値）を指標に増減する。空腹時服用が原則。外用（アトピー性皮膚炎atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎））：成人0.1%軟膏ointment軟膏（ointment）ointment（軟膏）、小児0.03%軟膏ointment軟膏（ointment）ointment（軟膏）を1日1〜2回、症状改善とともに間欠投与intermittent administration間欠投与（intermittent administration）intermittent administration（間欠投与）へ移行する。実際の用量は適応・年齢・体重・腎肝機能・製剤で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 慎重投与：腎機能低下例、糖尿病（耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）を悪化させうる）、QT延長のリスク因子
• ⚠️ CYP3A4阻害薬（アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・マクロライド系抗菌薬macrolide antibioticマクロライド系抗菌薬（macrolide antibiotic）macrolide antibiotic（マクロライド系抗菌薬）・グレープフルーツジュースgrapefruit juiceグレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース））との併用は血中濃度を大きく上げ腎毒性・神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性を増強する。 逆にリファンピシン・フェニトイン・セントジョーンズワートSt. John's wortセントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート）などのCYP3A4誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）は濃度を下げ拒絶反応transplant rejection拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応）のリスクを高める
• ⚠️ 尿細管間質性腎炎tubulointerstitial nephritis, TIN尿細管間質性腎炎（tubulointerstitial nephritis, TIN）tubulointerstitial nephritis, TIN（尿細管間質性腎炎）の薬剤性原因の代表例。 長期使用で慢性腎障害へ進行しうる
• 生ワクチンは接種を避ける
• 外用薬でも初期に灼熱感・刺激感が出やすく、アドヒアランスadherenceアドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス）低下の原因になる

副作用

まとめ

• カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）。FKBP12に結合してカルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）を阻害し、NFATの核内移行nuclear translocation核内移行（nuclear translocation）nuclear translocation（核内移行）とIL-2遺伝子転写を止める。
• シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）とは「同じ標的・違う副作用」：タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）は耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）（移植後糖尿病post-transplant diabetes mellitus (PTDM)移植後糖尿病（post-transplant diabetes mellitus (PTDM)）post-transplant diabetes mellitus (PTDM)（移植後糖尿病））と神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性（振戦・知覚異常paresthesia知覚異常（paresthesia）paresthesia（知覚異常））が特徴的。歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖）・多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）はシクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）側の特徴。
• 腎毒性はCNI共通の弱点で、トラフ値trough levelトラフ値（trough level）trough level（トラフ値）モニタリングが必須。有効域が狭くCYP3A4阻害薬（アゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）・マクロライド・グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ））で容易に中毒域toxic range中毒域（toxic range）toxic range（中毒域）へ入る。
• 経口吸収は低く個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）が大きい上、脂肪食でさらに低下するため空腹時服用が原則。
• 外用薬（プロトピック）はアトピー性皮膚炎atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎）でステロイドの代替となり、皮膚萎縮skin atrophy皮膚萎縮（skin atrophy）skin atrophy（皮膚萎縮）を起こさない。
• 尿細管間質性腎炎tubulointerstitial nephritis, TIN尿細管間質性腎炎（tubulointerstitial nephritis, TIN）tubulointerstitial nephritis, TIN（尿細管間質性腎炎）の薬剤性原因としても代表的で、長期使用は慢性腎障害につながりうる。
• mTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）（シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））との違いは「IL-2を作らせない（タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス））」vs「IL-2に反応させない（シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））」。