タクロリムス

🧠 全体像：タクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） はシクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）と同じ「カルシニューリン阻害でIL-2遺伝子発現を止める」薬だが、結合する免疫親和性蛋白 immunophilin 免疫親和性蛋白（immunophilin） immunophilin（免疫親和性蛋白） （イムノフィリンimmunophilinイムノフィリン（immunophilin）immunophilin（イムノフィリン））がcyclophilinではなくFKBP12である点だけが違う。最終的にカルシニューリン calcineurin カルシニューリン（calcineurin） calcineurin（カルシニューリン） を阻害してNFATを止めるという地点は同じなのに、臨床像は対照的：シクロスポリンA ciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA） が歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖）・多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）という「増える」副作用を持つのに対し、タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） は耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）・神経毒性という違う軸の副作用を持つ。腎毒性はどちらにも共通する弱点であり、血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） が必須という点も変わらない。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 他のT細胞スイッチ阻害薬との関係は、シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）の「薬効群の中での位置づけ」表（①〜⑤の全体図）を参照。タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） は①カルシニューリン阻害に属し、②mTOR阻害（シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））とは「IL-2を作らせない」か「IL-2に反応させない」かで対比される。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tacrolimus'>タクロリムス</span>が細胞内に入る"] --> B["FKBP12に結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tacrolimus'>タクロリムス</span>-FKBP12複合体が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcineurin'>カルシニューリン</span>を阻害"]
    C --> D["NFATが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dephosphorylation'>脱リン酸化</span>されず<br>細胞質にとどまる"]
    D --> E["NFATが核内へ移行できない"]
    E --> F["IL-2遺伝子の転写が起こらない"]
    F --> G["T細胞が活性化されず増殖・分化できない"]

💡 同じ「カルシニューリン阻害」でも結合する蛋白が違うだけで力価が大きく変わる。 タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） はシクロスポリンA ciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA） よりはるかに少ない用量・低い血中濃度で使われる。この差はFKBP12への高い親和性などによると説明される。

薬物動態

⭐ 有効域が狭く、CYP3A4を介した相互作用がそのまま毒性・拒絶反応transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応） につながる点はシクロスポリンA ciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA） と共通。セントジョーンズワートSt. John's wort セントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート） （セイヨウオトギリソウSt John's wortセイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ））などCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） は血中濃度を下げて拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） リスクを高める。

適応

日本での承認の有無とあわせて示す³⁴。

💡 ループス腎炎lupus nephritis, LN ループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎） での位置づけ：KDIGO 2024は活動性III/IV型ループス腎炎 lupus nephritis, LN ループス腎炎（lupus nephritis, LN） lupus nephritis, LN（ループス腎炎） の初期治療として、グルココルチコイドに「ミコフェノール酸mycophenolic acid ミコフェノール酸（mycophenolic acid）mycophenolic acid（ミコフェノール酸） 系」「低用量静注シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）」「ベリムマブbelimumabベリムマブ（belimumab）belimumab（ベリムマブ）併用」「ミコフェノール酸mycophenolic acid ミコフェノール酸（mycophenolic acid）mycophenolic acid（ミコフェノール酸） 系＋カルシニューリン阻害薬 calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI） calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） （腎機能が高度に低下していない場合。高度低下の目安はeGFR 45 mL/分/1.73m²以下）」のいずれかを組むことを推奨する（いずれも1B）。カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） を含むレジメンは、腎機能が比較的保たれポドサイト podocyte ポドサイト（podocyte） podocyte（ポドサイト） 障害によるネフローゼ域蛋白尿 nephrotic-range proteinuria ネフローゼ域蛋白尿（nephrotic-range proteinuria） nephrotic-range proteinuria（ネフローゼ域蛋白尿） がある例などで好まれうる。タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） を使う三剤療法 triplet therapy (three-drug combination) 三剤療法（triplet therapy (three-drug combination)） triplet therapy (three-drug combination)（三剤療法） の目標トラフ trough トラフ（trough） trough（トラフ） は約5.5 ng/mL（主に中国人のデータ）で、減量したミコフェノール酸 mycophenolic acid ミコフェノール酸（mycophenolic acid） mycophenolic acid（ミコフェノール酸） 系と組む⁵。同じ系統のボクロスポリンvoclosporinボクロスポリン（voclosporin）voclosporin（ボクロスポリン）も選択肢に並ぶ。

用法・用量

経口（全身投与）：移植では体重あたりの初期量を1日2回に分けて投与し、全血トラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） を指標に増減する。自己免疫疾患では固定量で始める適応が多い。日本と米国で規定のしかたが違う。

• ⚠️ トラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） が20 ng/mLを超える期間が長いと副作用（とくに腎障害）が出やすい。 日本の添付文書は効能を問わず、血中濃度（およそ投与12時間後）をできるだけ20 ng/mL以下に保つよう求める³
• ⚠️ 1日2回製剤と1日1回製剤は、取り違えて渡したり勝手に置き換えたりしない。 米国では速放性製剤 immediate-release formulation 速放性製剤（immediate-release formulation） immediate-release formulation（速放性製剤） と徐放性製剤 extended-release formulation 徐放性製剤（extended-release formulation） extended-release formulation（徐放性製剤） の取り違えによる拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） などが報告され、切り換えは医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） の監督下に限られる¹。日本のグラセプターは、状態が安定した患者でプログラフの同一1日用量を1日1回朝へ切り換えるのが通常だが、切り換え時は血中濃度を測って変動がないことを確かめる。術後初期に始める場合はプログラフより血中濃度が低く推移することがあり、術後数日間は連日測定する⁶
• カプセルと顆粒も生物学的同等性 bioequivalence 生物学的同等性（bioequivalence） bioequivalence（生物学的同等性） が検証されておらず、切り換え・併用時は血中濃度を確認する³
• シクロスポリンciclosporinシクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン）から切り換えるときは、最終投与から24時間以上あけて開始する³

外用（アトピー性皮膚炎atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎））：日本では成人に0.1%軟膏 ointment 軟膏（ointment） ointment（軟膏） を1日1〜2回、1回5 gまで塗布する。小児は、生後6か月以上なら0.1%軟膏 ointment 軟膏（ointment） ointment（軟膏） ではなく0.03%製剤を使い、生後6か月未満には0.1%軟膏 ointment 軟膏（ointment） ointment（軟膏） を使わない（2021年12月改訂の版では2歳未満に使わないとされていたが、2026年10月改訂で年齢の区切りが生後6か月に変わった）。2週間以内に皮疹が改善しなければ中止し、不要になれば速やかにやめて漫然と長期に使わない⁴。

禁忌・注意

禁忌と警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） の立て方は国で違う。

• ⚠️ CYP3A4阻害薬（イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）・ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）などのアゾール系抗真菌薬 azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals） azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）、クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）などのマクロライド系抗菌薬 macrolide antibioticマクロライド系抗菌薬（macrolide antibiotic） macrolide antibiotic（マクロライド系抗菌薬）、グレープフルーツジュースgrapefruit juiceグレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース））は血中濃度を上げ、腎障害・不整脈などを起こす。 併用開始後数日以内に濃度が上がった例がある³。米国ではクラリスロマイシン clarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin） clarithromycin（クラリスロマイシン） 併用で、事前に減量していても濃度が急上昇 surge 急上昇（surge） surge（急上昇） した例が記載されている¹
• ⚠️ 逆にリファンピシン・フェニトイン・カルバマゼピン・セイヨウオトギリソウSt John's wort セイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ） などの誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） は濃度を下げ、拒絶反応transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応） のリスクを高める³
• ⚠️ 腎毒性：急性の腎障害は用量を減らせば戻ることが多いが、慢性の腎毒性にもなる。腎血管の収縮、尿細管の障害、尿細管間質への作用によって起こる¹。慢性の尿細管間質性腎炎tubulointerstitial nephritis, TIN尿細管間質性腎炎（tubulointerstitial nephritis, TIN）tubulointerstitial nephritis, TIN（尿細管間質性腎炎）の原因薬の一つに数えられる。腎毒性のある薬（アムホテリシンBAmphotericin BアムホテリシンB（Amphotericin B）Amphotericin B（アムホテリシンB）・アミノグリコシド系・スルファメトキサゾールsulfamethoxazoleスルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール）・トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム）・非ステロイド性抗炎症薬non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) 非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)）non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)（非ステロイド性抗炎症薬） など）との併用で増強する³
• ⚠️ 高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）：カリウム保持性利尿剤の併用とカリウムの過剰摂取を避ける（日本では同利尿剤は併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌））³
• QT延長：米国の添付文書は先天性QT延長症候群 congenital long QT syndrome 先天性QT延長症候群（congenital long QT syndrome） congenital long QT syndrome（先天性QT延長症候群） では使用を避けるとし、心不全・徐脈性不整脈Bradyarrhythmia徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia）Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈）・電解質異常のある例では心電図と電解質の確認を勧める¹
• 生ワクチンは接種しない（免疫抑制下で発症するおそれ）。不活化ワクチンinactivated vaccine 不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン） も効果が弱まりうる³
• 妊娠・授乳：日本では妊婦は禁忌ではなく、有益性が危険性を上回る場合に投与する。動物での催奇形性、胎盤通過placental transfer胎盤通過（placental transfer）placental transfer（胎盤通過）、早産・低出生体重low birth weight, LBW低出生体重（low birth weight, LBW）low birth weight, LBW（低出生体重）・高カリウム血症Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症） などの報告があり、授乳は避けることが望ましい³。KDIGO 2024はタクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） を妊娠中に安全と考えられる免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） に挙げている⁵
• 外用薬：日本では患部の潰瘍・局面を形成したびらん、高度の腎障害・高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）、Netherton症候群などの魚鱗癬 ichthyosis 魚鱗癬（ichthyosis） ichthyosis（魚鱗癬） 様紅皮症 erythroderma紅皮症（erythroderma） erythroderma（紅皮症）、紫外線療法phototherapy 紫外線療法（phototherapy）phototherapy（紫外線療法） 中は禁忌。塗布後の熱感・灼熱感などの刺激感が高頻度（熱感44.3%）に出るが、通常は皮疹の改善とともに消える⁴

副作用

頻度は日本の移植領域の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） と市販後調査 post-market surveillance 市販後調査（post-market surveillance） post-market surveillance（市販後調査） にもとづく³。

💡 神経毒性・腎毒性はトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） が推奨範囲以上のときに出やすいので、症状が出たらまず血中濃度を確かめ、減量や中止を考える¹。

まとめ

• カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）。FKBP12に結合してカルシニューリン calcineurin カルシニューリン（calcineurin） calcineurin（カルシニューリン） を阻害し、NFATの核内移行 nuclear translocation 核内移行（nuclear translocation） nuclear translocation（核内移行） とIL-2遺伝子転写を止める。
• シクロスポリンAciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA） とは「同じ標的・違う副作用」：タクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） は耐糖能異常 impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance） impaired glucose tolerance（耐糖能異常） （移植後糖尿病post-transplant diabetes mellitus (PTDM)移植後糖尿病（post-transplant diabetes mellitus (PTDM)）post-transplant diabetes mellitus (PTDM)（移植後糖尿病））と神経毒性（振戦・知覚異常paresthesia知覚異常（paresthesia）paresthesia（知覚異常））が特徴的。歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖）・多毛hypertrichosis (excess hair growth) 多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛） はシクロスポリンA ciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA） 側の特徴。
• 腎毒性はカルシニューリン阻害薬 calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI） calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） に共通の弱点で、全血トラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） のモニタリングが必須。有効域が狭くCYP3A4阻害薬（アゾール系azole antifungalsアゾール系（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系）・マクロライド・グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ））で容易に中毒域 toxic range 中毒域（toxic range） toxic range（中毒域） へ入る。日本ではシクロスポリン ciclosporinシクロスポリン（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリン）・ボセンタンbosentanボセンタン（bosentan）bosentan（ボセンタン）・カリウム保持性利尿剤・生ワクチンが併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）。
• 経口吸収は低く個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） が大きい上、食事（とくに高脂肪食 high-fat diet (HFD)高脂肪食（high-fat diet (HFD)） high-fat diet (HFD)（高脂肪食））でさらに低下する。空腹時に限るのではなく、食事条件を毎回そろえて同じ条件のトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） で調節する。
• 外用薬（プロトピック）はアトピー性皮膚炎 atopic dermatitis, AD アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD） atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎） でステロイドの代替となり、皮膚萎縮skin atrophy 皮膚萎縮（skin atrophy）skin atrophy（皮膚萎縮） を起こさない。
• 腎毒性は腎血管収縮 renal vasoconstriction腎血管収縮（renal vasoconstriction） renal vasoconstriction（腎血管収縮）・尿細管障害tubular injury尿細管障害（tubular injury）tubular injury（尿細管障害）・尿細管間質への作用によるもので、急性期は減量で戻ることが多いが、慢性の腎障害にもつながる。
• 1日2回製剤と1日1回製剤は取り違えない。切り換えるときは血中濃度を測って確かめる。
• mTOR阻害薬mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） （シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））との違いは「IL-2を作らせない（タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス））」vs「IL-2に反応させない（シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））」。