トファシチニブ

🧠 全体像：トファシチニブ tofacitinib トファシチニブ（tofacitinib） tofacitinib（トファシチニブ） は経口の低分子でJAK1JAK1（Janus kinase 1）/JAK3JAK3（Janus kinase 3）を阻害し、サイトカインシグナルを広く止める薬である。生物学的製剤（インフリキシマブinfliximab インフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ） など）が単一のサイトカインを外側から中和するのに対し、JAKJAK（Janus kinase）阻害薬は細胞内でIL-2IL-2（interleukin-2）・IL-6・IL-15・インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） など複数のサイトカイン受容体 cytokine receptor サイトカイン受容体（cytokine receptor） cytokine receptor（サイトカイン受容体） からのシグナルをまとめて遮断する。この「広さ」が効果の強さでもあり、ORAL Surveillance試験を受けた心血管イベント・悪性腫瘍・血栓症の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） という弱点の理由でもある。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 全体の位置づけはシクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）の「薬効群の中での位置づけ」表（①〜⑤の全体図）も参照。トファシチニブtofacitinib トファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ） は③「サイトカインシグナルを止める」に属し、同じ③には機序の異なるアプレミラストapremilastアプレミラスト（apremilast）apremilast（アプレミラスト）（PDE4阻害）がある。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interleukin-2'>IL-2</span>・IL-6・IL-15などの<br>サイトカインが受容体に結合"] --> B["受容体に会合した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase'>JAK</span>が<br>本来は活性化される"]
    B -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tofacitinib'>トファシチニブ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 1'>JAK1</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 3'>JAK3</span>を阻害"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase'>JAK</span>の活性化が起こらない"]
    C --> D["STATがリン酸化されない"]
    D --> E["STATが二量体を形成できず核内へ移行できない"]
    E --> F["サイトカイン誘導遺伝子の転写が起こらない"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>のシグナル伝達が広く遮断される"]

💡 カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） がIL-2の「産生」を止めるのに対し、JAK阻害薬はIL-2を含む複数サイトカインの「受け取り」を止める。 対象が単一のIL-2遺伝子ではなく多数のサイトカイン受容体 cytokine receptor サイトカイン受容体（cytokine receptor） cytokine receptor（サイトカイン受容体） にまたがるため、効果も副作用の幅も広くなる。

薬物動態

適応

用法・用量

関節リウマチ・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）：1回5 mgを1日2回。潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）：導入期 induction phase 導入期（induction phase） induction phase（導入期） は1回10 mgを1日2回とし、その後1回5 mgを1日2回へ減量する。腎機能・肝機能低下例、強いCYP3A4阻害薬併用時は減量する。実際の用量は適応・年齢・腎肝機能・併用薬で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症）の既往、結核を含む活動性感染 active infection活動性感染（active infection） active infection（活動性感染）
• ⚠️ ORAL Surveillance試験（2022年）を受けた枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） ：TNF阻害薬と比較して、心血管イベント（MACE）・悪性腫瘍・静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）・全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） のリスクが高い。 特に50歳以上かつ心血管危険因子 cardiovascular risk factor 心血管危険因子（cardiovascular risk factor） cardiovascular risk factor（心血管危険因子） を1つ以上持つ患者で該当し、他の治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 肢を検討したうえで使用する
• 帯状疱疹（水痘・帯状疱疹）の再活性化リスクが他のDMARDDMARD（disease-modifying antirheumatic drug）より高い
• 開始前に結核・肝炎ウイルスのスクリーニングを行う
• 生ワクチンは接種を避ける
• 脂質異常（LDLLDL（low-density lipoprotein）コレステロール上昇）が起こりうるため治療開始後に脂質検査 lipid panel 脂質検査（lipid panel） lipid panel（脂質検査） を行う

副作用

まとめ

• 経口の低分子JAK1/JAK3阻害薬。細胞内でJAK-STAT経路を阻害し、複数のサイトカインシグナルをまとめて遮断する。
• カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） が「IL-2を作らせない」のに対し、トファシチニブtofacitinib トファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ） は「複数サイトカインを受け取らせない」。
• 生物学的製剤と異なり経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） でき、単一標的ではなく広い範囲のサイトカインシグナルを止められる。
• ORAL Surveillance試験を受けた枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）：TNF阻害薬に比べ心血管イベント・悪性腫瘍・血栓症・死亡のリスクが高く、特に50歳以上かつ心血管危険因子 cardiovascular risk factor 心血管危険因子（cardiovascular risk factor） cardiovascular risk factor（心血管危険因子） を持つ患者で問題になる。
• 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の既往、活動性結核active tuberculosis 活動性結核（active tuberculosis）active tuberculosis（活動性結核） を含む感染症は禁忌。
• 関節リウマチ・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） に適応を持つ。
• 帯状疱疹の再活性化リスクが他のDMARDより高く、開始前の結核スクリーニング tuberculosis screening 結核スクリーニング（tuberculosis screening） tuberculosis screening（結核スクリーニング） が必要。