トファシチニブ

🧠 全体像：トファシチニブ tofacitinib トファシチニブ（tofacitinib） tofacitinib（トファシチニブ） は経口の低分子でJAKを阻害し（主にJAK1/JAK3を介するシグナルを強く抑え）、サイトカインシグナルを広く止める薬である。生物学的製剤（インフリキシマブinfliximab インフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ） など）が単一のサイトカインを外側から中和するのに対し、JAK阻害薬は細胞内でIL-2・IL-6・IL-15・インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） など複数のサイトカイン受容体 cytokine receptor サイトカイン受容体（cytokine receptor） cytokine receptor（サイトカイン受容体） からのシグナルをまとめて遮断する。この「広さ」が効果の強さでもあり、ORAL Surveillance試験を受けた心血管イベント・悪性腫瘍・血栓症の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） という弱点の理由でもある。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 全体の位置づけはシクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）の「薬効群の中での位置づけ」表（①〜⑤の全体図）も参照。トファシチニブtofacitinib トファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ） は③「サイトカインシグナルを止める」に属し、同じ③には機序の異なるアプレミラストapremilastアプレミラスト（apremilast）apremilast（アプレミラスト）（PDE4阻害）がある。

機序

flowchart TD
    A["IL-2・IL-6・IL-15などの<br>サイトカインが受容体に結合"] --> B["受容体に会合したJAKが<br>本来は活性化される"]
    B -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tofacitinib'>トファシチニブ</span>がJAK1/JAK3を阻害"| C["JAKの活性化が起こらない"]
    C --> D["STATがリン酸化されない"]
    D --> E["STATが二量体を形成できず核内へ移行できない"]
    E --> F["サイトカイン誘導遺伝子の転写が起こらない"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>のシグナル伝達が広く遮断される"]

⭐ 酵素アッセイではJAK1・JAK2・JAK3を阻害しTyk2も軽度に阻害するが、細胞内ではJAK1またはJAK3を含むヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） 受容体のシグナルを強く抑え、JAK2のホモ二量体 homodimer ホモ二量体（homodimer） homodimer（ホモ二量体） （エリスロポエチンerythropoietin, EPO エリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン） など）への阻害は相対的に弱い。JAK1/JAK3の阻害でIL-2・IL-4・IL-7・IL-9・IL-15・IL-21などγ鎖サイトカイン common gamma chain cytokines γ鎖サイトカイン（common gamma chain cytokines） common gamma chain cytokines（γ鎖サイトカイン） が、JAK1の阻害でIL-6やI型インターフェロン type I interferon I型インターフェロン（type I interferon） type I interferon（I型インターフェロン） のシグナルも抑えられる¹²。

💡 カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） がIL-2の「産生」を止めるのに対し、JAK阻害薬はIL-2を含む複数サイトカインの「受け取り」を止める。 対象が単一のIL-2遺伝子ではなく多数のサイトカイン受容体 cytokine receptor サイトカイン受容体（cytokine receptor） cytokine receptor（サイトカイン受容体） にまたがるため、効果も副作用の幅も広くなる。

薬物動態

適応

⚠️ 適応は国で異なる。 日本の添付文書は関節リウマチと潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） のみで、乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・強直性脊椎炎ankylosing spondylitis 強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎） は含まれない。米国・EUは乾癬性関節炎 psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA） psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）・若年性特発性関節炎juvenile idiopathic arthritis, JIA 若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎） にも承認されている¹³²。

用法・用量

• 中等度〜重度の腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）、中等度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） では減量する（日本の関節リウマチは5 mg 1日1回。EUは重度腎障害・中等度肝障害で5 mg 1日2回→1日1回など）。重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） には使わない。
• 強いCYP3A4阻害薬（クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）、イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）、リトナビルritonavir リトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） など）の併用やグレープフルーツ grapefruit グレープフルーツ（grapefruit） grapefruit（グレープフルーツ） では曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） が増えるため減量する。リファンピシンなどのCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） では効果が減弱しうる。
• 生物学的製剤や、タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）・アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）・シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） などの強力な免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） との併用は推奨されない。
• 実際の用量は適応・年齢・腎肝機能・併用薬で変わるため、各国の添付文書で確認する。

禁忌・注意

¹³²

• ⭐ 深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE 肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症） の既往は、日米EUのいずれの添付文書でも禁忌ではない。 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） は重大な副作用・警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） として扱われ、危険因子のある患者では他の治療を考慮し、症状が出たら速やかに評価して中止する。
• ⚠️ ORAL Surveillance試験（関節リウマチ、50歳以上かつ心血管危険因子 cardiovascular risk factor 心血管危険因子（cardiovascular risk factor） cardiovascular risk factor（心血管危険因子） を1つ以上持つ患者、TNF阻害薬との比較）を受けた警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）。 米国は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） として、TNF阻害薬より全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） （突然の心血管死を含む）・悪性腫瘍（リンパ腫・肺癌）・主要心血管イベントmajor adverse cardiovascular events (MACE)主要心血管イベント（major adverse cardiovascular events (MACE)）major adverse cardiovascular events (MACE)（主要心血管イベント）・血栓症が多いと明記する。EUは65歳以上、動脈硬化性心血管疾患atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) 動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)）atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)（動脈硬化性心血管疾患） や喫煙歴など心血管危険因子 cardiovascular risk factor 心血管危険因子（cardiovascular risk factor） cardiovascular risk factor（心血管危険因子） を持つ患者、悪性腫瘍の危険因子を持つ患者には他に適切な治療が無い場合にのみ使うとし、日本は心血管系 cardiovascular 心血管系（cardiovascular） cardiovascular（心血管系） 事象のリスク因子を持つ患者では他の治療法を考慮し、特に10 mg 1日2回の必要性を慎重に判断するとしている。
• 結核は枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）・警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） の対象で、投与前に潜在性結核 latent tuberculosis infection (LTBI) 潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)） latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核） を検査・治療し、投与中も活動性結核 active tuberculosis 活動性結核（active tuberculosis） active tuberculosis（活動性結核） に注意する（検査陰性でも発症しうる）。B型肝炎ウイルスの再活性化にも注意し、投与前にウイルス感染の有無を確認する。
• ヘルペスウイルスの再活性化（帯状疱疹）に注意する。日本人患者で認められた重篤な日和見感染症 opportunistic infection 日和見感染症（opportunistic infection） opportunistic infection（日和見感染症） の多くが重篤な帯状疱疹だった。
• 生ワクチンは投与中に接種しない（EUは投与開始の2週間以上、望ましくは4週間以上前に接種を済ませるとする）。
• 脂質（総コレステロールtotal cholesterol総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール）・LDL・HDL）が用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） に上昇するため、開始後に定期的に脂質検査 lipid panel 脂質検査（lipid panel） lipid panel（脂質検査） を行う（米国は開始後4〜8週ごろ）。
• 腸管憩室のある患者では消化管穿孔に注意する。

副作用

まとめ

• 経口の低分子JAK1/JAK3阻害薬。細胞内でJAK-STAT経路 JAK-STAT pathway JAK-STAT経路（JAK-STAT pathway） JAK-STAT pathway（JAK-STAT経路） を阻害し、複数のサイトカインシグナルをまとめて遮断する。
• カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） が「IL-2を作らせない」のに対し、トファシチニブtofacitinib トファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ） は「複数サイトカインを受け取らせない」。
• 生物学的製剤と異なり経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） でき、単一標的ではなく広い範囲のサイトカインシグナルを止められる。
• ORAL Surveillance試験を受けた枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）：TNF阻害薬に比べ心血管イベント・悪性腫瘍・血栓症・死亡のリスクが高く、特に50歳以上かつ心血管危険因子 cardiovascular risk factor 心血管危険因子（cardiovascular risk factor） cardiovascular risk factor（心血管危険因子） を持つ患者で問題になる。
• 禁忌は国で異なる。日本・EUは活動性結核 active tuberculosis 活動性結核（active tuberculosis） active tuberculosis（活動性結核） や重篤な感染症・重度の肝障害・妊娠などが禁忌、米国は禁忌欄が「なし」で、静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の既往はいずれも禁忌ではなく警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・注意として扱う。
• 日本の適応は関節リウマチと潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）。米国・EUは乾癬性関節炎 psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA） psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）・若年性特発性関節炎juvenile idiopathic arthritis, JIA 若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎） も承認されている。
• 帯状疱疹などのヘルペスウイルス再活性化に注意し、開始前に結核・B型肝炎のスクリーニングを行う。