Drug Atlas · B29 Immunosuppressants / 免疫抑制薬 · 必修
トファシチニブ
tofacitinib
🧠 全体像：トファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）は経口の低分子でJAK1/JAK3を阻害し、サイトカインシグナルを広く止める薬である。生物学的製剤（インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）など）が単一のサイトカインを外側から中和するのに対し、JAK阻害薬は細胞内でIL-2・IL-6・IL-15・インターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）など複数のサイトカイン受容体cytokine receptorサイトカイン受容体（cytokine receptor）cytokine receptor（サイトカイン受容体）からのシグナルをまとめて遮断する。この「広さ」が効果の強さでもあり、ORAL Surveillance試験を受けた心血管イベントvascular events血管イベント（vascular events）vascular events（血管イベント）・悪性腫瘍・血栓症の枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）という弱点の理由でもある。
薬効群の中での位置づけ
| カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） | mTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） | JAK阻害薬（トファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）） | 生物学的製剤（TNF阻害薬など） | |
|---|---|---|---|---|
| 剤形 | 経口/静注 | 経口 | 経口低分子 | 注射（皮下/静注） |
| 標的 | IL-2産生 | IL-2への反応 | JAK-STAT経路全般 | 単一サイトカイン/受容体 |
| 作用点target作用点（target）target（作用点） | T細胞選択的 | T細胞選択的 | 多系統の免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）に作用 | 標的サイトカインに依存 |
| 特有の懸念 | 腎毒性 | 創傷治癒遅延 | 心血管・悪性腫瘍・血栓（枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）） | 結核再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）、注射部位反応 |
⭐ 全体の位置づけはシクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）の「薬効群の中での位置づけ」表（①〜⑤の全体図）も参照。トファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）は③「サイトカインシグナルを止める」に属し、同じ③には機序の異なるアプレミラストapremilastアプレミラスト（apremilast）apremilast（アプレミラスト）（PDE4阻害）がある。
機序
flowchart TD
A["IL-2・IL-6・IL-15などの<br>サイトカインが受容体に結合"] --> B["受容体に会合したJAKが<br>本来は活性化される"]
B -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tofacitinib'>トファシチニブ</span>がJAK1/JAK3を阻害"| C["JAKの活性化が起こらない"]
C --> D["STATがリン酸化されない"]
D --> E["STATが二量体を形成できず核内へ移行できない"]
E --> F["サイトカイン誘導遺伝子の転写が起こらない"]
F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>のシグナル伝達が広く遮断される"]💡 カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）がIL-2の「産生」を止めるのに対し、JAK阻害薬はIL-2を含む複数サイトカインの「受け取り」を止める。 対象が単一のIL-2遺伝子ではなく多数のサイトカイン受容体cytokine receptorサイトカイン受容体（cytokine receptor）cytokine receptor（サイトカイン受容体）にまたがるため、効果も副作用の幅も広くなる。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 約74% |
| 代謝 | CYP3A4が主（一部CYP2C19） |
| 排泄 | 代謝物として腎・糞便排泄 |
| 半減期 | 約3時間と短い（速放性immediate-release速放性（immediate-release）immediate-release（速放性）は1日2回投与、徐放性sustained-release徐放性（sustained-release）sustained-release（徐放性）は1日1回） |
適応
用法・用量
関節リウマチ・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）：1回5 mgを1日2回。潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）：導入期は1回10 mgを1日2回とし、その後1回5 mgを1日2回へ減量する。腎機能・肝機能低下例、強いCYP3A4阻害薬併用時は減量する。実際の用量は適応・年齢・腎肝機能・併用薬で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症）の既往、結核を含む活動性感染active infection活動性感染（active infection）active infection（活動性感染）
- ⚠️ ORAL Surveillance試験（2022年）を受けた枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）：TNF阻害薬と比較して、心血管イベントMACE心血管イベント（MACE）MACE（心血管イベント）・悪性腫瘍・静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）・全死亡all-cause mortality全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡）のリスクが高い。 特に50歳以上かつ心血管危険因子cardiovascular risk factor心血管危険因子（cardiovascular risk factor）cardiovascular risk factor（心血管危険因子）を1つ以上持つ患者で該当し、他の治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）肢を検討したうえで使用する
- 帯状疱疹（水痘・帯状疱疹）の再活性化リスクが他のDMARDより高い
- 開始前に結核・肝炎ウイルスのスクリーニングを行う
- 生ワクチンは接種を避ける
- 脂質異常（LDLコレステロール上昇）が起こりうるため治療開始後に脂質検査を行う
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 上気道感染upper respiratory tract infection上気道感染（upper respiratory tract infection）upper respiratory tract infection（上気道感染）、頭痛、脂質異常（LDLコレステロール上昇） |
| 注意 | 帯状疱疹などの感染症、肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）、血球減少（血算でモニタリング） |
| 重篤・まれ | 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）、主要心血管イベントMACE主要心血管イベント（MACE）MACE（主要心血管イベント）、悪性腫瘍、消化管穿孔（RAでのIL-6経路関与時と同様のリスクが指摘される） |
まとめ
- 経口の低分子JAK1/JAK3阻害薬。細胞内でJAK-STAT経路を阻害し、複数のサイトカインシグナルをまとめて遮断する。
- カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）が「IL-2を作らせない」のに対し、トファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）は「複数サイトカインを受け取らせない」。
- 生物学的製剤と異なり経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）でき、単一標的ではなく広い範囲のサイトカインシグナルを止められる。
- ORAL Surveillance試験を受けた枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）：TNF阻害薬に比べ心血管イベントvascular events血管イベント（vascular events）vascular events（血管イベント）・悪性腫瘍・血栓症・死亡のリスクが高く、特に50歳以上かつ心血管危険因子cardiovascular risk factor心血管危険因子（cardiovascular risk factor）cardiovascular risk factor（心血管危険因子）を持つ患者で問題になる。
- 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）の既往、活動性結核active tuberculosis活動性結核（active tuberculosis）active tuberculosis（活動性結核）を含む感染症は禁忌。
- 関節リウマチ・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）に適応を持つ。
- 帯状疱疹の再活性化リスクが他のDMARDより高く、開始前の結核スクリーニングtuberculosis screening結核スクリーニング（tuberculosis screening）tuberculosis screening（結核スクリーニング）が必要。