反応性関節炎

🧠 全体像：反応性関節炎 reactive arthritis 反応性関節炎（reactive arthritis） reactive arthritis（反応性関節炎） は、消化管または尿路性器 genitourinary 尿路性器（genitourinary） genitourinary（尿路性器） の感染から1〜6週後に生じる関節炎で、関節液joint fluid 関節液（joint fluid）joint fluid（関節液） の通常の培養では菌が生えない（無菌性）。感染巣locus of infection 感染巣（locus of infection）locus of infection（感染巣） は別の場所にあり、そこで惹起された免疫反応が関節・眼・皮膚粘膜へ波及する「感染の巻き添え」という発想が病態の核心である。⚠️ ただし「関節に病原体はまったくいない」とは言い切れない——クラミジアが誘因の例では、滑膜に代謝活性を保った持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） 型の菌がいると考えられている¹。かつて関節炎・尿道炎・結膜炎の3徴をReiter症候群Reiter syndromeReiter症候群（Reiter syndrome）Reiter syndrome（Reiter症候群）と呼んだが、この3徴が揃うのは一部の患者に限られる上に、命名nomenclature 命名（nomenclature）nomenclature（命名） の由来となったHans Reiterがナチス政権下で非人道的な人体実験に関与した人物であったことから、現在この呼称は推奨されず「反応性関節炎reactive arthritis反応性関節炎（reactive arthritis）reactive arthritis（反応性関節炎）」に統一されている²。

病態

Chlamydia trachomatis（尿路性器感染genitourinary infection尿路性器感染（genitourinary infection）genitourinary infection（尿路性器感染））、あるいはSalmonella属・Shigella属・Campylobacter属・Yersinia属（下痢を来す腸管感染 intestinal infection腸管感染（intestinal infection） intestinal infection（腸管感染））などの感染後、HLA-B27HLA-B27（human leukocyte antigen B27）陽性者を中心に感受性が高まる。関節液joint fluid 関節液（joint fluid）joint fluid（関節液） や滑膜からしばしば病原体の抗原・核酸が検出される一方、生きた病原体そのものが関節から分離されることは稀であり、感染そのものよりも病原体成分に対する持続的な免疫応答（自己免疫的な交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） を含む）が関節・付着部・眼・皮膚粘膜の炎症を引き起こすと考えられている。💡 誘因による違いもある。腸管感染intestinal infection 腸管感染（intestinal infection）intestinal infection（腸管感染） 後の例で滑膜に見つかるのは主に菌の抗原・断片だが、Chlamydia trachomatis（とC. pneumoniae）では、培養では生えない異常形態の持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） 型が代謝活性を保ったまま滑膜にとどまるとされる¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastrointestinal infection'>消化管感染</span>（Salmonella・Shigella・Campylobacter・Yersinia）<br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Chlamydia trachomatis'>尿路性器感染</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='locus of infection'>感染巣</span>は治癒しても病原体抗原・核酸が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='joint fluid'>関節液</span>・滑膜に持続"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human leukocyte antigen B27'>HLA-B27</span>陽性者を中心に<br>病原体成分への持続的な免疫応答"]
    C --> D["下肢優位の非対称性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mono-/oligoarthritis'>少関節炎</span>"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enthesitis'>付着部炎</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dactylitis'>指趾炎</span>"]
    C --> F["眼・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucocutaneous lesions'>皮膚粘膜病変</span>"]
    D --> G["大多数は6〜12か月で自然軽快"]
    D --> H["15〜30%が慢性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spondyloarthritis'>脊椎関節症</span>へ進行"]

💡 関節液joint fluid 関節液（joint fluid）joint fluid（関節液） の培養が陰性で、病態の中心が免疫反応であるという点が、治療方針treatment strategy 治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針） の軸になる——治療の主役は抗炎症治療 anti-inflammatory therapy 抗炎症治療（anti-inflammatory therapy） anti-inflammatory therapy（抗炎症治療） であり、抗菌薬ではない。急性の反応性関節炎 reactive arthritis 反応性関節炎（reactive arthritis） reactive arthritis（反応性関節炎） 全体を対象にした大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） な二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） 試験では、アジスロマイシンを3か月続けても関節症 arthropathy 関節症（arthropathy） arthropathy（関節症） 状は改善しなかった³。ただしクラミジア誘発の慢性例は別に考える必要がある（「治療」の項）。

疫学

若年〜中年成人に多い。誘因は尿路性器感染 Chlamydia trachomatis 尿路性器感染（Chlamydia trachomatis） Chlamydia trachomatis（尿路性器感染） と腸管感染 intestinal infection 腸管感染（intestinal infection） intestinal infection（腸管感染） （Salmonella属・Shigella属・Campylobacter属・Yersinia属）の大きく2系統に分かれ、どちらが先行したかは問診 medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)） medical interview (history-taking)（問診） でしか分からないことが多い。HLA-B27陽性は発症の感受性を有意に高める因子として知られるが²、他の脊椎関節炎 spondyloarthritis, SpA 脊椎関節炎（spondyloarthritis, SpA） spondyloarthritis, SpA（脊椎関節炎） と同様に「陽性なら発症する／陰性なら除外できる」検査ではない点に注意する。

臨床像

関節症状

感染から1〜6週後、下肢優位の非対称性少関節炎 mono-/oligoarthritis 少関節炎（mono-/oligoarthritis） mono-/oligoarthritis（少関節炎） （単関節〜数関節）が急性に始まる。膝・足関節ankle joint 足関節（ankle joint）ankle joint（足関節） が好発部位である。強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）と同様に付着部炎 enthesitis 付着部炎（enthesitis） enthesitis（付着部炎） （アキレス腱Achilles tendon アキレス腱（Achilles tendon）Achilles tendon（アキレス腱） 付着部・足底腱膜plantar aponeurosis 足底腱膜（plantar aponeurosis）plantar aponeurosis（足底腱膜） など）、指趾digits (fingers and toes) 指趾（digits (fingers and toes)）digits (fingers and toes)（指趾） 全体が腫脹する指趾炎 dactylitis 指趾炎（dactylitis） dactylitis（指趾炎） （「ソーセージ様sausage-shapedソーセージ様（sausage-shaped）sausage-shaped（ソーセージ様）」の腫れ）を伴うことが多く、体軸病変axial involvement 体軸病変（axial involvement）axial involvement（体軸病変） （仙腸関節炎Sacroiliitis仙腸関節炎（Sacroiliitis）Sacroiliitis（仙腸関節炎））を来すこともある。

関節外病変

かつてのReiter症候群 Reiter syndrome Reiter症候群（Reiter syndrome） Reiter syndrome（Reiter症候群） という3徴（関節炎・尿道炎・結膜炎）が揃うのは一部の患者に限られ、多くは1〜2要素にとどまる。眼病変ocular lesion 眼病変（ocular lesion）ocular lesion（眼病変） は結膜炎が最多だが、急性前部ぶどう膜炎acute anterior uveitis急性前部ぶどう膜炎（acute anterior uveitis）acute anterior uveitis（急性前部ぶどう膜炎）を来すこともある。皮膚粘膜病変mucocutaneous lesions 皮膚粘膜病変（mucocutaneous lesions）mucocutaneous lesions（皮膚粘膜病変） としては、手掌・足底に膿疱・角化性局面keratotic plaque 角化性局面（keratotic plaque）keratotic plaque（角化性局面） を生じる膿漏性角化症keratoderma blennorrhagicum膿漏性角化症（keratoderma blennorrhagicum）keratoderma blennorrhagicum（膿漏性角化症）、亀頭に環状の浅い潰瘍を生じる環状亀頭炎circinate balanitis環状亀頭炎（circinate balanitis）circinate balanitis（環状亀頭炎）が特徴的である。⭐ 発熱・倦怠感などの全身症状を伴うことがある。

診断

反応性関節炎reactive arthritis 反応性関節炎（reactive arthritis）reactive arthritis（反応性関節炎） を確定する単独の検査はなく、先行感染preceding infection 先行感染（preceding infection）preceding infection（先行感染） 歴（1〜6週前の下痢・尿路性器genitourinary 尿路性器（genitourinary）genitourinary（尿路性器） 症状）と関節炎のパターン、関節外所見を総合して臨床診断する。血液検査ではリウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）・抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） は陰性（血清反応陰性seronegative血清反応陰性（seronegative）seronegative（血清反応陰性））で、CRP・ESRは上昇することが多い。HLA-B27陽性は感受性を裏づける所見だが、必須でも診断的でもない。

⚠️ 急性の単関節炎 monoarthritis 単関節炎（monoarthritis） monoarthritis（単関節炎） では、結果を待たずにまず化膿性関節炎 septic arthritis 化膿性関節炎（septic arthritis） septic arthritis（化膿性関節炎） を除外する。 化膿性関節炎septic arthritis 化膿性関節炎（septic arthritis）septic arthritis（化膿性関節炎） （敗血症性関節炎septic arthritis敗血症性関節炎（septic arthritis）septic arthritis（敗血症性関節炎））は数時間〜数日で関節破壊 joint destruction 関節破壊（joint destruction） joint destruction（関節破壊） に至りうる急性期の最重要鑑別であり、関節穿刺arthrocentesis関節穿刺（arthrocentesis）arthrocentesis（関節穿刺）・培養を優先する。乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）も非対称性の下肢優位少関節炎 mono-/oligoarthritis少関節炎（mono-/oligoarthritis） mono-/oligoarthritis（少関節炎）・付着部炎enthesitis付着部炎（enthesitis）enthesitis（付着部炎）・指趾炎dactylitis 指趾炎（dactylitis）dactylitis（指趾炎） という臨床像を共有するため、乾癬の既往・皮疹の有無を確認する。

治療

NSAIDs（ナプロキセンnaproxenナプロキセン（naproxen）naproxen（ナプロキセン）、インドメタシンindomethacinインドメタシン（indomethacin）indomethacin（インドメタシン）など）が急性期の関節症 arthropathy 関節症（arthropathy） arthropathy（関節症） 状に対する第一選択である。NSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）不応例にはスルファサラジンsulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン）（2 g/日）が最も評価されている第二選択のDMARDDMARD（disease-modifying antirheumatic drug）で、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） より速やかに寛解を導く²。関節内注射intra-articular injection 関節内注射（intra-articular injection）intra-articular injection（関節内注射） 用の副腎皮質ステロイドも症状緩和に用いられる。NSAIDs・スルファサラジンsulfasalazine スルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン） に反応しない難治例ではトファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）などの分子標的薬・生物学的製剤が試みられることがあるが、この難治例に対する生物学的製剤の使用は現時点でエビデンスが十分に確立していない⁴。

⚠️ 先行感染preceding infection 先行感染（preceding infection）preceding infection（先行感染） がすでに消退した後に生じた関節炎に対して、抗菌薬を漫然と継続投与しない。急性の反応性関節炎 reactive arthritis 反応性関節炎（reactive arthritis） reactive arthritis（反応性関節炎） に対するアジスロマイシン3か月の二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） 試験（解析152例）では、腫脹関節数swollen joint count腫脹関節数（swollen joint count）swollen joint count（腫脹関節数）・疼痛・炎症反応・寛解までの期間のいずれもプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と差がなかった³。一方、尿道炎・子宮頸管炎cervicitis 子宮頸管炎（cervicitis）cervicitis（子宮頸管炎） などの原感染が残っていれば、その治療とパートナーの治療は関節症 arthropathy 関節症（arthropathy） arthropathy（関節症） 状とは別に必要である。

💡 クラミジア誘発の慢性例では、抗菌薬が無効と断定できない。 PCRPCR（polymerase chain reaction）でC. trachomatisまたはC. pneumoniaeが陽性の慢性例42例を対象とした二重盲検プラセボ対照試験 double-blind placebo-controlled trial 二重盲検プラセボ対照試験（double-blind placebo-controlled trial） double-blind placebo-controlled trial（二重盲検プラセボ対照試験） では、6か月の併用抗菌薬（ドキシサイクリン＋リファンピシン、またはアジスロマイシン＋リファンピシン）で27例中17例（63%）が主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） の改善を満たし、プラセボ群の15例中3例（20%）を上回った。PCRが陰性化した患者も実薬 active drug (as opposed to placebo) 実薬（active drug (as opposed to placebo)） active drug (as opposed to placebo)（実薬） 群で多かった¹。⚠️ ただし小規模な単一試験で、対象はPCR陽性の慢性例に限られ、単剤の短期投与は含まれない。追試で確立した標準治療ではないので、急性例や腸管感染 intestinal infection 腸管感染（intestinal infection） intestinal infection（腸管感染） 後の例へ広げて読まない。

⚠️ スルファサラジンsulfasalazine スルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン） はサルファ剤過敏症 sulfa allergyサルファ剤過敏症（sulfa allergy） sulfa allergy（サルファ剤過敏症）・G6PDG6PD（glucose-6-phosphate dehydrogenase）欠損症で注意を要し、開始前後に血算・肝機能をモニタリングする。妊娠を希望する男性では精子数減少 oligospermia 精子数減少（oligospermia） oligospermia（精子数減少） の可逆的な副作用も説明する。

経過・予後

大半の患者は6〜12か月以内に自然軽快するが、15〜30%は慢性の脊椎関節症 spondyloarthritis 脊椎関節症（spondyloarthritis） spondyloarthritis（脊椎関節症） へ進行し、再燃relapse 再燃（relapse）relapse（再燃） を繰り返すこともある²。慢性化例では強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）など他の脊椎関節炎 spondyloarthritis, SpA 脊椎関節炎（spondyloarthritis, SpA） spondyloarthritis, SpA（脊椎関節炎） と同様に長期の疾患管理が必要になる。

まとめ

• 反応性関節炎reactive arthritis 反応性関節炎（reactive arthritis）reactive arthritis（反応性関節炎） は消化管・尿路性器感染genitourinary infection 尿路性器感染（genitourinary infection）genitourinary infection（尿路性器感染） から1〜6週後に生じる、関節液joint fluid 関節液（joint fluid）joint fluid（関節液） 培養が陰性の関節炎で、下肢優位の非対称性少関節炎 mono-/oligoarthritis少関節炎（mono-/oligoarthritis） mono-/oligoarthritis（少関節炎）、付着部炎enthesitis付着部炎（enthesitis）enthesitis（付着部炎）、指趾炎dactylitis 指趾炎（dactylitis）dactylitis（指趾炎） を特徴とする。
• かつてのReiter症候群 Reiter syndrome Reiter症候群（Reiter syndrome） Reiter syndrome（Reiter症候群） （関節炎・尿道炎・結膜炎の3徴）という呼称は、3徴が揃う患者が一部にとどまることと、命名nomenclature 命名（nomenclature）nomenclature（命名） 由来のHans Reiterの人権侵害への関与という倫理的問題から現在は用いられない。
• 診断は先行感染 preceding infection 先行感染（preceding infection） preceding infection（先行感染） 歴と臨床像の総合判断によるが、急性単関節炎 monoarthritis 単関節炎（monoarthritis） monoarthritis（単関節炎） ではまず化膿性関節炎 septic arthritis 化膿性関節炎（septic arthritis） septic arthritis（化膿性関節炎） を除外することが最優先である。
• 治療はNSAIDsを第一選択とし、不応例にはスルファサラジン sulfasalazine スルファサラジン（sulfasalazine） sulfasalazine（スルファサラジン） を追加する。生物学的製剤は難治例で試みられるがエビデンスは限定的である。
• 大半は6〜12か月で自然軽快するが、15〜30%は慢性の脊椎関節症 spondyloarthritis 脊椎関節症（spondyloarthritis） spondyloarthritis（脊椎関節症） へ進行しうる。