リウマトイド因子

🧠 全体像：リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）（RF）は、免疫グロブリンIgGのFc部分Fc regionFc部分（Fc region）Fc region（Fc部分）を標的とする自己抗体である——抗体に対する抗体という構造そのものが、この検査の性格を決めている。関節リウマチの血清学的指標として広く知られるが、特異度が低く、シェーグレンSjögrenシェーグレン（Sjögren）Sjögren（シェーグレン）症候群、慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）症、慢性炎症性疾患、さらには健常な高齢者でも陽性になりうる。この検査を読むときの軸は「陽性の意味」より、陰性でも関節リウマチを除外できず、陽性でも確定しないという二重の限界を先に押さえることにある。

何を測っているか

RFはIgGのFc部分Fc regionFc部分（Fc region）Fc region（Fc部分）を抗原として認識する自己抗体で、臨床検査で主に測定されるのはIgM型である。IgA型・IgG型も存在するが、日常検査routine diagnostics日常検査（routine diagnostics）routine diagnostics（日常検査）で単独に測定される機会は少ない¹。RFがIgGのFc部分Fc regionFc部分（Fc region）Fc region（Fc部分）に結合すると免疫複合体を形成し、補体古典経路classical complement pathway補体古典経路（classical complement pathway）classical complement pathway（補体古典経路）を活性化する——この活性化そのものが組織障害の機序になる点は、クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）のII型・III型（混合型）で扱った内容と共通する。RFは単独で存在するだけでは症状を起こさない「免疫複合体を作るための部品」である。

基準値と単位

単位はIU/mLで、基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）上限（カットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ））は施設・測定法によって異なる。現在の主流はラテックス比濁法latex turbidimetryラテックス比濁法（latex turbidimetry）latex turbidimetry（ラテックス比濁法）・比ろう法nephelometry比ろう法（nephelometry）nephelometry（比ろう法）で、ラテックスlatex (e.g. latex allergy)ラテックス（latex (e.g. latex allergy)）latex (e.g. latex allergy)（ラテックス）粒子に結合させたヒトIgGへの患者血清中RFの凝集の程度を光学的に定量する。旧来法である羊赤血球凝集反応sheep red cell agglutination羊赤血球凝集反応（sheep red cell agglutination）sheep red cell agglutination（羊赤血球凝集反応）（Rose-Waaler試験Rose-Waaler testRose-Waaler試験（Rose-Waaler test）Rose-Waaler test（Rose-Waaler試験）、日本では「RAテストrheumatoid arthritis testRAテスト（rheumatoid arthritis test）rheumatoid arthritis test（RAテスト）」とも呼ばれる）は感度・標準化の面で現行法に劣り、今日の日常検査routine diagnostics日常検査（routine diagnostics）routine diagnostics（日常検査）では主流ではない。

⭐ 「高力価」は各アッセイの基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）上限に対する相対値で決まる。 基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）上限をどの程度超えるかで低力価陽性low-positive titer低力価陽性（low-positive titer）low-positive titer（低力価陽性）・高力価陽性high-positive titer高力価陽性（high-positive titer）high-positive titer（高力価陽性）を分ける考え方は、後述する2010年ACR/EULAR分類基準ACR/EULAR classification criteriaACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria）ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準）の配点でそのまま使われる。

陽性の意味

RF陽性は機序で大きく群に分けられる。

⭐ 抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体）との対比が実務上もっとも重要である。 関節リウマチに対する感度はRFが69%、抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体）が67%とほぼ同等だが、特異度はRFの85%に対し抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体）は95%と明確に高い²。RFは偽陽性の母集団が広いために特異度が低く、抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体）はシトルリン化蛋白citrullinated proteinシトルリン化蛋白（citrullinated protein）citrullinated protein（シトルリン化蛋白）という関節リウマチにより特異的な抗原を標的とするためである。

2010年ACR/EULAR分類基準ACR/EULAR classification criteriaACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria）ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準）では、RFと抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体）は「血清学」という同じ領域にまとめられ、両者のうちより高い区分を採用して加点する——RF・抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体）とも陰性なら0点、いずれかが低力価陽性low-positive titer低力価陽性（low-positive titer）low-positive titer（低力価陽性）なら2点、いずれかが高力価陽性high-positive titer高力価陽性（high-positive titer）high-positive titer（高力価陽性）なら3点とし、これを含む4領域の合計が6点以上で分類する³。RFと抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体）を別々に加算するわけではない。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rheumatoid factor, RF'>リウマトイド因子</span>陽性"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-cyclic citrullinated peptide antibody'>抗CCP抗体</span>も陽性か"}
    B -->|"陽性"| C["関節リウマチの可能性が上がる<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical synovitis'>臨床的滑膜炎</span>の有無・分類基準で評価"]
    B -->|"陰性"| D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-positive titer'>高力価陽性</span>か"}
    D -->|"高力価"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Sjögren'>シェーグレン</span>症候群・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mixed cryoglobulinemia'>混合性クリオグロブリン血症</span>を検索"]
    D -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-potency'>低力価</span>"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic infection'>慢性感染</span>症・慢性炎症・健常高齢者を含め臨床像で判断"]

陰性の意味

RF陰性は関節リウマチを除外しない。RF・抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体）とも陰性の血清反応陰性関節リウマチseronegative rheumatoid arthritis血清反応陰性関節リウマチ（seronegative rheumatoid arthritis）seronegative rheumatoid arthritis（血清反応陰性関節リウマチ）は、全RA患者の約20〜30%を占める⁴。⚠️ 臨床的な滑膜炎synovitis滑膜炎（synovitis）synovitis（滑膜炎）所見があるのに、RF陰性だけを理由に関節リウマチを除外してはならない——診断は血清学単独ではなく、臨床像・急性期反応Acute phase reaction, APR急性期反応（Acute phase reaction, APR）Acute phase reaction, APR（急性期反応）・画像を統合して行う。

「血清反応陰性」という呼び名は関節リウマチだけでなく、体軸性脊椎関節炎axial spondyloarthritis体軸性脊椎関節炎（axial spondyloarthritis）axial spondyloarthritis（体軸性脊椎関節炎）・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）などの脊椎関節炎群spondyloarthritides脊椎関節炎群（spondyloarthritides）spondyloarthritides（脊椎関節炎群）にも使われるが、これらは別の疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）を指す呼称である。いずれの文脈でも「自己抗体陰性＝疾患を否定」という単純な読み方はできない。

⚠️ 測定上の注意

• ⚠️ RFはIgGに結合する性質そのものが、他の免疫測定系immunoassay system免疫測定系（immunoassay system）immunoassay system（免疫測定系）の偽陽性源になる。 サンドイッチELISA法sandwich ELISAサンドイッチELISA法（sandwich ELISA）sandwich ELISA（サンドイッチELISA法）は目的抗原を2つの抗IgG抗体で挟んで検出するため、患者血清中にRFが存在すると2つの抗体を橋渡しして非特異的シグナルを生み、偽陽性を起こしうる。この干渉は個別の検査ノートで既に扱った——クリプトコッカス抗原cryptococcal antigenクリプトコッカス抗原（cryptococcal antigen）cryptococcal antigen（クリプトコッカス抗原）検査のラテックス凝集法latex agglutinationラテックス凝集法（latex agglutination）latex agglutination（ラテックス凝集法）、プロカルシトニンprocalcitonin, PCTプロカルシトニン（procalcitonin, PCT）procalcitonin, PCT（プロカルシトニン）、CRPの免疫比濁法immunoturbidimetric assay免疫比濁法（immunoturbidimetric assay）immunoturbidimetric assay（免疫比濁法）・比ろう法nephelometry比ろう法（nephelometry）nephelometry（比ろう法）はいずれもRFによる干渉が報告されており、抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）ではIgM型抗体の偽陽性要因として挙げた。原因不明の測定値の乖離をみたら、RF高値の既往を確認する。
• 健常者・高齢者の低力価陽性low-positive titer低力価陽性（low-positive titer）low-positive titer（低力価陽性）を機械的に病的所見として扱わない。無症候の患者へRFを広くスクリーニングする根拠はなく、他の所見なしに検査を追加しない。
• 力価の高さと疾患活動性・重症度の相関は弱い。単回高値をもって病勢disease activity (course)病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢）が強いと判断しない。

経時変化とモニタリング

RFは臨床的な関節炎発症より数年前から陽性化しうる——症状が出る前から陽性であった例が報告されており、予測因子として意味を持つ。ただし陽性だけで将来の関節リウマチ発症を確定するものではなく、経過観察の対象になるにとどまる。

⚠️ RFは関節リウマチの疾患活動性モニタリングに使わない。 治療効果判定はDAS28Disease Activity Score in 28 jointsDAS28（Disease Activity Score in 28 joints）Disease Activity Score in 28 joints（DAS28）などの複合指標composite index複合指標（composite index）composite index（複合指標）とCRP・赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）で行い、RF価の推移を治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）には用いない。RF価は治療で低下することもあるが変動が緩徐で個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）が大きく、寛解の判定基準にも組み込まれていない。

まとめ

• RFはIgGのFc部分Fc regionFc部分（Fc region）Fc region（Fc部分）に対する自己抗体で、主にIgM型が測定される。免疫複合体を形成し補体古典経路classical complement pathway補体古典経路（classical complement pathway）classical complement pathway（補体古典経路）を活性化する。
• 陽性は関節リウマチだけでなく、シェーグレンSjögrenシェーグレン（Sjögren）Sjögren（シェーグレン）症候群、クリオグロブリン血症cryoglobulinemiaクリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症）、慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）症、慢性炎症性疾患、健常高齢者でも起こり、特異度が低い。
• 抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体）は感度がRFとほぼ同等（67% vs 69%）だが特異度が明確に高く（95% vs 85%）、2010年ACR/EULAR分類基準ACR/EULAR classification criteriaACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria）ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準）ではRF・抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体）を「血清学」領域として合算し、低力価陽性low-positive titer低力価陽性（low-positive titer）low-positive titer（低力価陽性）2点・高力価陽性high-positive titer高力価陽性（high-positive titer）high-positive titer（高力価陽性）3点を加点する。
• RF陰性は関節リウマチを除外しない。血清反応陰性RAseronegative rheumatoid arthritis血清反応陰性RA（seronegative rheumatoid arthritis）seronegative rheumatoid arthritis（血清反応陰性RA）は全体の約20〜30%を占める。
• RFはIgGに結合する性質ゆえサンドイッチELISA系の他検査に偽陽性を及ぼしうるため、原因不明の測定値の乖離ではRF高値の既往を確認する。
• 疾患活動性のモニタリングにはRF価ではなくDAS28Disease Activity Score in 28 jointsDAS28（Disease Activity Score in 28 joints）Disease Activity Score in 28 joints（DAS28）などの複合指標composite index複合指標（composite index）composite index（複合指標）とCRP・赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）を用いる。