自己免疫性関節疾患：関節リウマチと強直性脊椎炎

🧠 RA は「滑膜の慢性炎症が軟骨・骨を食う」病気。 無治療では 滑膜炎synovitis滑膜炎（synovitis）synovitis（滑膜炎） → 増殖滑膜pannus増殖滑膜（pannus）pannus（増殖滑膜）・パンヌスPannusパンヌス（Pannus）Pannus（パンヌス） → 骨びらん・変形へ進み得るが、診断後ただちにDMARDDMARD（disease-modifying antirheumatic drug）を開始し、寛解を目標に定期評価するtreat-to-targetでこの自然歴 natural history 自然歴（natural history） natural history（自然歴） を変えられる。AS を含む体軸性脊椎関節炎 axial spondyloarthritis 体軸性脊椎関節炎（axial spondyloarthritis） axial spondyloarthritis（体軸性脊椎関節炎） は仙腸関節 sacroiliac joint仙腸関節（sacroiliac joint） sacroiliac joint（仙腸関節）・脊椎の炎症で、安静でなく運動で軽快する炎症性腰痛 inflammatory back pain炎症性腰痛（inflammatory back pain） inflammatory back pain（炎症性腰痛）が特徴。X線で仙腸関節炎 Sacroiliitis 仙腸関節炎（Sacroiliitis） Sacroiliitis（仙腸関節炎） が写る前の段階もMRIMRI（magnetic resonance imaging）で捉えられる。

関節リウマチ（RA）

• 関節リウマチは全身性・慢性炎症。MCP、PIP、手関節、MTPなどの小関節 small joint 小関節（small joint） small joint（小関節） を好むが、発症・進展が必ず小関節 small joint 小関節（small joint） small joint（小関節） から大関節 large joint 大関節（large joint） large joint（大関節） への一方向とは限らない。
  • 遺伝的素因genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因） ： HLAHLA（human leukocyte antigen）-DRB1共有エピトープ shared epitope 共有エピトープ（shared epitope） shared epitope（共有エピトープ） など
  • 環境・粘膜因子： 喫煙、歯周・気道などの粘膜炎 mucositis 粘膜炎（mucositis） mucositis（粘膜炎） 症。特定の病原体感染をRAの確立した単一誘因とは断定しない

病態機序

flowchart TD
  T["CD4⁺ T細胞が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arthritogenic'>関節炎誘発性</span>抗原に反応"] --> AB["B細胞＋マクロファージを活性化"]
  AB --> CY["サイトカイン/自己抗体 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='synovitis'>滑膜炎</span>症"]
  CY --> TNF["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>：白血球動員・マクロファージ活性化"]
  CY --> IL1["IL-1：滑膜/線維芽細胞増殖"]
  CY --> RANKL["RANKL：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoclast differentiation'>破骨細胞分化</span> → 骨びらん"]

自己抗体

• RF: 特異度低。
• 抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody 抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体） （ACPAACPA, anti-citrullinated protein antibody）: RFより特異度が高く、持続性・びらん性関節炎（骨びらんの進行）リスクと関連する予後不良マーカーでもある。ただし感度は不完全で、陰性でもRAを否定できない。
• 抗変異シトルリン化 citrullination シトルリン化（citrullination） citrullination（シトルリン化） ビメンチン vimentin ビメンチン（vimentin） vimentin（ビメンチン） 抗体などは研究・補助的検査であり、日常診断はRFとACPAを中心に行う。

分類基準（2010 ACR/EULAR）

• 旧来の1987年ACR基準は骨びらんやリウマトイド結節 rheumatoid nodules リウマトイド結節（rheumatoid nodules） rheumatoid nodules（リウマトイド結節） など進行例の所見に依存し、早期例の感度が低いという欠点があった。現行は2010年 ACR/EULAR分類基準ACR/EULAR classification criteriaACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria）ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準）で、他疾患で説明できない臨床的滑膜炎 clinical synovitis 臨床的滑膜炎（clinical synovitis） clinical synovitis（臨床的滑膜炎） が1関節以上ある患者を対象に、4領域の点数を合算し6/10点以上でRAに分類する¹。

6点未満・血清陰性seronegative 血清陰性（seronegative）seronegative（血清陰性） でも臨床的RAを否定しない。分類基準は臨床研究の対象集団 study population 対象集団（study population） study population（対象集団） を均質化 homogenization 均質化（homogenization） homogenization（均質化） するためのものであり、個々の患者の確定診断そのものではない。

臨床と構造障害

💡 無治療では滑膜炎synovitis滑膜炎（synovitis）synovitis（滑膜炎） → パンヌスPannusパンヌス（Pannus）Pannus（パンヌス） → 骨びらん・軟骨破壊cartilage destruction軟骨破壊（cartilage destruction）cartilage destruction（軟骨破壊） → 亜脱臼subluxation亜脱臼（subluxation）subluxation（亜脱臼）・変形へ進み得るが、全例が固着 fixation 固着（fixation） fixation（固着） へ一本道に進むわけではない。

1. 対称性関節炎Symmetric arthritis 対称性関節炎（Symmetric arthritis）Symmetric arthritis（対称性関節炎） （小関節small joint小関節（small joint）small joint（小関節））　
2. 慢性滑膜炎 synovitis 滑膜炎（synovitis） synovitis（滑膜炎） （破骨細胞↑→骨びらん）　
3. パンヌスPannusパンヌス（Pannus）Pannus（パンヌス）（増殖性滑膜proliferative synovium増殖性滑膜（proliferative synovium）proliferative synovium（増殖性滑膜）・肉芽granulation肉芽（granulation）granulation（肉芽））　
4. 構造障害（骨びらん、軟骨破壊cartilage destruction軟骨破壊（cartilage destruction）cartilage destruction（軟骨破壊）、腱・靱帯ligament 靱帯（ligament）ligament（靱帯） 障害、亜脱臼subluxation亜脱臼（subluxation）subluxation（亜脱臼）・変形）　
5. リウマトイド結節rheumatoid nodules リウマトイド結節（rheumatoid nodules）rheumatoid nodules（リウマトイド結節） （主に皮下圧迫部位、肺など）　
6. 長期・高活動性の血清反応陽性例では、リウマトイド血管炎rheumatoid vasculitis リウマトイド血管炎（rheumatoid vasculitis）rheumatoid vasculitis（リウマトイド血管炎） による皮膚潰瘍 skin ulceration 皮膚潰瘍（skin ulceration） skin ulceration（皮膚潰瘍） や多発単神経炎 mononeuritis multiplex 多発単神経炎（mononeuritis multiplex） mononeuritis multiplex（多発単神経炎） を来し得る。

治療

⚠️ 診断後にNSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）・ステロイドだけで経過を見ない。 疼痛は和らぐが骨破壊 bone erosion 骨破壊（bone erosion） bone erosion（骨破壊） は防がず、DMARDの代わりにはならない。速やかにメトトレキサート＋葉酸を中心とするDMARDを開始するのが原則で、ステロイドを使う場合も csDMARDcsDMARD（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug） 開始・変更時の短期の橋渡しにとどめ速やかに減量・中止する²。

• treat-to-target： 目標は持続的寛解、長期罹患・治療抵抗例では少なくとも低疾患活動性。活動期active phase 活動期（active phase）active phase（活動期） は1〜3か月ごとにDAS28などの複合指標 composite index 複合指標（composite index） composite index（複合指標） で評価し、開始後3か月以内に改善がなければ、または6か月で目標に達しなければ治療を調整する²。
• MTXMTX（methotrexate）禁忌・早期不耐ならレフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）またはスルファサラジンsulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン）を検討する。ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン）はEULAREULAR（European Alliance of Associations for Rheumatology） 2025の推奨文には挙がっておらず、MTX・スルファサラジンsulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン）・ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） の3剤併用がMTX＋グルココルチコイドを上回るという根拠も不十分とされている²。
• csDMARDで目標未達なら生物学的製剤（bDMARDbDMARD, biologic disease-modifying antirheumatic drug）を追加する——アダリムマブadalimumabアダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ）・インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）などのTNFTNF（tumour necrosis factor）阻害薬、トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）・サリルマブsarilumabサリルマブ（sarilumab）sarilumab（サリルマブ）などのIL-6受容体阻害薬 IL-6 receptor inhibitorIL-6受容体阻害薬（IL-6 receptor inhibitor） IL-6 receptor inhibitor（IL-6受容体阻害薬）、アバタセプトabataceptアバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト）、リツキシマブ。トファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）などのJAKJAK（Janus kinase）阻害薬も選択肢だが、主要心血管イベントmajor adverse cardiovascular events (MACE) 主要心血管イベント（major adverse cardiovascular events (MACE)）major adverse cardiovascular events (MACE)（主要心血管イベント） （MACE）・悪性腫瘍・血栓塞栓症の危険因子を考慮してから選ぶ²。
• ⚠️ 生物学的製剤・JAK阻害薬を開始する前に、潜在性結核latent tuberculosis infection (LTBI) 潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)）latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核） とB型肝炎をスクリーニングする。 TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）は肉芽腫形成 granuloma formation 肉芽腫形成（granuloma formation） granuloma formation（肉芽腫形成） の維持に必須で、これを抑えると封じ込められていた結核が再活性化しうる。陽性なら予防・治療を先行させてから開始する。

強直性脊椎炎（AS）

• 強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）は重度の脊椎炎症（仙腸関節sacroiliac joint 仙腸関節（sacroiliac joint）sacroiliac joint（仙腸関節） から）。多くが HLA-B27。

体軸性脊椎関節炎という枠組み

• 現行は体軸性脊椎関節炎axial spondyloarthritis 体軸性脊椎関節炎（axial spondyloarthritis）axial spondyloarthritis（体軸性脊椎関節炎） （axSpA）という上位 upper 上位（upper） upper（上位） 概念で捉える。骨盤単純X線で明瞭な仙腸関節炎 Sacroiliitis 仙腸関節炎（Sacroiliitis） Sacroiliitis（仙腸関節炎） を示す病型が強直性脊椎炎 ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis） ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）、示さない病型がX線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎nonradiographic axial spondyloarthritis X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎（nonradiographic axial spondyloarthritis）nonradiographic axial spondyloarthritis（X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎） （nr-axSpAnr-axSpA, nonradiographic axial spondyloarthritis）で、両者は別疾患ではなく同一病態の連続体である。
• 💡 X線は骨びらん・硬化・強直ankylosis 強直（ankylosis）ankylosis（強直） という「過去の損傷の蓄積」しか写さず変化まで年単位を要するが、MRIは骨髄浮腫 bone marrow edema 骨髄浮腫（bone marrow edema） bone marrow edema（骨髄浮腫） という「今の活動性炎症」を直接描出できるため、X線で仙腸関節炎 Sacroiliitis 仙腸関節炎（Sacroiliitis） Sacroiliitis（仙腸関節炎） が写る前の段階でもMRIで活動性を確認できる³。

炎症性腰痛（機械的腰痛との鑑別）

💡 炎症性腰痛inflammatory back pain 炎症性腰痛（inflammatory back pain）inflammatory back pain（炎症性腰痛） が体軸性脊椎関節炎 axial spondyloarthritis 体軸性脊椎関節炎（axial spondyloarthritis） axial spondyloarthritis（体軸性脊椎関節炎） を疑う入口となる。次の5項目のうち4項目以上を満たせば、機械的腰痛mechanical back pain 機械的腰痛（mechanical back pain）mechanical back pain（機械的腰痛） より炎症性腰痛 inflammatory back pain 炎症性腰痛（inflammatory back pain） inflammatory back pain（炎症性腰痛） らしいと判断する根拠になる⁴。

腰背部痛back pain 腰背部痛（back pain）back pain（腰背部痛） が3か月以上持続し45歳未満で発症していることは、この5項目とは別に、ASAS分類基準ASAS classification criteria ASAS分類基準（ASAS classification criteria）ASAS classification criteria（ASAS分類基準） （体軸性脊椎関節炎axial spondyloarthritis 体軸性脊椎関節炎（axial spondyloarthritis）axial spondyloarthritis（体軸性脊椎関節炎） 全体の参入条件 entry criterion参入条件（entry criterion） entry criterion（参入条件））で求められる要件である——年齢の分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） （炎症性腰痛inflammatory back pain 炎症性腰痛（inflammatory back pain）inflammatory back pain（炎症性腰痛） の5項目は40歳未満、分類基準の参入条件 entry criterion 参入条件（entry criterion） entry criterion（参入条件） は45歳未満）と持続期間の扱いが異なる点を混同しない。

• 進行すると頸部痛 neck pain頸部痛（neck pain） neck pain（頸部痛）、脊椎可動性↓、付着部炎enthesitis 付着部炎（enthesitis）enthesitis（付着部炎） →固着 fixation 固着（fixation） fixation（固着） を来し、無治療なら後弯 kyphosis 後弯（kyphosis） kyphosis（後弯） 変形へ進み得るが、早期のNSAIDs・生物学的製剤でこの進行を抑制できる。
• 関節外:
  • 急性前部ぶどう膜炎acute anterior uveitis急性前部ぶどう膜炎（acute anterior uveitis）acute anterior uveitis（急性前部ぶどう膜炎）（片側性が多い）
  • 炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） （IBDIBD, inflammatory bowel disease）
  • 心血管リスク↑
• 合併症:
  • 骨粗鬆症
  • 椎体骨折vertebral fracture椎体骨折（vertebral fracture）vertebral fracture（椎体骨折）
  • 脊髄/神経圧迫nerve compression神経圧迫（nerve compression）nerve compression（神経圧迫）
• 小胞体ストレスendoplasmic reticulum (ER) stress小胞体ストレス（endoplasmic reticulum (ER) stress）endoplasmic reticulum (ER) stress（小胞体ストレス）: 異常折りたたみペプチド → 炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）。

診断

• 骨盤単純X線で仙腸関節 sacroiliac joint 仙腸関節（sacroiliac joint） sacroiliac joint（仙腸関節） を評価し、HLA-B27、CRP/ESRを組み合わせる。CRP・ESRが正常でも活動性を否定しない。
• 末梢関節炎peripheral arthritis 末梢関節炎（peripheral arthritis）peripheral arthritis（末梢関節炎） を伴う場合は関節穿刺 arthrocentesis 関節穿刺（arthrocentesis） arthrocentesis（関節穿刺） で滑液 synovial fluid 滑液（synovial fluid） synovial fluid（滑液） を調べる。体軸性脊椎関節炎axial spondyloarthritis 体軸性脊椎関節炎（axial spondyloarthritis）axial spondyloarthritis（体軸性脊椎関節炎） を確定するためではなく、化膿性関節炎septic arthritis化膿性関節炎（septic arthritis）septic arthritis（化膿性関節炎）や結晶性関節炎 crystal arthritis 結晶性関節炎（crystal arthritis） crystal arthritis（結晶性関節炎） （痛風・偽痛風pseudogout偽痛風（pseudogout）pseudogout（偽痛風））を除外するために行う。
• X線で明瞭な仙腸関節炎Sacroiliitis仙腸関節炎（Sacroiliitis）Sacroiliitis（仙腸関節炎）がなければMRIで骨髄浮腫 bone marrow edema 骨髄浮腫（bone marrow edema） bone marrow edema（骨髄浮腫） を評価する。ASAS分類基準ASAS classification criteriaASAS分類基準（ASAS classification criteria）ASAS classification criteria（ASAS分類基準）は、画像基準群imaging arm 画像基準群（imaging arm）imaging arm（画像基準群） （X線基準を満たす仙腸関節炎 Sacroiliitis仙腸関節炎（Sacroiliitis） Sacroiliitis（仙腸関節炎）、またはMRIで典型的な骨髄浮腫 bone marrow edema 骨髄浮腫（bone marrow edema） bone marrow edema（骨髄浮腫） ＋SpASpA（spondyloarthritis）所見1項目以上）とHLA-B27HLA-B27（human leukocyte antigen B27）基準群（HLA-B27陽性＋SpA所見2項目以上）のいずれかで、X線変化が出る前の患者も含めて分類する。
• ⚠️ ASAS分類基準ASAS classification criteria ASAS分類基準（ASAS classification criteria）ASAS classification criteria（ASAS分類基準） も、単純X線所見を必須とする1984年のmodified New York基準 modified New York criteria modified New York基準（modified New York criteria） modified New York criteria（modified New York基準） も、いずれも「分類基準」であって診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） ではない。 体軸性脊椎関節炎axial spondyloarthritis 体軸性脊椎関節炎（axial spondyloarthritis）axial spondyloarthritis（体軸性脊椎関節炎） に確立した診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） は存在せず、診断は症状・身体所見・画像・検査・治療反応を総合した臨床判断である。とくにmodified New York基準 modified New York criteria modified New York基準（modified New York criteria） modified New York criteria（modified New York基準） を確定診断の要件にしてしまうと、X線変化が出る前のnr-axSpAを原理的に診断できなくなる——上の連続体の考え方と矛盾する。

治療

• 全例に患者教育 patient education患者教育（patient education） patient education（患者教育）・禁煙・運動療法/理学療法physiotherapy 理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法） を土台とし、ナプロキセンnaproxenナプロキセン（naproxen）naproxen（ナプロキセン）、インドメタシンindomethacinインドメタシン（indomethacin）indomethacin（インドメタシン）などのNSAIDsを十分量・十分期間（2剤以上）試みる⁵。
• ⚠️ 従来型conventional 従来型（conventional）conventional（従来型） DMARD（スルファサラジンsulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン）など）は純粋な体軸病変 axial involvement 体軸病変（axial involvement） axial involvement（体軸病変） には無効。 末梢関節炎peripheral arthritis 末梢関節炎（peripheral arthritis）peripheral arthritis（末梢関節炎） を合併する場合に限り検討する⁵。
• 疾患活動性が高く（ASDAS 2.1以上）、NSAIDs 2剤以上が無効で、CRP上昇・仙腸関節sacroiliac joint 仙腸関節（sacroiliac joint）sacroiliac joint（仙腸関節） のMRI炎症所見・X線上の仙腸関節炎 Sacroiliitis 仙腸関節炎（Sacroiliitis） Sacroiliitis（仙腸関節炎） のいずれかを伴う場合に、生物学的製剤（TNF阻害薬・IL-17阻害薬）とJAK阻害薬の適応となる。現在の実践ではアダリムマブadalimumabアダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ）などのTNF阻害薬かセクキヌマブsecukinumabセクキヌマブ（secukinumab）secukinumab（セクキヌマブ）などのIL-17阻害薬から開始する⁵。反復性ぶどう膜炎・炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） の合併ではTNFモノクローナル抗体を、明らかな乾癬の合併ではIL-17阻害薬を優先する⁵。トファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）などのJAK阻害薬は心血管・血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） を評価してから選ぶ。
• ⚠️ 生物学的製剤・JAK阻害薬を開始する前に、潜在性結核latent tuberculosis infection (LTBI) 潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)）latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核） とB型肝炎をスクリーニングする。 RAと同様、TNF-αを抑えると封じ込められていた結核が再活性化しうる。

痛風

• 痛風は赤く熱く腫れた関節の反復発作（>60歳）。最多原因：高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）（血清尿酸 >400 µmol/L、およそ6.7 mg/dL）。

• 💡 急性発作の正体: 関節内に析出 precipitation 析出（precipitation） precipitation（析出） した尿酸ナトリウム結晶を好中球・マクロファージが貪食 → NLRP3インフラマソームNLRP3 inflammasome NLRP3インフラマソーム（NLRP3 inflammasome）NLRP3 inflammasome（NLRP3インフラマソーム） が活性化してIL-1βが放出され、好中球がさらに呼び込まれる → 結晶が細胞を傷害して崩壊し、炎症メディエーターが放出される。突然・有痛性の非対称性単/少関節炎mono-/oligoarthritis 少関節炎（mono-/oligoarthritis）mono-/oligoarthritis（少関節炎） （母趾hallux母趾（hallux）hallux（母趾））、発熱。診断：関節穿刺液 synovial fluid aspirate 関節穿刺液（synovial fluid aspirate） synovial fluid aspirate（関節穿刺液） の偏光顕微鏡 polarization microscope 偏光顕微鏡（polarization microscope） polarization microscope（偏光顕微鏡） で、針状・負の複屈折negative birefringence 負の複屈折（negative birefringence）negative birefringence（負の複屈折） を示す尿酸結晶urate crystals尿酸結晶（urate crystals）urate crystals（尿酸結晶）を確認する。
• 増悪:
  • 肥満
  • アルコール
  • プリン豊富食（肝、赤身肉）

まとめ

• 分類基準（RAの2010 ACR/EULAR、axSpAのASAS・modified New York）は診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） ではない。
• 痛風：高尿酸血症 hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia） hyperuricemia（高尿酸血症） （原発性の大半は排泄低下型）→ 尿酸結晶urate crystals 尿酸結晶（urate crystals）urate crystals（尿酸結晶） の沈着と貪食による急性炎症 acute inflammation急性炎症（acute inflammation） acute inflammation（急性炎症）。診断は関節液 joint fluid 関節液（joint fluid） joint fluid（関節液） の結晶。