葉酸

🧠 全体像：葉酸はB3の「貧血の補充基質」のうち、大球性macrocytic 大球性（macrocytic）macrocytic（大球性） （巨赤芽球性megaloblastic巨赤芽球性（megaloblastic）megaloblastic（巨赤芽球性））貧血を担う2剤（葉酸・ビタミンB12）の一方。両者はDNA合成を支える点で機序が重なるが、神経症状の有無という一点で臨床的な扱いがまったく変わる。葉酸単独の欠乏ではB12欠乏のような亜急性連合性脊髄変性 subacute combined degeneration of the spinal cord 亜急性連合性脊髄変性（subacute combined degeneration of the spinal cord） subacute combined degeneration of the spinal cord（亜急性連合性脊髄変性） を来さないが、B12欠乏を見逃したまま葉酸だけを補充すると、貧血（血液所見）だけが改善して神経症状が進行するという典型的な落とし穴があり、この薬の注意点の大半はここに集約される。

薬効群の中での位置づけ

⚠️ 葉酸単独補充はB12欠乏の神経症状をマスクする。 大球性貧血macrocytic anemia 大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血） を見たら先にB12欠乏を除外する（あるいは同時に評価する）習慣をつけないと、葉酸だけで血液所見を「治して」しまい、神経障害が進行しているのに見落とす。日本の添付文書は、悪性貧血pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血） に投与すると血液状態は改善するが神経症状には効かないのでB12製剤と併用し、診断の確立していない悪性貧血 pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia） pernicious anemia（悪性貧血） では血液所見の改善が診断を隠すことに注意するよう求める¹。米国の添付文書は、1日0.1 mgを超える葉酸は神経症状が進むまま血液学的寛解 hematologic remission 血液学的寛解（hematologic remission） hematologic remission（血液学的寛解） を起こしうるとして、B12欠乏が除外されるか十分に治療されるまで0.1 mgを超えて使わないよう求める²。

機序

葉酸（プテロイルグルタミン酸pteroylglutamic acidプテロイルグルタミン酸（pteroylglutamic acid）pteroylglutamic acid（プテロイルグルタミン酸））は体内で活性型のテトラヒドロ葉酸 tetrahydrofolate (THF) テトラヒドロ葉酸（tetrahydrofolate (THF)） tetrahydrofolate (THF)（テトラヒドロ葉酸） に還元され、一炭素単位one-carbon unit 一炭素単位（one-carbon unit）one-carbon unit（一炭素単位） の運搬体としてプリン・ピリミジン（チミジル酸thymidylateチミジル酸（thymidylate）thymidylate（チミジル酸））合成に不可欠な補因子として働く。DNA合成が追いつかなくなると、細胞質は成熟しても核の成熟が遅れる「核-細胞質解離nuclear-cytoplasmic asynchrony核-細胞質解離（nuclear-cytoplasmic asynchrony）nuclear-cytoplasmic asynchrony（核-細胞質解離）」が生じ、赤芽球系erythroid lineage 赤芽球系（erythroid lineage）erythroid lineage（赤芽球系） では巨赤芽球性 megaloblastic 巨赤芽球性（megaloblastic） megaloblastic（巨赤芽球性） 変化・無効造血ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血） として現れる。

💡 葉酸でB12欠乏の神経障害を防げない理由：B12はメチオニン合成酵素 methionine synthase メチオニン合成酵素（methionine synthase） methionine synthase（メチオニン合成酵素） （メチルTHFからメチル基 methyl group メチル基（methyl group） methyl group（メチル基） を受け取る反応）とメチルマロニルCoAムターゼ methylmalonyl-CoA mutase メチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase） methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ） の2つの酵素の補因子で、髄鞘の維持にはB12にしか担えない経路が関わる。葉酸を大量に入れるとチミジル酸合成 thymidylate synthesis チミジル酸合成（thymidylate synthesis） thymidylate synthesis（チミジル酸合成） に回る葉酸が増えてDNA合成（血液所見）は立て直せるが、B12依存の経路は補えないため、髄鞘障害（神経症状）は進み続ける。詳しくはビタミンB12を参照。

適応

日本の添付文書の効能・効果は、葉酸欠乏症の予防と治療、需要増大時の補給（消耗性疾患wasting disease消耗性疾患（wasting disease）wasting disease（消耗性疾患）・妊産婦・授乳婦lactating women 授乳婦（lactating women）lactating women（授乳婦） など）、悪性貧血pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血） の補助療法 adjuvant therapy補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法）、吸収不全malabsorption 吸収不全（malabsorption）malabsorption（吸収不全） 症候群（スプルーなど）、葉酸の欠乏や代謝障害が関与すると推定される貧血（栄養性・妊娠性・小児、抗けいれん剤や抗マラリア antimalarial 抗マラリア（antimalarial） antimalarial（抗マラリア） 剤に起因するもの）、アルコール中毒alcohol intoxication アルコール中毒（alcohol intoxication）alcohol intoxication（アルコール中毒） や肝疾患に関連する大赤血球性貧血、再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）、顆粒球減少症granulocytopenia 顆粒球減少症（granulocytopenia）granulocytopenia（顆粒球減少症） である¹。

⚠️ 高用量メトトレキサートhigh-dose methotrexate (HD-MTX) 高用量メトトレキサート（high-dose methotrexate (HD-MTX)）high-dose methotrexate (HD-MTX)（高用量メトトレキサート） 療法の「救済」に使うのは葉酸ではなく、DHFRを経由せずに働く活性型のロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）である。葉酸はDHFRで還元されてはじめて働くため、DHFRを強く阻害された状態では代わりにならない。

用法・用量

治療量は国によって桁が違う。

神経管閉鎖不全の予防量

妊娠の1か月以上前から妊娠初期（おおむね3か月）まで続ける。通常リスクの量はどの国もほぼ0.4 mg/日だが、既往妊娠などの高リスク者の量は国で異なる。

💡 日本の医療用葉酸錠（フォリアミン錠）は1錠5 mgで¹、0.4 mgの予防量はいわゆる栄養補助食品 dietary supplements 栄養補助食品（dietary supplements） dietary supplements（栄養補助食品） でとることが前提になっている⁴。

メトトレキサート併用時の量と曜日は、施設や学会の手順に従う。

禁忌・注意

• 禁忌：日本の添付文書には禁忌の項が無い¹。米国の添付文書の禁忌は葉酸への不耐の既往のみ²
• ⚠️ 大球性貧血macrocytic anemia 大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血） を見たら、葉酸を単独投与する前にビタミンB12欠乏の評価を行う。B12が欠乏していればB12を補充し、悪性貧血pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血） に葉酸を使うならB12製剤と併用する¹²
• ⚠️ フェニトイン：米国の添付文書は、葉酸がフェニトインの抗けいれん作用に拮抗しうるため、フェニトインで発作が抑えられている患者に葉酸を加えるとフェニトインの増量が必要になりうるとする²。日本の添付文書には相互作用の項が無い¹

副作用

一般に忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） は高い。日本の添付文書が挙げる副作用はすべて頻度不明で、紅斑・瘙痒感pruritus (itching sensation)瘙痒感（pruritus (itching sensation)）pruritus (itching sensation)（瘙痒感）・全身倦怠general malaise 全身倦怠（general malaise）general malaise（全身倦怠） などの過敏症、食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）・悪心、浮腫・体重減少である¹。米国の添付文書は、まれなアレルギー反応（紅斑・発疹・瘙痒pruritus瘙痒（pruritus）pruritus（瘙痒）・気管支攣縮bronchospasm 気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮） による呼吸困難）と、注射後にアナフィラキシーを疑う症状を来した1例を記載する²。臨床上の最大の注意点は副作用そのものより、B12欠乏の神経症状をマスクするという落とし穴にある。

まとめ

• 貧血の補充基質のうち大球性macrocytic 大球性（macrocytic）macrocytic（大球性） （巨赤芽球性megaloblastic巨赤芽球性（megaloblastic）megaloblastic（巨赤芽球性））貧血＝葉酸に対応するビタミン。ビタミンB12と並ぶ大球性貧血 macrocytic anemia 大球性貧血（macrocytic anemia） macrocytic anemia（大球性貧血） の2本柱の一方。
• 活性型テトラヒドロ葉酸 tetrahydrofolate (THF) テトラヒドロ葉酸（tetrahydrofolate (THF)） tetrahydrofolate (THF)（テトラヒドロ葉酸） として一炭素単位 one-carbon unit 一炭素単位（one-carbon unit） one-carbon unit（一炭素単位） を供与し、DNA合成（プリン・ピリミジン合成pyrimidine synthesisピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成））を支える。
• 葉酸単独欠乏では亜急性連合性脊髄変性 subacute combined degeneration of the spinal cord 亜急性連合性脊髄変性（subacute combined degeneration of the spinal cord） subacute combined degeneration of the spinal cord（亜急性連合性脊髄変性） を来さない（髄鞘の維持にはB12にしか担えない経路が関わる）。
• ⚠️ 葉酸単独補充はB12欠乏の神経症状をマスクするため、大球性貧血macrocytic anemia 大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血） ではB12欠乏を先に・同時に評価する。
• 神経管閉鎖不全neural tube defects (NTD) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTD)）neural tube defects (NTD)（神経管閉鎖不全） の予防量は通常リスクで0.4 mg/日。高リスクは英国5 mg/日、米国4 mg/日、日本は医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） の管理下（量の指定なし）と国で異なる。
• 治療量は日本の添付文書で1日5〜20 mg、米国では通常1日1 mgまで。
• 低用量メトトレキサートの副作用予防、溶血性貧血など需要増加病態での補充にも使う。高用量メトトレキサートhigh-dose methotrexate (HD-MTX) 高用量メトトレキサート（high-dose methotrexate (HD-MTX)）high-dose methotrexate (HD-MTX)（高用量メトトレキサート） の救済はロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） で、葉酸ではない。
• 忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） は高い。フェニトインの効果を弱めうる。