巨赤芽球性貧血

🧠 全体像：巨赤芽球性貧血 Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia） Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） は、DNADNA（deoxyribonucleic acid）合成（特にプリン・チミジル酸合成thymidylate synthesisチミジル酸合成（thymidylate synthesis）thymidylate synthesis（チミジル酸合成））の障害により核成熟が細胞質の成熟に追いつかなくなる病態で、代表原因はビタミンB12欠乏と葉酸欠乏である。両者は生化学的に「メチオニン合成酵素methionine synthase メチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素） という同じ反応を、B12はコバラミン cobalamin コバラミン（cobalamin） cobalamin（コバラミン） として、葉酸はメチル基 methyl group メチル基（methyl group） methyl group（メチル基） 供与体 donor 供与体（donor） donor（供与体） として支える」共犯関係にあるため血液像は酷似するが、B12だけがもう一つの反応（メチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ））を介して神経を侵す点が決定的に異なる。この非対称性ゆえに、葉酸を単独投与するとB12欠乏の貧血は改善しても神経障害が進行しうるという臨床上最重要の禁忌が生まれる。

病態

ビタミンB12（コバラミンcobalaminコバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン））は体内で2つの補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） 型に変換され、それぞれ別の反応を支える。メチルコバラミンmethylcobalaminメチルコバラミン（methylcobalamin）methylcobalamin（メチルコバラミン）は細胞質でメチオニン合成酵素 methionine synthase メチオニン合成酵素（methionine synthase） methionine synthase（メチオニン合成酵素） の補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） となり、ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） とN5-メチルテトラヒドロ葉酸 5-methyltetrahydrofolate 5-メチルテトラヒドロ葉酸（5-methyltetrahydrofolate） 5-methyltetrahydrofolate（5-メチルテトラヒドロ葉酸） （N5-メチルTHFTHF（tetrahydrofolate））からメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） とTHFを再生する。この反応はN5-メチルTHFが他の葉酸依存反応（プリン・チミジル酸合成thymidylate synthesisチミジル酸合成（thymidylate synthesis）thymidylate synthesis（チミジル酸合成））に使える形へ戻る唯一の出口であるため、B12が欠乏すると葉酸がN5-メチルTHFの形に「トラップ」され、細胞内で使える葉酸が枯渇する（メチルトラップ仮説methyl trap hypothesisメチルトラップ仮説（methyl trap hypothesis）methyl trap hypothesis（メチルトラップ仮説））。葉酸欠乏はこの反応の基質そのものが不足する点で終着点は同じであり、いずれの経路でもTHF供給が滞ってDNA合成（プリン・チミジル酸合成thymidylate synthesisチミジル酸合成（thymidylate synthesis）thymidylate synthesis（チミジル酸合成））が障害される。

もう一つの反応は、ミトコンドリアでアデノシルコバラミン adenosylcobalamin アデノシルコバラミン（adenosylcobalamin） adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン） を補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） とするメチルマロニルCoAムターゼ methylmalonyl-CoA mutase メチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase） methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ） で、奇数鎖脂肪酸odd-chain fatty acid 奇数鎖脂肪酸（odd-chain fatty acid）odd-chain fatty acid（奇数鎖脂肪酸） とバリン valineバリン（valine） valine（バリン）・イソロイシンisoleucine (Ile)イソロイシン（isoleucine (Ile)）isoleucine (Ile)（イソロイシン）・スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）・メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） の分解の終末段階（メチルマロニルCoAmethylmalonyl-CoA メチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA）methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA） →スクシニルCoA succinyl-CoAスクシニルCoA（succinyl-CoA） succinyl-CoA（スクシニルCoA））を担う。この反応はB12だけに依存し葉酸は関与しないため、B12欠乏ではメチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） が蓄積して神経鞘脂質 myelin lipids 神経鞘脂質（myelin lipids） myelin lipids（神経鞘脂質） の異常合成を介した神経障害（末梢神経障害、亜急性連合性脊髄変性症subacute combined degeneration of the spinal cord亜急性連合性脊髄変性症（subacute combined degeneration of the spinal cord）subacute combined degeneration of the spinal cord（亜急性連合性脊髄変性症））を来すが、葉酸欠乏では血液所見のみで神経症状は通常ない。

flowchart TD
    A["ビタミンB12欠乏"] --> B["①<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine synthase'>メチオニン合成酵素</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylcobalamin'>メチルコバラミン</span>依存）の活性低下"]
    C["葉酸欠乏"] --> B
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>蓄積・葉酸の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methyl trap'>メチルトラップ</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>合成障害（プリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate'>チミジル酸</span>不足）"]
    E --> F["核成熟が細胞質成熟に追いつかない：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megaloblastic hematopoiesis'>巨赤芽球性造血</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ineffective erythropoiesis'>無効造血</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Intraosseous'>骨髄内</span>での前駆細胞破壊）"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='macrocytic anemia'>大球性貧血</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Leukopenia'>白血球減少</span>・血小板減少"]
    G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase'>LDH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indirect bilirubin'>間接ビリルビン</span>上昇（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ineffective erythropoiesis'>無効造血</span>による溶血様所見）"]
    A --> J["②<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA mutase'>メチルマロニルCoAムターゼ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenosylcobalamin'>アデノシルコバラミン</span>依存）の活性低下"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionyl-CoA'>プロピオニルCoA</span>蓄積"]
    K --> L["末梢神経障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subacute combined degeneration of the spinal cord'>亜急性連合性脊髄変性症</span>"]

💡 大球性貧血macrocytic anemia 大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血） を「巨赤芽球性megaloblastic巨赤芽球性（megaloblastic）megaloblastic（巨赤芽球性）」と「非巨赤芽球性non-megaloblastic 非巨赤芽球性（non-megaloblastic）non-megaloblastic（非巨赤芽球性） （飲酒、肝疾患、甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）、網赤血球増加reticulocytosis網赤血球増加（reticulocytosis）reticulocytosis（網赤血球増加）、骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）など）」に分けるのが第一分岐であり、大球性卵円赤血球macro-ovalocyte 大球性卵円赤血球（macro-ovalocyte）macro-ovalocyte（大球性卵円赤血球） と過分葉好中球hypersegmented neutrophil過分葉好中球（hypersegmented neutrophil）hypersegmented neutrophil（過分葉好中球）（好中球の分葉が過剰）はDNA合成障害＝巨赤芽球性 megaloblastic 巨赤芽球性（megaloblastic） megaloblastic（巨赤芽球性） を示す形態学的な手掛かりである。

原因

⭐ 「悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）」は自己免疫性胃炎 autoimmune gastritis 自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis） autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎） に伴うB12欠乏を指す歴史的名称で、壁細胞parietal cell 壁細胞（parietal cell）parietal cell（壁細胞） への自己免疫により内因子 intrinsic factor 内因子（intrinsic factor） intrinsic factor（内因子） 産生が低下し回腸末端 terminal ileum 回腸末端（terminal ileum） terminal ileum（回腸末端） でのB12吸収が障害される。抗内因子抗体anti-intrinsic factor antibody抗内因子抗体（anti-intrinsic factor antibody）anti-intrinsic factor antibody（抗内因子抗体）・抗胃壁細胞抗体anti-parietal cell antibody抗胃壁細胞抗体（anti-parietal cell antibody）anti-parietal cell antibody（抗胃壁細胞抗体）のうち、抗内因子抗体anti-intrinsic factor antibody 抗内因子抗体（anti-intrinsic factor antibody）anti-intrinsic factor antibody（抗内因子抗体） は特異度がほぼ100%と高い一方で感度は40〜60%にとどまり¹、陰性でも悪性貧血 pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia） pernicious anemia（悪性貧血） を否定できない。抗胃壁細胞抗体anti-parietal cell antibody 抗胃壁細胞抗体（anti-parietal cell antibody）anti-parietal cell antibody（抗胃壁細胞抗体） は感度約90%と高いが特異度で内因子抗体 intrinsic factor antibody 内因子抗体（intrinsic factor antibody） intrinsic factor antibody（内因子抗体） に劣る¹。英国NICE（NG239）は、抗内因子抗体anti-intrinsic factor antibody 抗内因子抗体（anti-intrinsic factor antibody）anti-intrinsic factor antibody（抗内因子抗体） が陰性でも自己免疫性胃炎 autoimmune gastritis 自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis） autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎） は否定されないとし、なお疑わしければ抗胃壁細胞抗体 anti-parietal cell antibody抗胃壁細胞抗体（anti-parietal cell antibody） anti-parietal cell antibody（抗胃壁細胞抗体）、ガストリンgastrin ガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン） 測定、CobaSorb試験（B12を吸収できるかをみる検査）、専門医による胃体部 gastric body 胃体部（gastric body） gastric body（胃体部） 生検を伴う胃内視鏡といった追加検査を考慮するとしている²。

💡 NG239は推奨文で自己免疫性胃炎 autoimmune gastritis 自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis） autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎） を「悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）」と呼ばない。悪性貧血pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血） は重く長引いたB12欠乏の帰結でありうるが、本来の意味での（生命を脅かす）悪性貧血 pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia） pernicious anemia（悪性貧血） は検査・治療の進歩で現在きわめてまれになったため、自己免疫性胃炎autoimmune gastritis 自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis）autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎） との混同を避けるという理由である²。

臨床像

• 貧血症状：倦怠感、労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）、動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、蒼白、頭痛、めまい
• 消化器症状：舌炎 glossitis舌炎（glossitis） glossitis（舌炎）、食欲低下
• B12欠乏に特有の神経症状（葉酸欠乏では通常ない）
  • しびれ、感覚低下sensory loss感覚低下（sensory loss）sensory loss（感覚低下）、位置覚position sense (proprioception)位置覚（position sense (proprioception)）position sense (proprioception)（位置覚）・振動覚低下
  • 歩行障害gait disturbance歩行障害（gait disturbance）gait disturbance（歩行障害）、失調、痙性
  • 認知・精神症状
  • 脊髄後索posterior column脊髄後索（posterior column）posterior column（脊髄後索）・側索lateral funiculus 側索（lateral funiculus）lateral funiculus（側索） 障害による亜急性連合性脊髄変性症subacute combined degeneration of the spinal cord亜急性連合性脊髄変性症（subacute combined degeneration of the spinal cord）subacute combined degeneration of the spinal cord（亜急性連合性脊髄変性症）

⚠️ 神経症状は貧血や大球性 macrocytic 大球性（macrocytic） macrocytic（大球性） の有無にかかわらず生じうる。 NG239は、貧血や大球性 macrocytic 大球性（macrocytic） macrocytic（大球性） が無いことだけでB12欠乏を否定しないよう求め、巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） と神経症状（とくに亜急性連合性脊髄変性症 subacute combined degeneration of the spinal cord 亜急性連合性脊髄変性症（subacute combined degeneration of the spinal cord） subacute combined degeneration of the spinal cord（亜急性連合性脊髄変性症） に関連する症状）が疑われる人では検査結果を待たずにB12補充を始めるとしている²。B12値が判定保留 equivocal 判定保留（equivocal） equivocal（判定保留） 域だった場合の扱いは「診断」の節を参照。

診断

1. CBC、網赤血球reticulocyte網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球）、末梢血塗抹peripheral smear 末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹） で大球性貧血 macrocytic anemia大球性貧血（macrocytic anemia） macrocytic anemia（大球性貧血）・大球性卵円赤血球macro-ovalocyte大球性卵円赤血球（macro-ovalocyte）macro-ovalocyte（大球性卵円赤血球）・過分葉好中球hypersegmented neutrophil過分葉好中球（hypersegmented neutrophil）hypersegmented neutrophil（過分葉好中球）・汎血球減少pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少） を確認する。
2. ビタミンB12、葉酸、肝機能、甲状腺刺激ホルモンthyroid-stimulating hormone (TSH)甲状腺刺激ホルモン（thyroid-stimulating hormone (TSH)）thyroid-stimulating hormone (TSH)（甲状腺刺激ホルモン）を測定する。NG239はB12の初回検査を総B12（血清コバラミン cobalaminコバラミン（cobalamin） cobalamin（コバラミン））か活性B12（ホロトランスコバラミン cobalaminコバラミン（cobalamin） cobalamin（コバラミン））のどちらかとし、妊娠中は活性B12、娯楽目的の亜酸化窒素 nitrous oxide, N2O 亜酸化窒素（nitrous oxide, N2O） nitrous oxide, N2O（亜酸化窒素） 使用が疑われるときは血漿ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）か血清メチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）を初回検査に用いる。採血は補充を始める前に行う²。
3. B12が判定保留 equivocal 判定保留（equivocal） equivocal（判定保留） 域（下表）で症状・徴候があればメチルマロン酸methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）（MMA）の追加測定を考慮する²（腎機能低下でも上昇しうるため腎機能も考慮する）。ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） はB12・葉酸いずれの欠乏でも上昇し鑑別に使えないが、MMAはB12欠乏でのみ上昇するため両者の鑑別に有用である。
4. 溶血様所見（無効造血ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血） によるLDH・間接ビリルビンindirect bilirubin間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン）上昇）を認めるが、ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） 低下や網赤血球増加 reticulocytosis 網赤血球増加（reticulocytosis） reticulocytosis（網赤血球増加） を伴う真の溶血とは異なる。
5. 原因不明の血球減少、他系統の異形成があれば骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） （MDSMDS, myelodysplastic syndrome）を考え、血液専門医による骨髄検査 bone marrow examination 骨髄検査（bone marrow examination） bone marrow examination（骨髄検査） を検討する。

💡 重度の血小板減少や溶血様検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） を伴う巨赤芽球性貧血 Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia） Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） は血栓性血小板減少性紫斑病thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）（TTPTTP, thrombotic thrombocytopenic purpura）に似ることがあるが、塗抹形態（破砕赤血球schistocyte 破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球） の有無）、網赤血球反応reticulocyte response網赤血球反応（reticulocyte response）reticulocyte response（網赤血球反応）、B12値、臨床像を統合して鑑別する。放射性B12を用いるシリング試験 Schilling test シリング試験（Schilling test） Schilling test（シリング試験） は歴史的検査であり、現在の日常診療では用いない。

B12の初回検査の判定（英国NICE NG239）

この表はNG239の表1をそのまま写したもので²、次の限定が付いている。

• 総B12の検証済み閾値に施設間で大きな差がある場合は、検査施設が定めた閾値を使う。MMAとホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） には一般に受け入れられた基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） が無いので、施設の基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） で判定する（ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） は葉酸欠乏などでも上がることを考慮する）²。
• 閾値は、B12欠乏の診断に「ゴールドスタンダードgold standardゴールドスタンダード（gold standard）gold standard（ゴールドスタンダード）」の検査が無くエビデンスも無いなかで、委員会が経験に基づいて定めたもので、偽陽性が増えうることを委員会自身が認めている²。
• 黒人では血清B12の基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） が白人・アジア人より高い可能性があり、表の値より高くても治療が要ることがある²。
• 市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） のB12製剤（錠剤tablet錠剤（tablet）tablet（錠剤）・注射・貼付剤transdermal patch貼付剤（transdermal patch）transdermal patch（貼付剤））を使っている人は、欠乏が治りきっていなくても値が上がりうる。経口避妊薬（配合剤）は欠乏が無くても総B12を下げうる（ただし低値が本当の欠乏のこともある）²。

⚠️ 判定保留equivocal 判定保留（equivocal）equivocal（判定保留） の扱い。 判定保留equivocal 判定保留（equivocal）equivocal（判定保留） で、①急速に悪化してQOLQOL（quality of life）に大きく影響しうる神経・血液の病態（失調・貧血など）、②自己免疫性胃炎 autoimmune gastritis 自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis） autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎） などの不可逆的な原因（疑いを含む）、③B12欠乏を起こしうる手術（胃切除・終末回腸terminal ileum 終末回腸（terminal ileum）terminal ileum（終末回腸） 切除・一部の肥満外科手術 bariatric surgery肥満外科手術（bariatric surgery） bariatric surgery（肥満外科手術））、④妊娠・授乳中、のいずれかがあれば補充を考慮し、MMAを追加測定する場合もその結果を待たずに始める。症状・徴候の無い判定保留 equivocal 判定保留（equivocal） equivocal（判定保留） は、症状が出たら受診するよう伝える。「可能性は低い」の判定でも他の原因を調べ、3〜6か月後も症状が続けば初回検査の再検を考慮する²。

💡 単位に注意する。ng/L は pg/mL と同じ値で、pmol/L とは数値が違う（NG239は180 ng/L を133 pmol/L と併記している）。資料によって別の換算値や別の閾値が流通しているので、どの資料・どの単位の値かを確かめてから使う。

治療

ビタミンB12欠乏

投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） は原因ごとに決める。以下は英国NICE（NG239）の推奨である²。

• 巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） と神経症状が疑われる場合は、検査結果を待たずに補充を始める²。
• 経口と筋注の比較では、3件のRCT（153例、3〜4か月）で経口1000 µg/日は血清B12の正常化について筋注と同程度だったが、エビデンスの質は低く、症状・徴候を比べた試験は無い³。
• 治療開始後は網赤血球反応 reticulocyte response網赤血球反応（reticulocyte response） reticulocyte response（網赤血球反応）、Hb、神経症状、低カリウム血症hypokalemia 低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症） を臨床状況 clinical setting 臨床状況（clinical setting） clinical setting（臨床状況） に応じて追跡する。NICEは最初の再診を開始後3か月（症状が重ければより早く、妊娠・授乳中は1か月）とし、筋注補充中の人では初回の診断検査 diagnostic testing 診断検査（diagnostic testing） diagnostic testing（診断検査） を繰り返さないとしている²。

葉酸欠乏

原因（アルコール、吸収不良、薬剤など）を治療しつつ葉酸を補充する。⚠️ 葉酸単独投与はB12欠乏による貧血を改善しながら神経障害を進行させうるため、葉酸を開始する前に必ずB12欠乏を除外するか同時に補充する。

経口の葉酸療法が行えない場合には、DHFRを経由せずそのまま利用できる活性型葉酸 reduced (active) folate 活性型葉酸（reduced (active) folate） reduced (active) folate（活性型葉酸） であるロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）（ホリナートカルシウムcalcium folinateホリナートカルシウム（calcium folinate）calcium folinate（ホリナートカルシウム））の注射剤が、葉酸欠乏による巨赤芽球性貧血 Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia） Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） の治療として米国で承認されている。⚠️ ただしロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） でも「B12欠乏を除外せずに投与しない」という原則は変わらない——同じ添付文書は、ビタミンB12欠乏による悪性貧血 pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia） pernicious anemia（悪性貧血） その他の巨赤芽球性貧血 Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia） Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） を禁忌として掲げている（血液学的寛解が得られても神経症状が進行しうるため）⁴。

妊娠を計画する人は、原則として妊娠前から妊娠12週まで葉酸400 µg/日を摂取する。神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） 児の既往など高リスクでは、医療者の管理下で高用量を用いる⁵。

⚠️ 高用量の量は国の指針で違う。 英国NICE（NG247）は5 mg/日を妊娠前から妊娠12週まで用い、神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） などの先天奇形 congenital defects 先天奇形（congenital defects） congenital defects（先天奇形） のリスクが高い人を対象とし、その例として既往妊娠に加えて本人・パートナー・家族歴の先天奇形 congenital defects先天奇形（congenital defects） congenital defects（先天奇形）、1型・2型糖尿病、鎌状赤血球症・サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）、葉酸の吸収や代謝に影響する薬剤（抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）・HIVHIV（human immunodeficiency virus）治療薬）の使用まで広く取る⁵。米国CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）の勧告は4 mg/日で、対象は神経管閉鎖不全 neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)） neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） 児・胎児の妊娠既往がある女性に限られ、期間は受胎の少なくとも4週間前から妊娠の最初の3か月までである（総合ビタミン剤multivitamin preparation 総合ビタミン剤（multivitamin preparation）multivitamin preparation（総合ビタミン剤） ではビタミンA vitamin AビタミンA（vitamin A） vitamin A（ビタミンA）・Dも過量になるため葉酸単剤で、医師medical doctor 医師（medical doctor）medical doctor（医師） の管理下で用いる）⁶。詳細は神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs)神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全）。

治療反応の追跡

補充後は数日で網赤血球 reticulocyte 網赤血球（reticulocyte） reticulocyte（網赤血球） が増え、数週間でHbが改善する。症状のほうは、NICEによれば2週間以内に改善し始めうるが3か月かかることもあり、消えるまでにはさらに長くかかることがあり、治療初期にいったん悪化することもある²。反応が乏しければ、診断の再検討、服薬状況、鉄欠乏の併存、持続出血、骨髄疾患を評価する。

まとめ

• 巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） はDNA合成障害による無効造血 ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis） ineffective erythropoiesis（無効造血） で、大球性卵円赤血球macro-ovalocyte大球性卵円赤血球（macro-ovalocyte）macro-ovalocyte（大球性卵円赤血球）・過分葉好中球hypersegmented neutrophil 過分葉好中球（hypersegmented neutrophil）hypersegmented neutrophil（過分葉好中球） が手掛かりとなる。
• B12はメチオニン合成酵素 methionine synthase メチオニン合成酵素（methionine synthase） methionine synthase（メチオニン合成酵素） （巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血））とメチルマロニルCoAムターゼ methylmalonyl-CoA mutase メチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase） methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ） （神経障害）の2反応を支えるが、葉酸は前者にのみ関与するため、B12欠乏だけが神経症状を来す。
• 英国NICE（NG239）は総B12 180 ng/L（133 pmol/L）未満を欠乏確定、180〜350 ng/Lを判定保留 equivocal 判定保留（equivocal） equivocal（判定保留） とし（施設間差が大きければ施設の閾値）、判定保留equivocal 判定保留（equivocal）equivocal（判定保留） で症状があればMMAを追加する。MMAはB12欠乏でのみ上昇し、葉酸欠乏では正常。
• 貧血・大球性macrocytic 大球性（macrocytic）macrocytic（大球性） が無くてもB12欠乏は否定できず、巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） に神経症状を伴う疑いでは検査結果を待たずに補充する。
• 自己免疫性胃炎autoimmune gastritis自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis）autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎）・胃全摘total gastrectomy胃全摘（total gastrectomy）total gastrectomy（胃全摘）・終末回腸terminal ileum 終末回腸（terminal ileum）terminal ileum（終末回腸） 完全切除によるB12欠乏は生涯にわたる筋注補充を要する。それ以外の原因では経口も選択肢になる。
• 葉酸を単独で開始する前に必ずB12欠乏を評価する。