巨赤芽球性貧血

🧠 全体像：巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）は、DNA合成（特にプリン・チミジル酸合成thymidylate synthesisチミジル酸合成（thymidylate synthesis）thymidylate synthesis（チミジル酸合成））の障害により核成熟が細胞質の成熟に追いつかなくなる病態で、代表原因はビタミンB12欠乏と葉酸欠乏である。両者は生化学的に「メチオニン合成酵素methionine synthaseメチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素）という同じ反応を、B12はコバラミンcobalaminコバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン）として、葉酸はメチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）供与体donor供与体（donor）donor（供与体）として支える」共犯関係にあるため血液像は酷似するが、B12だけがもう一つの反応（メチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ））を介して神経を侵す点が決定的に異なる。この非対称性ゆえに、葉酸を単独投与するとB12欠乏の貧血は改善しても神経障害が進行しうるという臨床上最重要の禁忌が生まれる。

病態

ビタミンB12（コバラミンcobalaminコバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン））は体内で2つの補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）型に変換され、それぞれ別の反応を支える。メチルコバラミンmethylcobalaminメチルコバラミン（methylcobalamin）methylcobalamin（メチルコバラミン）は細胞質でメチオニン合成酵素methionine synthaseメチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素）の補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）となり、ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）とN5-メチルテトラヒドロ葉酸tetrahydrofolate (THF)テトラヒドロ葉酸（tetrahydrofolate (THF)）tetrahydrofolate (THF)（テトラヒドロ葉酸）（N5-メチルTHF）からメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）とTHFを再生する。この反応はN5-メチルTHFが他の葉酸依存反応（プリン・チミジル酸合成thymidylate synthesisチミジル酸合成（thymidylate synthesis）thymidylate synthesis（チミジル酸合成））に使える形へ戻る唯一の出口であるため、B12が欠乏すると葉酸がN5-メチルTHFの形に「トラップ」され、細胞内で使える葉酸が枯渇する（メチルトラップ仮説methyl trap hypothesisメチルトラップ仮説（methyl trap hypothesis）methyl trap hypothesis（メチルトラップ仮説））。葉酸欠乏はこの反応の基質そのものが不足する点で終着点は同じであり、いずれの経路でもTHF供給が滞ってDNA合成（プリン・チミジル酸合成thymidylate synthesisチミジル酸合成（thymidylate synthesis）thymidylate synthesis（チミジル酸合成））が障害される。

もう一つの反応は、ミトコンドリアでアデノシルコバラミンadenosylcobalaminアデノシルコバラミン（adenosylcobalamin）adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン）を補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）とするメチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ）で、奇数鎖脂肪酸odd-chain fatty acid奇数鎖脂肪酸（odd-chain fatty acid）odd-chain fatty acid（奇数鎖脂肪酸）とバリンvalineバリン（valine）valine（バリン）・イソロイシンisoleucine (Ile)イソロイシン（isoleucine (Ile)）isoleucine (Ile)（イソロイシン）・スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）・メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）の分解の終末段階（メチルマロニルCoAmethylmalonyl-CoAメチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA）methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA）→スクシニルCoAsuccinyl-CoAスクシニルCoA（succinyl-CoA）succinyl-CoA（スクシニルCoA））を担う。この反応はB12だけに依存し葉酸は関与しないため、B12欠乏ではメチルマロン酸methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）が蓄積して神経鞘脂質myelin lipids神経鞘脂質（myelin lipids）myelin lipids（神経鞘脂質）の異常合成を介した神経障害（末梢神経障害、亜急性連合性脊髄変性症subacute combined degeneration of the spinal cord亜急性連合性脊髄変性症（subacute combined degeneration of the spinal cord）subacute combined degeneration of the spinal cord（亜急性連合性脊髄変性症））を来すが、葉酸欠乏では血液所見のみで神経症状は通常ない。

flowchart TD
    A["ビタミンB12欠乏"] --> B["①<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine synthase'>メチオニン合成酵素</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylcobalamin'>メチルコバラミン</span>依存）の活性低下"]
    C["葉酸欠乏"] --> B
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>蓄積・葉酸の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methyl trap'>メチルトラップ</span>"]
    D --> E["DNA合成障害（プリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate'>チミジル酸</span>不足）"]
    E --> F["核成熟が細胞質成熟に追いつかない：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megaloblastic hematopoiesis'>巨赤芽球性造血</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ineffective erythropoiesis'>無効造血</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Intraosseous'>骨髄内</span>での前駆<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HLA-DR3/DR4'>細胞破壊</span>）"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='macrocytic anemia'>大球性貧血</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Leukopenia'>白血球減少</span>・血小板減少"]
    G --> I["LDH・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indirect bilirubin'>間接ビリルビン</span>上昇（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ineffective erythropoiesis'>無効造血</span>による溶血様所見）"]
    A --> J["②<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA mutase'>メチルマロニルCoAムターゼ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenosylcobalamin'>アデノシルコバラミン</span>依存）の活性低下"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionyl-CoA'>プロピオニルCoA</span>蓄積"]
    K --> L["末梢神経障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subacute combined degeneration of the spinal cord'>亜急性連合性脊髄変性症</span>"]

💡 大球性貧血macrocytic anemia大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血）を「巨赤芽球性megaloblastic巨赤芽球性（megaloblastic）megaloblastic（巨赤芽球性）」と「非巨赤芽球性non-megaloblastic非巨赤芽球性（non-megaloblastic）non-megaloblastic（非巨赤芽球性）（飲酒、肝疾患、甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）、網赤血球増加reticulocytosis網赤血球増加（reticulocytosis）reticulocytosis（網赤血球増加）、骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）など）」に分けるのが第一分岐であり、大球性卵円赤血球macro-ovalocyte大球性卵円赤血球（macro-ovalocyte）macro-ovalocyte（大球性卵円赤血球）と過分葉好中球hypersegmented neutrophil過分葉好中球（hypersegmented neutrophil）hypersegmented neutrophil（過分葉好中球）（好中球の分葉が過剰）はDNA合成障害＝巨赤芽球性megaloblastic巨赤芽球性（megaloblastic）megaloblastic（巨赤芽球性）を示す形態学的な手掛かりである。

原因

⭐ 「悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）」は自己免疫性胃炎autoimmune gastritis自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis）autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎）に伴うB12欠乏を指す歴史的名称で、壁細胞parietal cell壁細胞（parietal cell）parietal cell（壁細胞）への自己免疫により内因子intrinsic factor内因子（intrinsic factor）intrinsic factor（内因子）産生が低下し回腸末端terminal ileum回腸末端（terminal ileum）terminal ileum（回腸末端）でのB12吸収が障害される。抗内因子抗体anti-intrinsic factor antibody抗内因子抗体（anti-intrinsic factor antibody）anti-intrinsic factor antibody（抗内因子抗体）・抗胃壁細胞抗体anti-parietal cell antibody抗胃壁細胞抗体（anti-parietal cell antibody）anti-parietal cell antibody（抗胃壁細胞抗体）のうち、抗内因子抗体anti-intrinsic factor antibody抗内因子抗体（anti-intrinsic factor antibody）anti-intrinsic factor antibody（抗内因子抗体）は特異度がほぼ100%と高い一方で感度は40〜60%にとどまり¹、陰性でも悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）を否定できない。抗胃壁細胞抗体anti-parietal cell antibody抗胃壁細胞抗体（anti-parietal cell antibody）anti-parietal cell antibody（抗胃壁細胞抗体）は感度約90%と高いが特異度で内因子抗体intrinsic factor antibody内因子抗体（intrinsic factor antibody）intrinsic factor antibody（内因子抗体）に劣るため¹、ガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン）、上部内視鏡などとあわせ状況に応じて追加する。

臨床像

• 貧血症状：倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）、動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、蒼白、頭痛、めまい
• 消化器症状：舌炎glossitis舌炎（glossitis）glossitis（舌炎）、食欲低下
• B12欠乏に特有の神経症状（葉酸欠乏では通常ない）
  • しびれnumbnessしびれ（numbness）numbness（しびれ）、感覚低下sensory loss感覚低下（sensory loss）sensory loss（感覚低下）、位置覚position sense (proprioception)位置覚（position sense (proprioception)）position sense (proprioception)（位置覚）・振動覚低下
  • 歩行障害gait disturbance歩行障害（gait disturbance）gait disturbance（歩行障害）、失調、痙性
  • 認知・精神症状
  • 脊髄後索posterior column脊髄後索（posterior column）posterior column（脊髄後索）・側索lateral funiculus側索（lateral funiculus）lateral funiculus（側索）障害による亜急性連合性脊髄変性症subacute combined degeneration of the spinal cord亜急性連合性脊髄変性症（subacute combined degeneration of the spinal cord）subacute combined degeneration of the spinal cord（亜急性連合性脊髄変性症）

⚠️ 神経症状は貧血や大球性macrocytic大球性（macrocytic）macrocytic（大球性）の有無にかかわらず生じうる。 B12境界値の患者で神経症状が疑われる場合、確定検査の結果を待って治療開始を不必要に遅らせない。

診断

1. CBC、網赤血球reticulocyte網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球）、末梢血塗抹peripheral smear末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹）で大球性貧血macrocytic anemia大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血）・大球性卵円赤血球macro-ovalocyte大球性卵円赤血球（macro-ovalocyte）macro-ovalocyte（大球性卵円赤血球）・過分葉好中球hypersegmented neutrophil過分葉好中球（hypersegmented neutrophil）hypersegmented neutrophil（過分葉好中球）・汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）を確認する。
2. ビタミンB12、葉酸、肝機能、甲状腺刺激ホルモンthyroid-stimulating hormone (TSH)甲状腺刺激ホルモン（thyroid-stimulating hormone (TSH)）thyroid-stimulating hormone (TSH)（甲状腺刺激ホルモン）を測定する。
3. B12が境界域で臨床的に疑わしければメチルマロン酸methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）（MMA）を測定する（腎機能低下でも上昇しうるため腎機能も考慮する）。ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）はB12・葉酸いずれの欠乏でも上昇し鑑別に使えないが、MMAはB12欠乏でのみ上昇するため両者の鑑別に有用である。
4. 溶血様所見（無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）によるLDH・間接ビリルビンindirect bilirubin間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン）上昇）を認めるが、ハプトグロビンhaptoglobinハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン）低下や網赤血球増加reticulocytosis網赤血球増加（reticulocytosis）reticulocytosis（網赤血球増加）を伴う真の溶血とは異なる。
5. 原因不明の血球減少、他系統の異形成があれば骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）（MDS）を考え、血液専門医による骨髄検査bone marrow examination骨髄検査（bone marrow examination）bone marrow examination（骨髄検査）を検討する。

💡 重度の血小板減少や溶血様検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見）を伴う巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）は血栓性血小板減少性紫斑病thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）（TTP）に似ることがあるが、塗抹形態（破砕赤血球schistocyte破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球）の有無）、網赤血球反応reticulocyte response網赤血球反応（reticulocyte response）reticulocyte response（網赤血球反応）、B12値、臨床像を統合して鑑別する。放射性B12を用いるシリング試験Schilling testシリング試験（Schilling test）Schilling test（シリング試験）は歴史的検査であり、現在の日常診療では用いない。

治療

ビタミンB12欠乏

• 自己免疫性胃炎autoimmune gastritis自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis）autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎）、胃全摘total gastrectomy胃全摘（total gastrectomy）total gastrectomy（胃全摘）、終末回腸terminal ileum終末回腸（terminal ileum）terminal ileum（終末回腸）完全切除など不可逆的吸収障害malabsorption吸収障害（malabsorption）malabsorption（吸収障害）では、筋注B12を生涯継続する。
• 食事性欠乏や一部の吸収障害malabsorption吸収障害（malabsorption）malabsorption（吸収障害）では、十分量の高用量経口B12でも同等に補正できる場合がある。
• 神経症状や重症例では、確実な補充のため筋注療法を優先する。
• 治療開始後は網赤血球反応reticulocyte response網赤血球反応（reticulocyte response）reticulocyte response（網赤血球反応）、Hb、神経症状、低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）を臨床状況clinical setting臨床状況（clinical setting）clinical setting（臨床状況）に応じて追跡する。

葉酸欠乏

原因（アルコール、吸収不良、薬剤など）を治療しつつ葉酸を補充する。⚠️ 葉酸単独投与はB12欠乏による貧血を改善しながら神経障害を進行させうるため、葉酸を開始する前に必ずB12欠乏を除外するか同時に補充する。

妊娠を計画する人は、原則として妊娠前から妊娠12週まで葉酸400 µg/日を摂取する。神経管閉鎖障害neural tube defect神経管閉鎖障害（neural tube defect）neural tube defect（神経管閉鎖障害）児の既往など高リスクでは、医療者の管理下で5 mg/日を用いる。

治療反応の追跡

補充後は数日で網赤血球reticulocyte網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球）が増え、数週間でHbが改善する。反応が乏しければ、診断の再検討、服薬状況、鉄欠乏の併存、持続出血、骨髄疾患を評価する。

まとめ

• 巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）はDNA合成障害による無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）で、大球性卵円赤血球macro-ovalocyte大球性卵円赤血球（macro-ovalocyte）macro-ovalocyte（大球性卵円赤血球）・過分葉好中球hypersegmented neutrophil過分葉好中球（hypersegmented neutrophil）hypersegmented neutrophil（過分葉好中球）が手掛かりとなる。
• B12はメチオニン合成酵素methionine synthaseメチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素）（巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血））とメチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ）（神経障害）の2反応を支えるが、葉酸は前者にのみ関与するため、B12欠乏だけが神経症状を来す。
• B12境界域ではMMAが鑑別に有用（B12欠乏でのみ上昇、葉酸欠乏では正常）。
• 不可逆的吸収障害malabsorption吸収障害（malabsorption）malabsorption（吸収障害）によるB12欠乏は生涯にわたる筋注補充を要する。
• 葉酸を単独で開始する前に必ずB12欠乏を評価する。