大球性貧血

🧠 全体像：大球性貧血 macrocytic anemia 大球性貧血（macrocytic anemia） macrocytic anemia（大球性貧血） は一般にMCVMCV（mean corpuscular volume） > 100 fLの貧血で、巨赤芽球性megaloblastic 巨赤芽球性（megaloblastic）megaloblastic（巨赤芽球性） と非巨赤芽球性 non-megaloblastic 非巨赤芽球性（non-megaloblastic） non-megaloblastic（非巨赤芽球性） に分ける。巨赤芽球性megaloblastic 巨赤芽球性（megaloblastic）megaloblastic（巨赤芽球性） ではDNADNA（deoxyribonucleic acid）合成障害により大球性卵円赤血球 macro-ovalocyte 大球性卵円赤血球（macro-ovalocyte） macro-ovalocyte（大球性卵円赤血球） と過分葉好中球 hypersegmented neutrophil 過分葉好中球（hypersegmented neutrophil） hypersegmented neutrophil（過分葉好中球） を認め、代表原因はビタミンB12または葉酸欠乏である。ビタミンB12欠乏は不可逆的な神経障害を生じ得るため、貧血や大球性 macrocytic 大球性（macrocytic） macrocytic（大球性） がなくても疑う必要がある。¹²

分類

網赤血球reticulocyte 網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球） は成熟赤血球 mature erythrocyte 成熟赤血球（mature erythrocyte） mature erythrocyte（成熟赤血球） より大きいため、溶血や出血からの回復期 recovery phase 回復期（recovery phase） recovery phase（回復期） にもMCVが上昇する。

ビタミンB12欠乏と葉酸欠乏

ビタミンB12欠乏の神経所見

• しびれnumbnessしびれ（numbness）numbness（しびれ）、感覚低下sensory loss感覚低下（sensory loss）sensory loss（感覚低下）、位置覚position sense (proprioception)位置覚（position sense (proprioception)）position sense (proprioception)（位置覚）・振動覚低下
• 歩行障害gait disturbance歩行障害（gait disturbance）gait disturbance（歩行障害）、失調、痙性
• 認知・精神症状
• 脊髄後索posterior column脊髄後索（posterior column）posterior column（脊髄後索）・側索lateral funiculus 側索（lateral funiculus）lateral funiculus（側索） 障害による亜急性連合性脊髄変性症subacute combined degeneration of the spinal cord亜急性連合性脊髄変性症（subacute combined degeneration of the spinal cord）subacute combined degeneration of the spinal cord（亜急性連合性脊髄変性症）

神経症状が疑われる場合は、検査結果を待って治療を不必要に遅らせない。²

病態

flowchart TD
    A["ビタミンB12または葉酸欠乏"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>合成障害"]
    B --> C["核成熟の遅延"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megaloblastic hematopoiesis'>巨赤芽球性造血</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ineffective erythropoiesis'>無効造血</span>"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='macrocytic anemia'>大球性貧血</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Leukopenia'>白血球減少</span>・血小板減少"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase'>LDH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indirect bilirubin'>間接ビリルビン</span>上昇"]
    A --> H["B12欠乏の場合"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>蓄積"]
    I --> J["神経障害"]

診断アプローチ

1. CBCCBC（complete blood count）、網赤血球reticulocyte網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球）、末梢血塗抹peripheral smear 末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹） を確認する。
2. ビタミンB12、葉酸、肝機能、甲状腺刺激ホルモンthyroid-stimulating hormone (TSH) 甲状腺刺激ホルモン（thyroid-stimulating hormone (TSH)）thyroid-stimulating hormone (TSH)（甲状腺刺激ホルモン） を測定する。
3. B12が判定保留 equivocal 判定保留（equivocal） equivocal（判定保留） 域（下表）で症状・徴候があれば、MMAの追加測定を考慮する。²
4. 溶血が疑われればLDHLDH（lactate dehydrogenase）、間接ビリルビンindirect bilirubin間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン）、ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） を調べる。
5. 原因不明、他系統の血球減少、異形成があればMDSなどを考え、血液専門医による骨髄検査 bone marrow examination 骨髄検査（bone marrow examination） bone marrow examination（骨髄検査） を検討する。

B12の初回検査の判定（英国NICE NG239）

この表はNG239の表1をそのまま写したもので²、次の限定が付いている（詳細は巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）を参照）。

• 総B12の検証済み閾値に施設間で大きな差がある場合は、検査施設が定めた閾値を使う。この閾値自体、B12欠乏にゴールドスタンダード gold standard ゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード） の検査が無くエビデンスも無いなかで委員会が経験に基づいて定めたもので、偽陽性が増えうることを委員会自身が認めている²。
• MMAには一般に受け入れられた基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） が無いため、検査施設の基準範囲 reference range基準範囲（reference range） reference range（基準範囲）で判定する²。
• 判定保留equivocal 判定保留（equivocal）equivocal（判定保留） でも、急速に悪化してQOLQOL（quality of life）に大きく影響しうる神経・血液の病態（失調・貧血など）、不可逆的な原因（自己免疫性胃炎autoimmune gastritis 自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis）autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎） など）、B12欠乏を起こしうる手術の既往、妊娠・授乳のいずれかがあれば、MMAの結果を待たずに補充を始める²。

💡 単位に注意する。ng/L は pg/mL と同じ値で、pmol/L とは数値が違う。MMAを測る引き金となるB12の範囲は資料によって違うので、どの資料の閾値かを確かめてから使う（メチルマロン酸methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）を参照）。

⚠️ MMAは腎機能低下でも上がる。 判定保留equivocal 判定保留（equivocal）equivocal（判定保留） 域のB12（201〜350 ng/L）にある内科入院患者127例の前向き研究では、血漿MMAはeGFReGFR（estimated glomerular filtration rate）に依存し（p=0.004）、しかもeGFR 100 mL/min/1.73 m²未満という早期の低下から上昇が始まっていた（同集団の50.4%が該当）³。単独のMMA高値だけでB12欠乏と決めない。なおNG239自身は、推奨・根拠・文脈・研究推奨のいずれの章でも腎機能に触れておらず、MMAの解釈は検査施設の基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） に委ねている。

自己免疫性胃炎の評価

自己免疫性胃炎autoimmune gastritis 自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis）autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎） によるB12吸収障害 malabsorption 吸収障害（malabsorption） malabsorption（吸収障害） が疑われる場合は、抗内因子抗体anti-intrinsic factor antibody 抗内因子抗体（anti-intrinsic factor antibody）anti-intrinsic factor antibody（抗内因子抗体） を調べる。陰性でも否定できず、抗胃壁細胞抗体anti-parietal cell antibody抗胃壁細胞抗体（anti-parietal cell antibody）anti-parietal cell antibody（抗胃壁細胞抗体）、ガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン）、胃内視鏡などを状況に応じて追加する。「悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）」は自己免疫性胃炎 autoimmune gastritis 自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis） autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎） に伴うB12欠乏を指す歴史的名称である。²

放射性B12を用いるシリング試験 Schilling test シリング試験（Schilling test） Schilling test（シリング試験） は歴史的検査であり、現在の日常診療では用いない。

治療

ビタミンB12欠乏

⚠️ 投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） は「経口か筋注か」ではなく、原因ごとに決まる。 以下は英国NICE（NG239）の推奨である²。

• ⭐ 「吸収障害malabsorption 吸収障害（malabsorption）malabsorption（吸収障害） なら経口は効かない」ではない点に注意する。上表の2行目（セリアック病・部分胃切除partial gastrectomy部分胃切除（partial gastrectomy）partial gastrectomy（部分胃切除）・部分的な終末回腸 terminal ileum 終末回腸（terminal ileum） terminal ileum（終末回腸） 切除・一部の肥満外科手術 bariatric surgery肥満外科手術（bariatric surgery） bariatric surgery（肥満外科手術））でNG239が筋注を勧める理由は、経口の何割が吸収されるかを見積もりにくく、注射のほうが必要量を確実に入れられるという委員会の経験と、6か月以上使う場合の費用対効果 cost-effectiveness 費用対効果（cost-effectiveness） cost-effectiveness（費用対効果） であって、経口が無効だと示されたからではない。委員会は「この集団での経口使用のエビデンスが無く、無効を示すものも無い」として経口を排除していない。ただし経口を用いるなら、経口と筋注を比べた試験が使った量に合わせて1 mg/日以上とする²。
• 経口と筋注を比べた系統的レビューでは、3件のRCT（153例、治療・追跡3〜4か月）のうち経口1000 µg/日を用いた2試験で血清B12値に臨床的に意味のある差はなかったが、エビデンスの質は低く、症状・徴候を比べた試験は無い⁴。
• 神経症状が疑われる場合は、検査結果を待たずに補充を始める²。
• 治療開始後は網赤血球反応 reticulocyte response網赤血球反応（reticulocyte response） reticulocyte response（網赤血球反応）、Hb、神経症状、カリウムを臨床状況 clinical setting 臨床状況（clinical setting） clinical setting（臨床状況） に応じて追跡する。

葉酸欠乏

原因を治療し、葉酸を補充する。葉酸単独投与はB12欠乏の貧血を改善しながら神経障害を進行させる可能性があるため、B12欠乏を除外または同時に治療する。

妊娠を計画する人は、原則として妊娠前から妊娠12週まで葉酸400 µg/日を摂取する。神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） 児の既往など高リスクでは、医療者の管理下で5 mg/日を用いる。英国NICE（NG247）が高用量の対象とするのは、既往妊娠のほか、本人・パートナー・家族歴の先天奇形 congenital defects先天奇形（congenital defects） congenital defects（先天奇形）、1型・2型糖尿病、鎌状赤血球症・サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）、葉酸の吸収や代謝に影響する薬剤（抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）・HIVHIV（human immunodeficiency virus）治療薬）の使用で、BMIBMI（body mass index） 25 kg/m2以上であることや妊娠高血圧腎症 preeclampsia 妊娠高血圧腎症（preeclampsia） preeclampsia（妊娠高血圧腎症） の高リスクであること自体は高用量の理由にならないと明記されている。⁵

⚠️ この5 mg/日は英国の数字で、国際的に統一されていない。 米国CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）の勧告は4 mg/日で、対象は神経管閉鎖不全 neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)） neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） 児・胎児の妊娠既往がある女性に限られ（バルプロ酸内服中の女性などは明示的に対象外）、期間は受胎の少なくとも4週間前から妊娠の最初の3か月までである。総合ビタミン剤multivitamin preparation 総合ビタミン剤（multivitamin preparation）multivitamin preparation（総合ビタミン剤） で量を合わせるとビタミンA vitamin AビタミンA（vitamin A） vitamin A（ビタミンA）・Dが有害量に達するため、葉酸単剤で医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） の管理下に用いる。⁶

治療反応と注意点

補充後は数日で網赤血球 reticulocyte 網赤血球（reticulocyte） reticulocyte（網赤血球） が増え、数週でHbが改善する。反応が乏しければ、診断、服薬、鉄欠乏の併存、持続出血、骨髄疾患を再評価する。重度の血小板減少や溶血所見がある巨赤芽球性貧血 Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia） Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） はTTPTTP（thrombotic thrombocytopenic purpura）に似ることがあるが、塗抹、網赤血球反応reticulocyte response網赤血球反応（reticulocyte response）reticulocyte response（網赤血球反応）、B12、臨床像を統合する。

まとめ

• 大球性貧血macrocytic anemia 大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血） は巨赤芽球性 megaloblastic 巨赤芽球性（megaloblastic） megaloblastic（巨赤芽球性） と非巨赤芽球性 non-megaloblastic 非巨赤芽球性（non-megaloblastic） non-megaloblastic（非巨赤芽球性） に分ける。
• 大球性卵円赤血球macro-ovalocyte 大球性卵円赤血球（macro-ovalocyte）macro-ovalocyte（大球性卵円赤血球） と過分葉好中球 hypersegmented neutrophil 過分葉好中球（hypersegmented neutrophil） hypersegmented neutrophil（過分葉好中球） はDNA合成障害を示唆する。
• B12欠乏は貧血やMCV上昇を伴わず神経症状で発症することがある。
• 英国NICE（NG239）は総B12 180 ng/L（133 pmol/L）未満を欠乏確定、180〜350 ng/Lを判定保留 equivocal 判定保留（equivocal） equivocal（判定保留） とし（施設間差が大きければ施設の閾値）、判定保留equivocal 判定保留（equivocal）equivocal（判定保留） で症状があればMMAを追加する。MMAは腎機能低下でも上がるので、単独の高値で欠乏と決めない。
• 葉酸を単独で開始する前にB12欠乏を評価する。補充経路は原因別で、自己免疫性胃炎autoimmune gastritis自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis）autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎）・胃全摘total gastrectomy胃全摘（total gastrectomy）total gastrectomy（胃全摘）・終末回腸terminal ileum 終末回腸（terminal ileum）terminal ileum（終末回腸） 完全切除では生涯の筋注、それ以外の吸収障害 malabsorption 吸収障害（malabsorption） malabsorption（吸収障害） でも経口より筋注を考慮する。