ビタミンB12欠乏とメチルマロン酸血症

🧠 ビタミンB12（コバラミンcobalaminコバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン））は「たった2つの反応にしか使われないが、その2つが止まると全身に影響する」補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） として読む。 1つはメチオニン合成酵素 methionine synthase メチオニン合成酵素（methionine synthase） methionine synthase（メチオニン合成酵素） （葉酸代謝folate metabolism 葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝） と連結、アミノ酸の分解のメチルトラップ methyl trapメチルトラップ（methyl trap） methyl trap（メチルトラップ））、もう1つはメチルマロニルCoAムターゼ methylmalonyl-CoA mutase メチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase） methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ） （脂肪酸・分枝鎖アミノ酸branched-chain amino acid, BCAA 分枝鎖アミノ酸（branched-chain amino acid, BCAA）branched-chain amino acid, BCAA（分枝鎖アミノ酸） 分解の終末段階）。前者の障害は巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）、後者の障害はメチルマロン酸血症 Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia） Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） を起こす。

コバラミン（B12）の2つの補酵素型

ビタミンB12（コバラミンcobalaminコバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン））は、体内で2種類の補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） 型に変換されてそれぞれ別の酵素に使われる。¹

反応①：メチオニン合成酵素（葉酸代謝との連結）

flowchart TD
  HCY["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine synthase'>メチオニン合成酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylcobalamin'>メチルコバラミン</span>（B12）<br>細胞質"| MET["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>"]
  METHF["N<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-methyltetrahydrofolate'>5-メチルテトラヒドロ葉酸</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine synthase'>メチオニン合成酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='methyl group'>メチル基</span>をB12経由で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>へ"| THF["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate (THF)'>テトラヒドロ葉酸</span><br>→ プリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate synthesis'>チミジル酸合成</span>へ"]
  MET -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>アデノシルトランスフェラーゼ<br>ATP"| SAM["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='S-adenosylmethionine'>S-アデノシルメチオニン</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methyl group'>メチル基</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='donor'>供与体</span>）"]

この反応がN5-メチルテトラヒドロ葉酸 5-methyltetrahydrofolate 5-メチルテトラヒドロ葉酸（5-methyltetrahydrofolate） 5-methyltetrahydrofolate（5-メチルテトラヒドロ葉酸） からテトラヒドロ葉酸 tetrahydrofolate (THF) テトラヒドロ葉酸（tetrahydrofolate (THF)） tetrahydrofolate (THF)（テトラヒドロ葉酸） を再生する主要経路であるため、B12欠乏では葉酸補酵素 folate cofactor 葉酸補酵素（folate cofactor） folate cofactor（葉酸補酵素） がN5-メチル体に偏在し、プリン・チミジル酸合成thymidylate synthesis チミジル酸合成（thymidylate synthesis）thymidylate synthesis（チミジル酸合成） が障害されてDNADNA（deoxyribonucleic acid）合成不全を来す（メチルトラップ仮説methyl trap hypothesisメチルトラップ仮説（methyl trap hypothesis）methyl trap hypothesis（メチルトラップ仮説）、アミノ酸の分解の葉酸・B12の図を参照）。¹

⚠️ この反応の障害が、B12欠乏症とホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） 蓄積の両方を説明する。 ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） がメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） に変換されずに蓄積し（高ホモシステイン血症Hyperhomocysteinemia高ホモシステイン血症（Hyperhomocysteinemia）Hyperhomocysteinemia（高ホモシステイン血症））、同時に細胞内で利用可能な葉酸が枯渇する。

反応②：メチルマロニルCoAムターゼ（脂質・分枝鎖アミノ酸代謝の終末段階）

脂肪酸（奇数鎖脂肪酸odd-chain fatty acid奇数鎖脂肪酸（odd-chain fatty acid）odd-chain fatty acid（奇数鎖脂肪酸））およびバリン valineバリン（valine） valine（バリン）・イソロイシンisoleucine (Ile)イソロイシン（isoleucine (Ile)）isoleucine (Ile)（イソロイシン）・スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）・メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） の分解は、共通の中間体プロピオニルCoApropionyl-CoAプロピオニルCoA（propionyl-CoA）propionyl-CoA（プロピオニルCoA）に収束する。

flowchart TD
  OCFA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='odd-chain fatty acid'>奇数鎖脂肪酸</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-oxidation'>β酸化</span><br>最後の1回で炭素3個が残る"| PROP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionyl-CoA'>プロピオニルCoA</span>"]
  AAS["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valine'>バリン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoleucine (Ile)'>イソロイシン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='threonine'>スレオニン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>"] -->|"各アミノ酸の分解経路<br>（複数段階）"| PROP
  PROP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionyl-CoA carboxylase'>プロピオニルCoAカルボキシラーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>・HCO₃⁻<br>ATP → ADP＋Pi<br>欠損で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionic acidemia'>プロピオン酸血症</span>"| DMM["D-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA'>メチルマロニルCoA</span>"]
  DMM -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA epimerase'>メチルマロニルCoAエピメラーゼ</span>"| LMM["L-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA'>メチルマロニルCoA</span>"]
  LMM -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA mutase'>メチルマロニルCoAムターゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenosylcobalamin'>アデノシルコバラミン</span>（B12）・ミトコンドリア<br>欠損・B12欠乏で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Methylmalonic acidemia'>メチルマロン酸血症</span>"| SUC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinyl-CoA'>スクシニルCoA</span><br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='citric acid cycle (TCA cycle)'>クエン酸回路</span>"]
  DMM -->|"D-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA'>メチルマロニルCoA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrolase'>ヒドロラーゼ</span><br>H₂O → CoAを放出<br>ムターゼが止まり蓄積したときの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='minor routes'>副経路</span>"| MMA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span><br>→ 血中・尿中に増える"]

⭐ プロピオニルCoAカルボキシラーゼpropionyl-CoA carboxylase プロピオニルCoAカルボキシラーゼ（propionyl-CoA carboxylase）propionyl-CoA carboxylase（プロピオニルCoAカルボキシラーゼ） （ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） 依存）とメチルマロニルCoAムターゼ methylmalonyl-CoA mutase メチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase） methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ） （B12依存）が直列 serial (organ architecture, vs. parallel) 直列（serial (organ architecture, vs. parallel)） serial (organ architecture, vs. parallel)（直列） に並ぶ。 カルボキシラーゼcarboxylase カルボキシラーゼ（carboxylase）carboxylase（カルボキシラーゼ） が欠けるとプロピオニルCoA propionyl-CoA プロピオニルCoA（propionyl-CoA） propionyl-CoA（プロピオニルCoA） が溜まり（プロピオン酸血症propionic acidemiaプロピオン酸血症（propionic acidemia）propionic acidemia（プロピオン酸血症））、ムターゼまたはその補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） が欠けるとメチルマロニルCoA methylmalonyl-CoA メチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA） methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA） とその加水分解産物メチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） が溜まる（メチルマロン酸血症Methylmalonic acidemiaメチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症））。遊離のメチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） は本来の経路には現れない物質で、ラットrat ラット（rat）rat（ラット） 肝ではD体のメチルマロニルCoA methylmalonyl-CoA メチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA） methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA） だけを加水分解する特異的な酵素が同定されており、これが尿中メチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） の供給源と考えられている。²どちらの段階で止まったかで、溜まる物質と病名が分かれる。

ビタミンB12欠乏の原因

B12欠乏の2つの帰結

flowchart TD
  A["ビタミンB12欠乏"]
  A --> B["①<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine synthase'>メチオニン合成酵素</span>活性低下"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>蓄積・葉酸の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methyl trap'>メチルトラップ</span>"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Megaloblastic anemia'>巨赤芽球性貧血</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>合成障害（プリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate'>チミジル酸</span>不足）"]
  B --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='S-adenosylmethionine'>S-アデノシルメチオニン</span>低下<br>メチル化反応の障害"]
  A --> E["②<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA mutase'>メチルマロニルCoAムターゼ</span>活性低下"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA'>メチルマロニルCoA</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionyl-CoA'>プロピオニルCoA</span>蓄積"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Methylmalonic acidemia'>メチルマロン酸血症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary excretion'>尿中排泄</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>代謝障害"]
  G --> H["神経症状（末梢神経障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subacute combined degeneration of the spinal cord'>亜急性連合性脊髄変性</span>）"]
  I --> H

⚠️ B12欠乏は「血液」と「神経」の両方を侵しうる。 神経症状はメチル化障害とメチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） 代謝障害などの複合機序で生じ、貧血より先に、または貧血とは独立して進行しうるため、葉酸欠乏との鑑別が重要である。¹

⚠️ B12欠乏に葉酸だけを投与しない。 大量の葉酸はメチルトラップ methyl trap メチルトラップ（methyl trap） methyl trap（メチルトラップ） を迂回してDNA合成を回復させ貧血を改善しうるが、ムターゼ側とメチル化の障害は残り神経障害が進行しうる。葉酸を始める前にB12欠乏を除外するか同時に補充する（巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）の治療の節）。

2つの代謝物で3つの状態を分ける

図の2本の枝がそれぞれ別の代謝物に表れることを使うと、似た病態を見分けられる（読み方はメチルマロン酸methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）・ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン））。

💡 コバラミンcobalamin コバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン） を2つの補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） 型に作り分ける前の段階（細胞内のコバラミン cobalamin コバラミン（cobalamin） cobalamin（コバラミン） 処理）が先天的に障害される病型（cblC 型など）では、両方の補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） が足りなくなり、メチルマロン酸methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） とホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） が両方上がる（メチルマロン酸血症Methylmalonic acidemiaメチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症）・ホモシスチン尿症homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症） の合併型）。表の「ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） 正常」は、ムターゼ自体やアデノシルコバラミン adenosylcobalamin アデノシルコバラミン（adenosylcobalamin） adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン） 合成だけの障害（単独型）に当てはまる。

メチルマロン酸血症

先天性のメチルマロニルCoAムターゼ methylmalonyl-CoA mutase メチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase） methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ） 欠損（または補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） アデノシルコバラミン adenosylcobalamin アデノシルコバラミン（adenosylcobalamin） adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン） 合成障害）により、メチルマロン酸methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）・プロピオン酸が蓄積する有機酸代謝異常症 organic acidemia 有機酸代謝異常症（organic acidemia） organic acidemia（有機酸代謝異常症） （病型・治療の詳細はメチルマロン酸血症Methylmalonic acidemiaメチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症））。

• 臨床像: 代謝性アシドーシス、哺乳不良poor feeding哺乳不良（poor feeding）poor feeding（哺乳不良）・嘔吐、発達遅延developmental delay発達遅延（developmental delay）developmental delay（発達遅延）、重症例では生命を脅かす代謝クライシス。
• 診断: 血中・尿中メチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） の上昇。B12反応性vitamin B12 responsiveness B12反応性（vitamin B12 responsiveness）vitamin B12 responsiveness（B12反応性） と非反応性に大別されるが、原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）・残存酵素活性residual enzyme activity 残存酵素活性（residual enzyme activity）residual enzyme activity（残存酵素活性） により病型は不均一である。³
• 治療: 2021年の改訂ガイドラインは、疑われる全患者で非経口B12への反応性を評価することを推奨し、反応性のある例にはヒドロキソコバラミンhydroxocobalaminヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin）hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン）（筋注が理想的な経路）を用いる。L-カルニチンL-carnitineL-カルニチン（L-carnitine）L-carnitine（L-カルニチン）の補充は代謝の安定化を目的とした提案（弱い推奨、エビデンスの質は低い）にとどまる。⁴ 蛋白制限protein restriction蛋白制限（protein restriction）protein restriction（蛋白制限）、急性期の高アンモニア血症 hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症）・代謝クライシス管理も行う。³

まとめ

• B12はメチルコバラミン methylcobalamin メチルコバラミン（methylcobalamin） methylcobalamin（メチルコバラミン） （メチオニン合成酵素methionine synthaseメチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素）、細胞質）とアデノシルコバラミン adenosylcobalamin アデノシルコバラミン（adenosylcobalamin） adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン） （メチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ）、ミトコンドリア）の2つの補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） 型で働く。
• メチオニン合成酵素methionine synthase メチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素） の障害はメチルトラップ methyl trap メチルトラップ（methyl trap） methyl trap（メチルトラップ） を介し巨赤芽球性貧血 Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia） Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） ＋高ホモシステイン血症 Hyperhomocysteinemia 高ホモシステイン血症（Hyperhomocysteinemia） Hyperhomocysteinemia（高ホモシステイン血症） を起こす。
• メチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutase メチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ） の障害（B12欠乏または先天性酵素欠損）はメチルマロン酸血症 Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia） Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） を起こし、神経症状を伴う点が葉酸欠乏と異なる。メチルマロン酸methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） とホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） の組み合わせでB12欠乏・葉酸欠乏・先天性メチルマロン酸血症 Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia） Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） を分けられる。
• 自己免疫性胃炎autoimmune gastritis 自己免疫性胃炎（autoimmune gastritis）autoimmune gastritis（自己免疫性胃炎） （悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）、内因子intrinsic factor 内因子（intrinsic factor）intrinsic factor（内因子） に対する自己免疫）が後天性B12欠乏の代表的原因。B12欠乏に葉酸単独投与は禁物。
• 先天性メチルマロン酸血症 Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia） Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） はB12反応性 vitamin B12 responsiveness B12反応性（vitamin B12 responsiveness） vitamin B12 responsiveness（B12反応性） を全例で評価し、反応型reactive 反応型（reactive）reactive（反応型） にヒドロキソコバラミン hydroxocobalaminヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン）、蛋白制限protein restriction蛋白制限（protein restriction）protein restriction（蛋白制限）・カルニチンcarnitine カルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン） 補充・急性期のクライシス管理で対応する。