メチルマロン酸

🧠 全体像：メチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） （MMA）は、ビタミンB12欠乏に特異的な機能的指標である。血清B12濃度が体内に「どれだけ蓄えがあるか」を映すにすぎないのに対し、MMAは細胞がそのB12を実際に反応へ使えているかを映す下流の代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） であり、組織レベルの欠乏をより鋭敏に反映する。血清B12が判定保留 equivocal 判定保留（equivocal） equivocal（判定保留） の域にあって臨床的にB12欠乏が疑わしいとき、MMAを測ることで欠乏を確定・除外する（その「判定保留equivocal判定保留（equivocal）equivocal（判定保留）」の区間は資料によって違う。下の「基準値baseline / reference value 基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値） と単位」を参照）¹²。ただし腎機能低下という強力な交絡因子 confounding factor 交絡因子（confounding factor） confounding factor（交絡因子） があり、単独の高値だけでB12欠乏と決めつけてはならない。

何を測っているか

MMAは、奇数鎖脂肪酸odd-chain fatty acid 奇数鎖脂肪酸（odd-chain fatty acid）odd-chain fatty acid（奇数鎖脂肪酸） のβ酸化 beta-oxidation β酸化（beta-oxidation） beta-oxidation（β酸化） とバリン valineバリン（valine） valine（バリン）・イソロイシンisoleucine (Ile)イソロイシン（isoleucine (Ile)）isoleucine (Ile)（イソロイシン）・スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）・メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） の分解が収束する共通の中間体プロピオニルCoA propionyl-CoA プロピオニルCoA（propionyl-CoA） propionyl-CoA（プロピオニルCoA） から、メチルマロニルCoAmethylmalonyl-CoA メチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA）methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA） を経てスクシニルCoA succinyl-CoA スクシニルCoA（succinyl-CoA） succinyl-CoA（スクシニルCoA） へ至る反応経路の中間産物 intermediate 中間産物（intermediate） intermediate（中間産物） である。この経路の最終段階を担うメチルマロニルCoAムターゼ methylmalonyl-CoA mutase メチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase） methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ） は補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） としてアデノシルコバラミンadenosylcobalamin アデノシルコバラミン（adenosylcobalamin）adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン） （B12の一形態）を必須とし、葉酸は一切関与しない。この反応が滞ると、上流のメチルマロニルCoA methylmalonyl-CoA メチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA） methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA） が加水分解されてメチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） として血中・尿中にあふれ出す。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='odd-chain fatty acid'>奇数鎖脂肪酸</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-oxidation'>β酸化</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='valine'>バリン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoleucine (Ile)'>イソロイシン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='threonine'>スレオニン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>の分解"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionyl-CoA'>プロピオニルCoA</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA'>メチルマロニルCoA</span>"]
    C --> D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA mutase'>メチルマロニルCoAムターゼ</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenosylcobalamin'>アデノシルコバラミン</span>依存）"}
    D -->|"反応が進む"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinyl-CoA'>スクシニルCoA</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='citric acid cycle (TCA cycle)'>クエン酸回路</span>"]
    D -->|"B12欠乏または酵素自体の欠損で反応が滞る"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA'>メチルマロニルCoA</span>が蓄積"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>として血中・尿中に検出される"]

同じくB12欠乏の確認に使うホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）は、メチオニン合成酵素methionine synthase メチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素） という別の反応の基質でありB12・葉酸いずれの欠乏でも上昇するため、両者の鑑別には使えない。MMAはB12欠乏でのみ上昇する点が、この検査の中心的な価値になる。

血清（または血漿）と尿のいずれでも測定でき、尿中はクレアチニンで補正した比で報告される。

基準値と単位

単位は血清・血漿でnmol/L、尿ではクレアチニンで補正したµmol/mmol Crが用いられる。ある集団基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） 研究では、血清MMAの中央値は129.3 nmol/L、5〜95パーセンタイル percentile パーセンタイル（percentile） percentile（パーセンタイル） は69.6〜297.0 nmol/Lであった³。診断カットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） としては血清0.35 µmol/L（350 nmol/L）以上、尿中MMA/クレアチニン比1.45 µmol/mmol以上（感度55.1%・特異度87.9%）を用いた研究がある⁴。

⭐ 単一の普遍的カットオフ値 cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)） cutoff (value)（カットオフ値） は存在しない。 測定法・施設ごとに基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） が異なり、年齢とともに値が上がる傾向は腎機能低下と関連する³。経時比較は同一施設・同一測定系で行う。英国NICE（NG239）も、MMAの結果は検査施設の基準範囲 reference range基準範囲（reference range） reference range（基準範囲）で判定するとしている²。

MMAを測る引き金となるB12の範囲は資料で違う

⚠️ 「B12が境界域ならMMA」と覚えるとき、その境界域の数字は資料ごとに別である。 単位は ng/L と pg/mL が同じ値で、pmol/L は数値が違う。

総B12について書かれた2つの区間は、同じ量を ng/L と pg/mL で書いているだけなので直接比べられる——NG239のほうが欠乏確定の線が高く（180 対 100）、MMAを追加する幅が狭い（180〜350 対 100〜400）。どちらが正しいという関係ではない。NG239の閾値は、B12欠乏にゴールドスタンダード gold standard ゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード） の検査が無くエビデンスも無いなかで委員会が経験に基づいて定めたもので、偽陽性が増えうることを委員会自身が認めている²。施設の検証済み閾値に大きな差があるときは施設の閾値を使うとされており、目の前の検査室の基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） を確かめるのが先になる。

💡 NG239がMMAの追加を症状・徴候のある人に限って考慮するとしたのは、判定保留equivocal 判定保留（equivocal）equivocal（判定保留） の全員に測ることが臨床的・費用的に見合うというエビデンスが無く、MMA自体が高価な検査でもあるためである。一方で、症状のある人では追加測定が早期診断 early diagnosis 早期診断（early diagnosis） early diagnosis（早期診断） につながりうると委員会は認めている²。

高値の意味

⭐ 遺伝性メチルマロン酸血症 Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia） Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） は先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）のうち有機酸血症 organic acidemia 有機酸血症（organic acidemia） organic acidemia（有機酸血症） に分類され、タンデムマス法tandem mass spectrometry タンデムマス法（tandem mass spectrometry）tandem mass spectrometry（タンデムマス法） による新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） の対象に含まれる（アシルカルニチン分画acylcarnitine profile アシルカルニチン分画（acylcarnitine profile）acylcarnitine profile（アシルカルニチン分画） のプロピオニルカルニチン propionylcarnitine プロピオニルカルニチン（propionylcarnitine） propionylcarnitine（プロピオニルカルニチン） （C3）高値で拾い上げる）。蛋白摂取が始まるとアニオンギャップanion gapアニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ）開大性代謝性アシドーシス・ケトーシスketosisケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス）・高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症）を伴って乳児期に発症するのが典型像である⁵。

低値の意味

低値そのものに確立した臨床的意義はなく、この検査の主題ではない。

⚠️ 測定上の注意

• 腎機能を必ず併せて解釈する。 eGFReGFR（estimated glomerular filtration rate）低下がある患者では、単独の高値だけでB12欠乏と判定しない。血漿B12が201〜350 ng/L（判定保留equivocal 判定保留（equivocal）equivocal（判定保留） 域）の内科入院患者127例の前向き研究では、血漿MMAはeGFRに依存し（p=0.004）、その上昇はeGFR 100 mL/min/1.73 m²未満という早期の腎機能低下から始まっていた（同集団の50.4%が該当）。同じ研究で尿中MMA/クレアチニン比はeGFRに依存しなかった（p=0.34）⁴。
• 日内変動diurnal variation 日内変動（diurnal variation）diurnal variation（日内変動） は小さく、随時採血で評価できる。
• 検体の安定性が保たれれば測定自体の再現性は高いが、測定法（GC-MSGC-MS（gas chromatography-mass spectrometry）、LC-MS/MSLC-MS/MS（liquid chromatography-tandem mass spectrometry））が施設ごとに異なり、絶対値をそのまま施設間で比較しない³。
• ⚠️ B12補充直後のMMA測定は解釈が難しい。 反応の回復が追いつかず高値が残ることがあり、評価は補充から十分な期間を空けてから行う。

経時変化とモニタリング

単回値そのものより、B12補充後に正常化するかどうかが診断的な意味を持つ。判定保留equivocal 判定保留（equivocal）equivocal（判定保留） 域のB12値とMMA高値からB12欠乏を疑って補充したのちMMAが正常化すれば、それ自体が欠乏の存在を裏づける治療反応としての確認になる。逆に十分量のビタミンB12補充後もMMAが低下しなければ、腎機能低下や遺伝性の酵素異常など他の高値の原因を再検討する。

まとめ

• MMAはメチルマロニルCoAムターゼ methylmalonyl-CoA mutase メチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase） methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ） （アデノシルコバラミンadenosylcobalamin アデノシルコバラミン（adenosylcobalamin）adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン） 依存、葉酸非依存）の反応が滞ると蓄積する代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） で、B12欠乏に特異的な機能的指標である。
• 血清B12が判定保留 equivocal 判定保留（equivocal） equivocal（判定保留） の域にあるとき、MMAは欠乏の確定・除外に使う。ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） と異なり葉酸欠乏では上昇しない。
• ⚠️ その「判定保留equivocal判定保留（equivocal）equivocal（判定保留）」の区間は資料で違う——英国NICE NG239は総B12 180〜350 ng/L、StatPearlsは 100〜400 pg/mL（ng/L と pg/mL は同じ値）。どちらの資料の閾値かを確かめる。
• 血清・血漿・尿いずれでも測定でき、単位は血清nmol/L、尿はµmol/mmol Cr。単一の普遍的カットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） はない。
• 高値の原因はB12欠乏のほか、腎機能低下（最大の交絡因子 confounding factor交絡因子（confounding factor） confounding factor（交絡因子））、SIBO、循環血漿量減少plasma volume depletion循環血漿量減少（plasma volume depletion）plasma volume depletion（循環血漿量減少）、遺伝性メチルマロン酸血症 Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia） Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） （新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） 対象、乳児期のアシドーシス・高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） で発症）と幅広い。
• 腎機能を必ず併せて解釈し、B12補充後の正常化を診断確認として使う。