メチルマロン酸血症

🧠 全体像：メチルマロン酸血症 Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia） Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） は、メチルマロニルCoAmethylmalonyl-CoA メチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA）methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA） をスクシニルCoA succinyl-CoA スクシニルCoA（succinyl-CoA） succinyl-CoA（スクシニルCoA） へ異性化 isomerization 異性化（isomerization） isomerization（異性化） する反応が働かないために、上流のメチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） が体内に溜まる有機酸血症 organic acidemia 有機酸血症（organic acidemia） organic acidemia（有機酸血症） である。⚠️ 学習上まず必要なのは、「メチルマロン酸methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） が高い＝この病気」ではないという線引きである——同じ反応はビタミンB12（アデノシルコバラミンadenosylcobalaminアデノシルコバラミン（adenosylcobalamin）adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン））を補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） とするので、後天性のB12欠乏でもメチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） は上がる。両者を分ける鍵は血漿総ホモシステインplasma total homocysteine血漿総ホモシステイン（plasma total homocysteine）plasma total homocysteine（血漿総ホモシステイン）で、後天性B12欠乏ではメチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） とホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） がそろって上がるのに対し、本症（孤立性メチルマロン酸血症isolated methylmalonic acidemia孤立性メチルマロン酸血症（isolated methylmalonic acidemia）isolated methylmalonic acidemia（孤立性メチルマロン酸血症））ではホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） は正常にとどまる。臨床の骨格は3つ——①急性代償不全 decompensating代償不全（decompensating） decompensating（代償不全）（代謝性アシドーシス・ケトーシスketosisケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス）・高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症））を止めること、②新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）（C3高値）で発症前に拾うこと、③生涯続く慢性腎障害を追うこと。

何が止まっているのか

分岐鎖アミノ酸branched-chain amino acid (BCAA) 分岐鎖アミノ酸（branched-chain amino acid (BCAA)）branched-chain amino acid (BCAA)（分岐鎖アミノ酸） （イソロイシンisoleucine (Ile)イソロイシン（isoleucine (Ile)）isoleucine (Ile)（イソロイシン）・バリンvalineバリン（valine）valine（バリン））、メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）、トレオニンthreonineトレオニン（threonine）threonine（トレオニン）、奇数鎖脂肪酸odd-chain fatty acid奇数鎖脂肪酸（odd-chain fatty acid）odd-chain fatty acid（奇数鎖脂肪酸）、コレステロール側鎖の代謝はいずれもプロピオニルCoA propionyl-CoA プロピオニルCoA（propionyl-CoA） propionyl-CoA（プロピオニルCoA） へ集まる。プロピオニルCoApropionyl-CoA プロピオニルCoA（propionyl-CoA）propionyl-CoA（プロピオニルCoA） はメチルマロニルCoA methylmalonyl-CoA メチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA） methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA） を経てスクシニルCoA succinyl-CoA スクシニルCoA（succinyl-CoA） succinyl-CoA（スクシニルCoA） となりTCA回路 TCA cycle TCA回路（TCA cycle） TCA cycle（TCA回路） へ入るが、この最後の異性化 isomerization 異性化（isomerization） isomerization（異性化） を担うのがメチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ）であり、補酵素coenzyme 補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素） として5-デオキシアデノシルコバラミンadenosylcobalamin5-デオキシアデノシルコバラミン（adenosylcobalamin）adenosylcobalamin（5-デオキシアデノシルコバラミン）を必要とする。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoleucine (Ile)'>イソロイシン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valine'>バリン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='threonine'>トレオニン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='odd-chain fatty acid'>奇数鎖脂肪酸</span>・コレステロール側鎖"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionyl-CoA'>プロピオニルCoA</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA'>メチルマロニルCoA</span>"]
    C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA mutase'>メチルマロニルCoAムターゼ</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coenzyme'>補酵素</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenosylcobalamin'>5-デオキシアデノシルコバラミン</span>）"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinyl-CoA'>スクシニルCoA</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='TCA cycle'>TCA回路</span>"]
    C -.->|"この反応が止まる"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>が血中・尿中に蓄積"]
    B -.->|"上流にも滞留"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionylcarnitine'>プロピオニルカルニチン</span>（C3）上昇<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxypropionic acid'>3-ヒドロキシプロピオン酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='2-methylcitrate'>2-メチルクエン酸</span>"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high anion gap metabolic acidosis'>アニオンギャップ開大性代謝性アシドーシス</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketosis'>ケトーシス</span>"]
    F --> H["尿素サイクルの抑制を介した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperammonemia'>高アンモニア血症</span>"]

⚠️ プロピオン酸血症propionic acidemia プロピオン酸血症（propionic acidemia）propionic acidemia（プロピオン酸血症） との分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） はこの1段階上にある。 プロピオニルCoAカルボキシラーゼpropionyl-CoA carboxylase プロピオニルCoAカルボキシラーゼ（propionyl-CoA carboxylase）propionyl-CoA carboxylase（プロピオニルCoAカルボキシラーゼ） が障害されるとプロピオン酸血症 propionic acidemia プロピオン酸血症（propionic acidemia） propionic acidemia（プロピオン酸血症） となり、メチルマロニルCoAmethylmalonyl-CoA メチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA）methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA） より上流で止まる。尿中有機酸urinary organic acids 尿中有機酸（urinary organic acids）urinary organic acids（尿中有機酸） で3-ヒドロキシプロピオン酸 3-hydroxypropionic acid 3-ヒドロキシプロピオン酸（3-hydroxypropionic acid） 3-hydroxypropionic acid（3-ヒドロキシプロピオン酸） と2-メチルクエン酸 2-methylcitrate 2-メチルクエン酸（2-methylcitrate） 2-methylcitrate（2-メチルクエン酸） が同じように出るが、メチルマロン酸methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） が上がるかどうかで両者が分かれる¹。

病型

⭐ 「酵素そのものの欠損」か「補酵素coenzyme 補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素） の供給障害」かで、ビタミンB12への反応性が決まる。

いずれも常染色体潜性遺伝 autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance） autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） である²。⚠️ B12反応性vitamin B12 responsiveness B12反応性（vitamin B12 responsiveness）vitamin B12 responsiveness（B12反応性） は「あり・なし」の二値ではない。 ガイドラインはcblAの大半が改善する一方、cblBで反応が報告されているのは約3分の1にとどまるとし、MMUT欠損例のなかではmut−がコバラミン cobalamin コバラミン（cobalamin） cobalamin（コバラミン） 注射の恩恵を受けやすいとされるもののmut−の反応性を示す明確な証拠は乏しいと明記している¹。

⭐ だから反応性は病型から推定せず、実際に試して判定する（推奨#9）。 提案されている手順は、①代謝的に安定し最近の治療変更がないこと、②評価前に少なくとも1か月ヒドロキソコバラミン hydroxocobalamin ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン） を中止すること、③別の日に3回以上のベースライン尿または血漿（同じ検体で通す）を採取してメチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） を測定すること、④ヒドロキソコバラミン hydroxocobalamin ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン） 1 mgを3日間連続で筋注すること、⑤10日間にわたり1日おきに検体を採取すること、⑥メチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） の平均濃度が50%を超えて低下すれば有意な反応とみなすこと、である¹。投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） は筋注が理想的で、コバラミンcobalamin コバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン） の形はヒドロキソコバラミン hydroxocobalamin ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン） が選ばれる¹。

⚠️ 「孤立性isolated孤立性（isolated）isolated（孤立性）」という限定が効いている。 孤立性メチルマロン酸血症isolated methylmalonic acidemia 孤立性メチルマロン酸血症（isolated methylmalonic acidemia）isolated methylmalonic acidemia（孤立性メチルマロン酸血症） は、高ホモシステイン血症Hyperhomocysteinemia高ホモシステイン血症（Hyperhomocysteinemia）Hyperhomocysteinemia（高ホモシステイン血症）・ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）・低メチオニン血症hypomethioninemia 低メチオニン血症（hypomethioninemia）hypomethioninemia（低メチオニン血症） を伴わないものを指し、cblCなどのメチルマロン酸血症 Methylmalonic acidemiaメチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia） Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症）・ホモシスチン尿症homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症） 合併型は別の枠組みに属する²。

罹患率incidence rate 罹患率（incidence rate）incidence rate（罹患率） はケベックの尿スクリーニングで約1:80,000、米国の新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） 集計で1:159,614とされ、北米・欧州・アジア太平洋では1:100,000未満だが、中東・北アフリカ・日本ではより高いと報告されている²。

⭐ 後天性のメチルマロン酸上昇との区別

メチルマロン酸methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）の測定値そのものの読み方（基準範囲reference range基準範囲（reference range）reference range（基準範囲）・カットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）・腎機能という交絡 confounding交絡（confounding） confounding（交絡））は検査ノートに譲る。ここで押さえるべきは「その高値が先天性か後天性か」を決める分岐である。

出典はこの区別を扱っている²。

⚠️ 新生児のC3高値を見たら、まず母親のB12を疑う。 母体のビタミンB12欠乏は、乳児に重症の脳症からスクリーニングでのプロピオニルカルニチン propionylcarnitine プロピオニルカルニチン（propionylcarnitine） propionylcarnitine（プロピオニルカルニチン） （C3）高値まで幅のあるメチルマロン酸血症 Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia） Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） 様の状態を起こす。完全菜食strict vegan diet 完全菜食（strict vegan diet）strict vegan diet（完全菜食） の母の母乳栄養児 breastfed infant母乳栄養児（breastfed infant） breastfed infant（母乳栄養児）、不顕性 revealed 顕性（revealed） revealed（顕性） の悪性貧血 pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia） pernicious anemia（悪性貧血） がある母、胃バイパス術gastric bypass surgery 胃バイパス術（gastric bypass surgery）gastric bypass surgery（胃バイパス術） 後の母などが背景になり、母親の血清B12が著しく低いとは限らない²。この病態は筋注によるB12補充で可逆であり、先天代謝異常inborn error of metabolism 先天代謝異常（inborn error of metabolism）inborn error of metabolism（先天代謝異常） と誤って生涯の蛋白制限 protein restriction 蛋白制限（protein restriction） protein restriction（蛋白制限） を始めないために、C3陽性児では母児双方の血清B12・血中メチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）・血漿総ホモシステインplasma total homocysteine 血漿総ホモシステイン（plasma total homocysteine）plasma total homocysteine（血漿総ホモシステイン） を測る²。

臨床像

急性期：発症は「蛋白を飲み始めたとき」

⭐ 最多の表現型は乳児期発症・B12非反応型 nonreactive 非反応型（nonreactive） nonreactive（非反応型） （mut0・cblB）で、蛋白を含む栄養が始まったところで発症する。 嗜眠lethargy (somnolence)嗜眠（lethargy (somnolence)）lethargy (somnolence)（嗜眠）、頻呼吸、低体温、嘔吐、脱水で始まり、無治療では高アンモニア血症性脳症hyperammonemic encephalopathy 高アンモニア血症性脳症（hyperammonemic encephalopathy）hyperammonemic encephalopathy（高アンモニア血症性脳症） による昏睡へ急速に進行する²。

生化学的には、アニオンギャップanion gapアニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ）開大性の代謝性アシドーシス、ケトーシスketosisケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス）、高乳酸血症hyperlactatemia高乳酸血症（hyperlactatemia）hyperlactatemia（高乳酸血症）、高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症）がそろう¹。頻呼吸は代謝性アシドーシスに対する呼吸性代償 respiratory compensation 呼吸性代償（respiratory compensation） respiratory compensation（呼吸性代償） であって、呼吸器疾患ではない。

⚠️ 誘因は感染・発熱・長時間の絶食といった異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を促す状況である¹。「元気だった子が発熱の翌日に意識障害」という経過は、この病態の典型的な現れ方になる。

部分欠損partial deficiency 部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損） 型・B12反応型 reactive 反応型（reactive） reactive（反応型） （mut−・cblA・cblD-MMA、まれにcblB）は生後数か月から数年で、哺乳障害feeding difficulty哺乳障害（feeding difficulty）feeding difficulty（哺乳障害）・体重増加不良・筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）・発達遅滞と、代謝性代償不全metabolic decompensation 代謝性代償不全（metabolic decompensation）metabolic decompensation（代謝性代償不全） のエピソードとして現れる²。

慢性期：腎臓が長期予後を決める

⭐ 慢性腎不全chronic renal failure 慢性腎不全（chronic renal failure）chronic renal failure（慢性腎不全） は「ほぼメチルマロン酸血症 Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia） Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） に限られる」合併症である¹。病理学的な対応は主として尿細管間質性腎炎 tubulointerstitial nephritis, TIN 尿細管間質性腎炎（tubulointerstitial nephritis, TIN） tubulointerstitial nephritis, TIN（尿細管間質性腎炎） と尿細管性アシドーシス renal tubular acidosis, RTA 尿細管性アシドーシス（renal tubular acidosis, RTA） renal tubular acidosis, RTA（尿細管性アシドーシス） で、発症時期は分子病型と関連し、mut0がcblBより早く、cblAとmut−はさらに遅い¹。それでも孤立性メチルマロン酸血症isolated methylmalonic acidemia 孤立性メチルマロン酸血症（isolated methylmalonic acidemia）isolated methylmalonic acidemia（孤立性メチルマロン酸血症） の患者は全員が腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） のリスクを負うと考えられている。

⚠️ 腎機能の推定にクレアチニンを使わない。 これらの患者は筋肉量 muscle mass 筋肉量（muscle mass） muscle mass（筋肉量） が乏しいことが多く、クレアチニンでは腎機能を過大評価する。筋肉量muscle mass 筋肉量（muscle mass）muscle mass（筋肉量） の影響を受けないシスタチンC cystatin C シスタチンC（cystatin C） cystatin C（シスタチンC） による推算糸球体濾過量 estimated glomerular filtration rate, eGFR 推算糸球体濾過量（estimated glomerular filtration rate, eGFR） estimated glomerular filtration rate, eGFR（推算糸球体濾過量） を用いる¹。ガイドラインは腎機能の監視を「強く推奨」しており、エビデンスの質も高いと評価している（推奨#15）¹。腎機能低下は慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）として管理し、血圧の定期評価も腎機能評価 renal evaluation 腎機能評価（renal evaluation） renal evaluation（腎機能評価） の一部に組み込む¹。

その他の長期合併症として、知的障害、急性代償不全 decompensating 代償不全（decompensating） decompensating（代償不全） 時の「代謝性脳卒中」（両側基底核のラクナ梗塞 Lacunar Infarctsラクナ梗塞（Lacunar Infarcts） Lacunar Infarcts（ラクナ梗塞））、膵炎、成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）、易感染性、骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全）、視神経萎縮optic atrophy視神経萎縮（optic atrophy）optic atrophy（視神経萎縮）、不整脈・心筋症（拡張型または肥大型 hypertrophic肥大型（hypertrophic） hypertrophic（肥大型）、孤立性メチルマロン酸血症isolated methylmalonic acidemia 孤立性メチルマロン酸血症（isolated methylmalonic acidemia）isolated methylmalonic acidemia（孤立性メチルマロン酸血症） の10〜20%）、肝の脂肪化 steatosis脂肪化（steatosis） steatosis（脂肪化）・線維化・癌、腎癌renal cell carcinoma 腎癌（renal cell carcinoma）renal cell carcinoma（腎癌） が挙げられる²。

⚠️ プロピオン酸血症との書き分け

同じ有機酸血症 organic acidemia 有機酸血症（organic acidemia） organic acidemia（有機酸血症） として並べて扱われるが、長期合併症の出方が反対方向に偏る¹。

💡 「MMAは腎、PAは心」と対にして覚えると、フォローアップFollow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines）Follow-up Routines（フォローアップ） で何を測るかが自然に決まる。

診断

新生児マススクリーニング

一次スクリーニングはタンデムマス法 tandem mass spectrometry タンデムマス法（tandem mass spectrometry） tandem mass spectrometry（タンデムマス法） によるアシルカルニチン分析 acylcarnitine analysis アシルカルニチン分析（acylcarnitine analysis） acylcarnitine analysis（アシルカルニチン分析） でのプロピオニルカルニチンpropionylcarnitine プロピオニルカルニチン（propionylcarnitine）propionylcarnitine（プロピオニルカルニチン） （C3）高値である。⚠️ C3は偽陽性が出やすい指標なので、C3の絶対値だけでなくC3/C2・C3/C0・C3/C16・C3/グリシン・C3/メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） といった比を判定基準に組み合わせる²。

C3陽性ののち、乾燥血液濾紙dried blood spot 乾燥血液濾紙（dried blood spot）dried blood spot（乾燥血液濾紙） でメチルマロン酸methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）・2-メチルクエン酸2-methylcitrate2-メチルクエン酸（2-methylcitrate）2-methylcitrate（2-メチルクエン酸）・総ホモシステインtotal homocysteine総ホモシステイン（total homocysteine）total homocysteine（総ホモシステイン）を測定し、プロピオン酸血症propionic acidemia プロピオン酸血症（propionic acidemia）propionic acidemia（プロピオン酸血症） およびホモシスチン尿症 homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria） homocystinuria（ホモシスチン尿症） 合併型と鑑別する²。

⚠️ 確定を待たずに治療を始める。 C3高値で孤立性メチルマロン酸血症 isolated methylmalonic acidemia 孤立性メチルマロン酸血症（isolated methylmalonic acidemia） isolated methylmalonic acidemia（孤立性メチルマロン酸血症） が疑われた時点で、①高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） と代謝性ケトアシドーシス ketoacidosis ケトアシドーシス（ketoacidosis） ketoacidosis（ケトアシドーシス） の評価と対処、②B12（シアノコバラミンcyanocobalamin シアノコバラミン（cyanocobalamin）cyanocobalamin（シアノコバラミン） よりヒドロキソコバラミン hydroxocobalamin ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン） を優先）の連日筋注、③低蛋白食 low-protein diet 低蛋白食（low-protein diet） low-protein diet（低蛋白食） の開始、④カルニチン carnitine カルニチン（carnitine） carnitine（カルニチン） 補充を直ちに始め、並行して診断を詰める²。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='newborn mass screening'>新生児マススクリーニング</span>でC3高値<br>（比の指標も併用）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dried blood spot'>乾燥血液濾紙</span>で<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='2-methylcitrate'>2-メチルクエン酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total homocysteine'>総ホモシステイン</span>を測定"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>が上がらない"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionic acidemia'>プロピオン酸血症</span>を疑う"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>がともに上昇"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocystinuria'>ホモシスチン尿症</span>合併型（cblCなど）<br>または母体を含むビタミンB12欠乏を疑う"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>のみ上昇・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>正常"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isolated methylmalonic acidemia'>孤立性メチルマロン酸血症</span>を疑う"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary organic acids'>尿中有機酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma amino acids'>血漿アミノ酸</span>・血清B12で確認"]
    F --> G["遺伝学的検査（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multigene panel'>多遺伝子パネル</span>）で確定"]

確認検査

確定診断はMMUT・MMAA・MMAB・MMADHC・MCEEの両アレル病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル病的バリアント） の同定による。⭐ 感度が高く侵襲がなく入手しやすいため、多くの場合は遺伝学的検査が酵素学的検査の必要性をなくす²。

⚠️ 急性・間欠的な神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 増悪の鑑別に、メチルマロン酸血症Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） とプロピオン酸血症 propionic acidemia プロピオン酸血症（propionic acidemia） propionic acidemia（プロピオン酸血症） を強く考慮する（推奨#1）¹。尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）は高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） を来す点で重なるが、アニオンギャップanion gap アニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ） 開大性アシドーシスとケトーシス ketosis ケトーシス（ketosis） ketosis（ケトーシス） を伴うかどうかが手がかりになる。肝腫大hepatomegaly 肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大） と意識障害で発症するReye様症候群Reye-like syndromeReye様症候群（Reye-like syndrome）Reye-like syndrome（Reye様症候群）として現れることもある²。

治療

急性代償不全

目標は異化catabolism 異化（catabolism）catabolism（異化） を止めて中枢神経の障害を最小にすることにある。

• 蛋白：24〜48時間以内の範囲で減量または中止する²。軽症の間欠疾患ではグルコースポリマー glucose polymer グルコースポリマー（glucose polymer） glucose polymer（グルコースポリマー） 溶液による緊急食を用い、蛋白を中止するか50%程度に減らすのが一般的な実践である¹。
• エネルギー：グルコースを中心に十分なカロリーを与える。⚠️ 大量のブドウ糖静注はピルビン酸脱水素酵素 pyruvate dehydrogenase ピルビン酸脱水素酵素（pyruvate dehydrogenase） pyruvate dehydrogenase（ピルビン酸脱水素酵素） の阻害を介して乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） を伴いうる¹。
• カルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）：L-カルニチンL-carnitineL-カルニチン（L-carnitine）L-carnitine（L-カルニチン）を50〜100 mg/kg/日で静注する²。
• アシドーシスの是正：重炭酸 bicarbonate 重炭酸（bicarbonate） bicarbonate（重炭酸） で補正し、アニオンギャップanion gapアニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ）・電解質・血糖・血液ガス・乳酸・尿ケトンurine ketones尿ケトン（urine ketones）urine ketones（尿ケトン）・尿量を連続的に監視する²。
• 高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症）：カルグルミン酸carglumic acidカルグルミン酸（carglumic acid）carglumic acid（カルグルミン酸）（N-カルバミルグルタミン酸N-carbamylglutamateN-カルバミルグルタミン酸（N-carbamylglutamate）N-carbamylglutamate（N-カルバミルグルタミン酸））と安息香酸ナトリウムsodium benzoate安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム）静注を用い、治療不応時は血液透析 hemodialysis, HD血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析）・血液濾過hemofiltration, HF 血液濾過（hemofiltration, HF）hemofiltration, HF（血液濾過） を考慮する²。⚠️ フェニル酪酸ナトリウムsodium phenylbutyrate フェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate）sodium phenylbutyrate（フェニル酪酸ナトリウム） を第一のアンモニア除去薬 ammonia scavenger アンモニア除去薬（ammonia scavenger） ammonia scavenger（アンモニア除去薬） にしない——グルタミンを低下させ、2-ケトグルタル酸2-oxoglutarate 2-ケトグルタル酸（2-oxoglutarate）2-oxoglutarate（2-ケトグルタル酸） を介したTCA回路 TCA cycle TCA回路（TCA cycle） TCA cycle（TCA回路） のアナプレロシス anaplerosis アナプレロシス（anaplerosis） anaplerosis（アナプレロシス） を損なうおそれがある¹。
• ⚠️ カルグルミン酸carglumic acid カルグルミン酸（carglumic acid）carglumic acid（カルグルミン酸） の位置づけは「使われているが有効性の証明は不十分」である。 ガイドラインは忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） が良好である一方、有効性の証明にはさらに系統的な研究を要すると評価している¹。適応と用量の詳細はカルグルミン酸carglumic acidカルグルミン酸（carglumic acid）carglumic acid（カルグルミン酸）に譲る。

慢性期

• ビタミンB12：反応型 reactive 反応型（reactive） reactive（反応型） と分かっている患者に補充する。シアノコバラミンcyanocobalamin シアノコバラミン（cyanocobalamin）cyanocobalamin（シアノコバラミン） よりヒドロキソコバラミン hydroxocobalamin ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン） が優先される²。
• 食事：年齢相応の総蛋白必要量を踏まえた低自然蛋白食を提案する（推奨#7、エビデンスの質は低く推奨も弱い）¹。プロピオン酸の前駆アミノ酸（メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）・トレオニンthreonineトレオニン（threonine）threonine（トレオニン）・バリンvalineバリン（valine）valine（バリン）・イソロイシンisoleucine (Ile)イソロイシン（isoleucine (Ile)）isoleucine (Ile)（イソロイシン））を主に減らしつつ、高カロリーempty calories 高カロリー（empty calories）empty calories（高カロリー） を維持して異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を防ぐ²。⚠️ 蛋白制限protein restriction 蛋白制限（protein restriction）protein restriction（蛋白制限） そのものが低栄養 malnutrition低栄養（malnutrition） malnutrition（低栄養）・成長障害growth failure 成長障害（growth failure）growth failure（成長障害） を招くため、代謝専門医と管理栄養士 registered dietitian 管理栄養士（registered dietitian） registered dietitian（管理栄養士） による個別化が要る。
• カルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）：レボカルニチン levocarnitine レボカルニチン（levocarnitine） levocarnitine（レボカルニチン） を通常100 mg/kg/日で補充する（推奨#8、エビデンスの質は低く推奨も弱い）¹。
• 腸内細菌由来プロピオン酸の減少：メトロニダゾールが用いられてきたが、⚠️ 末梢神経障害・QTc延長・膵炎のリスクがあり適応は慎重に判断する。忍容tolerability 忍容（tolerability）tolerability（忍容） できない場合はアモキシシリンやコトリモキサゾール co-trimoxazole コトリモキサゾール（co-trimoxazole） co-trimoxazole（コトリモキサゾール） が代替として用いられてきた¹。
• 移植：代謝が著しく不安定な例や腎不全例では肝移植 liver transplantation肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植）・腎移植が考慮される²。⚠️ ただし肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） が生存を改善するとは言い切れない——移植直後の生存に焦点を当てた研究しかなく、非移植患者との長期比較が存在しないため、エビデンスに基づく言明ができない¹。
• 監視：血漿アミノ酸 plasma amino acids血漿アミノ酸（plasma amino acids） plasma amino acids（血漿アミノ酸）、血中・尿中メチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）、アシルカルニチンacylcarnitine アシルカルニチン（acylcarnitine）acylcarnitine（アシルカルニチン） と遊離・総カルニチンtotal carnitine総カルニチン（total carnitine）total carnitine（総カルニチン）、一般血液生化学、血算を少なくとも6か月〜1年ごと（乳児や不安定な例ではより頻回に）、腎機能と肝疾患の評価を少なくとも年1回、発達の評価を定期的に行う²。
• 緊急時の備え：MedicAlertブレスレットと、最新の緊急時治療プロトコル・術前プロトコルを常に手元に置けるようにしておく²。

予後

新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） で発見され早期から治療された患者では、早期死亡が減り、診断時の症状が軽く、短期の神経発達転帰が良好で、運動障害と不可逆的脳障害の頻度が低いことが報告されている²。⚠️ ただしmut0型の一部はスクリーニング結果が返る前に臨床的に発症する²。

死亡率は病型で大きく異なり、E-IMD/Network for Intoxication Type Metabolic Diseasesの報告ではmut型（mut−とmut0の合計）の死亡率が6%であるのに対し、B12反応型 reactive 反応型（reactive） reactive（反応型） のcblA型では生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 100%であった²。

まとめ

• メチルマロン酸血症Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） は、メチルマロニルCoAmethylmalonyl-CoA メチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA）methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA） →スクシニルCoA succinyl-CoA スクシニルCoA（succinyl-CoA） succinyl-CoA（スクシニルCoA） の異性化 isomerization 異性化（isomerization） isomerization（異性化） 障害による有機酸血症 organic acidemia 有機酸血症（organic acidemia） organic acidemia（有機酸血症） で、常染色体潜性遺伝autosomal recessive inheritance常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance）autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝）。mut0・mut−（MMUT）、cblA（MMAA）、cblB（MMAB）、cblD-MMA（MMADHC）、エピメラーゼepimerase エピメラーゼ（epimerase）epimerase（エピメラーゼ） 欠損（MCEE）に分かれ、補酵素coenzyme 補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素） 側の障害ほどビタミンB12反応型 reactive 反応型（reactive） reactive（反応型） になりやすい。
• ⭐ 後天性のB12欠乏でもメチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） は上がる。分けるのは血漿総ホモシステイン plasma total homocysteine 血漿総ホモシステイン（plasma total homocysteine） plasma total homocysteine（血漿総ホモシステイン） で、B12欠乏では両方が上がり、孤立性メチルマロン酸血症isolated methylmalonic acidemia 孤立性メチルマロン酸血症（isolated methylmalonic acidemia）isolated methylmalonic acidemia（孤立性メチルマロン酸血症） ではホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） が正常。新生児のC3高値では母体のB12欠乏を必ず考える（母の血清B12が著しく低いとは限らない）。
• 最多の表現型は乳児期発症・B12非反応型 nonreactive 非反応型（nonreactive） nonreactive（非反応型） （mut0・cblB）で、蛋白を含む栄養の開始とともに嗜眠lethargy (somnolence)嗜眠（lethargy (somnolence)）lethargy (somnolence)（嗜眠）・頻呼吸・嘔吐・脱水で発症し、無治療では高アンモニア血症性脳症 hyperammonemic encephalopathy 高アンモニア血症性脳症（hyperammonemic encephalopathy） hyperammonemic encephalopathy（高アンモニア血症性脳症） へ進む。誘因は感染・発熱・長時間の絶食。
• 尿中有機酸urinary organic acids 尿中有機酸（urinary organic acids）urinary organic acids（尿中有機酸） ではメチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)） methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）・3-ヒドロキシプロピオン酸3-hydroxypropionic acid3-ヒドロキシプロピオン酸（3-hydroxypropionic acid）3-hydroxypropionic acid（3-ヒドロキシプロピオン酸）・2-メチルクエン酸2-methylcitrate2-メチルクエン酸（2-methylcitrate）2-methylcitrate（2-メチルクエン酸）・チグリルグリシンtiglylglycineチグリルグリシン（tiglylglycine）tiglylglycine（チグリルグリシン）。メチルマロン酸methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） が上がらない同じパターンならプロピオン酸血症 propionic acidemiaプロピオン酸血症（propionic acidemia） propionic acidemia（プロピオン酸血症）。
• ⚠️ 慢性腎不全chronic renal failure 慢性腎不全（chronic renal failure）chronic renal failure（慢性腎不全） はほぼメチルマロン酸血症 Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia） Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） に限られる合併症で、心筋症・不整脈は主にプロピオン酸血症 propionic acidemiaプロピオン酸血症（propionic acidemia） propionic acidemia（プロピオン酸血症）。腎機能はクレアチニンでなくシスタチンCcystatin CシスタチンC（cystatin C）cystatin C（シスタチンC）で推定し、監視は「強く推奨」される。
• 急性期は蛋白の中止・高カロリー輸液total parenteral nutrition (hyperalimentation)高カロリー輸液（total parenteral nutrition (hyperalimentation)）total parenteral nutrition (hyperalimentation)（高カロリー輸液）・L-カルニチンL-carnitine L-カルニチン（L-carnitine）L-carnitine（L-カルニチン） 静注・重炭酸bicarbonate重炭酸（bicarbonate）bicarbonate（重炭酸）、高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） にはカルグルミン酸 carglumic acid カルグルミン酸（carglumic acid） carglumic acid（カルグルミン酸） と安息香酸ナトリウム sodium benzoate安息香酸ナトリウム（sodium benzoate） sodium benzoate（安息香酸ナトリウム）、不応なら血液透析 hemodialysis, HD血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析）。フェニル酪酸ナトリウムsodium phenylbutyrate フェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate）sodium phenylbutyrate（フェニル酪酸ナトリウム） は第一選択にしない。
• 慢性期はB12反応型 reactive 反応型（reactive） reactive（反応型） へのB12補充、低自然蛋白食、レボカルニチンlevocarnitineレボカルニチン（levocarnitine）levocarnitine（レボカルニチン）、腸内細菌由来プロピオン酸の抑制（メトロニダゾールは副作用に注意）。移植は選択肢だが肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） の長期的な生存改善は証明されていない。