カルグルミン酸

🧠 全体像：カルグルミン酸 carglumic acid カルグルミン酸（carglumic acid） carglumic acid（カルグルミン酸） は、⭐ 窒素を捨てるのではなく、尿素サイクルそのものを動かし直す薬である。安息香酸ナトリウムsodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） やフェニル酢酸ナトリウム sodium phenylacetate フェニル酢酸ナトリウム（sodium phenylacetate） sodium phenylacetate（フェニル酢酸ナトリウム） は、アンモニアを尿素にできないまま別の分子と抱合させて尿へ迂回排泄させる——いわば回り道を作る。カルグルミン酸carglumic acid カルグルミン酸（carglumic acid）carglumic acid（カルグルミン酸） はN-アセチルグルタミン酸 N-acetylglutamate N-アセチルグルタミン酸（N-acetylglutamate） N-acetylglutamate（N-アセチルグルタミン酸） （NAG）の合成構造類似体 structural analogue 構造類似体（structural analogue） structural analogue（構造類似体） で、CPS1活性化因子として作用し、尿素サイクルの機能を改善または回復させる¹。だから⭐ 尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）の中でNAGS欠損症 N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency） N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） だけは第一選択が違う。

薬効群の中での位置づけ

💡 「詰まりを取る薬」と「別の出口を作る薬」の違いである。 効くのは、下流の酵素（CPS1以降）が揃っているのにスイッチだけが入らないNAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） である。OTC欠損症のように酵素そのものが欠けている病型では、スイッチを押しても流れない。

機序

NAGはグルタミン酸とアセチル-CoAからN-アセチルグルタミン酸合成酵素 N-acetylglutamate synthase N-アセチルグルタミン酸合成酵素（N-acetylglutamate synthase） N-acetylglutamate synthase（N-アセチルグルタミン酸合成酵素） （NAGS）により作られ、尿素サイクルの第1段階を触媒するカルバミルリン酸合成酵素1 carbamoyl phosphate synthetase 1 カルバミルリン酸合成酵素1（carbamoyl phosphate synthetase 1） carbamoyl phosphate synthetase 1（カルバミルリン酸合成酵素1） （CPS1）の必須のアロステリック活性化因子 allosteric activatorアロステリック活性化因子（allosteric activator） allosteric activator（アロステリック活性化因子）として働く¹。NAGSが欠損するとNAGが作れず、CPS1が動かないためアンモニアが尿素へ変換されない。

flowchart TD
    A["NAGS欠損<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-acetylglutamate synthase'>N-アセチルグルタミン酸合成酵素</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-acetylglutamate'>N-アセチルグルタミン酸</span>（NAG）が作れない"]
    B --> C["CPS1 が活性化されない"]
    C --> D["尿素サイクルの第1段階が止まる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperammonemia'>高アンモニア血症</span>"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carglumic acid'>カルグルミン酸</span><br>（NAGの合成<span class='jp-term jp-term-diagram' title='structural analogue'>構造類似体</span>）"] --> G["CPS1 を直接活性化する"]
    G --> H["尿素サイクルの機能が改善・回復する"]
    H --> I["アンモニアの解毒と尿素産生が進む"]

適応

⚠️ 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） が日米で違う。

⭐ 差は2つある。①イソ吉草酸血症isovaleric acidemia イソ吉草酸血症（isovaleric acidemia）isovaleric acidemia（イソ吉草酸血症） は日本だけの適応である。②米国では有機酸血症 organic acidemia 有機酸血症（organic acidemia） organic acidemia（有機酸血症） に対しては急性期のみで、維持療法の適応を持つのはNAGS欠損症 N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency） N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） だけである¹。

⚠️ 日本の尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） ガイドラインの「NAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） のみ保険適用」を、有機酸血症organic acidemia 有機酸血症（organic acidemia）organic acidemia（有機酸血症） の否定と読まない。 これは尿素サイクル異常症urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） という枠の中での記述である³。

用法・用量

⚠️ 適応ごとに用量の決め方がまったく違う。 NAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） は体重あたりで急性期と維持期 maintenance phase 維持期（maintenance phase） maintenance phase（維持期） に分かれ、PA/MMAは体重で式が切り替わり、しかも投与期間に上限がある¹。

¹

⚠️ PA/MMAでは「アンモニアが50 µmol/L未満になるまで、かつ最長7日間」で終える¹。NAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） の維持療法と混同して漫然と続けない。

⚠️ 維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） は下限が10 mg/kg/日まで下がる。急性期の用量をそのまま続けない。 血中アンモニアを年齢相応の正常範囲に保つよう調整する¹（日本のガイドラインはNAGS欠損症 N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency） N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） に100〜250 mg/kg/日を挙げる³）。錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） は水に分散させ、丸のみや粉砕 comminution (comminuted) 粉砕（comminution (comminuted)） comminution (comminuted)（粉砕） をせず食事・授乳の直前に投与する¹。

腎機能障害での減量

⚠️ 軽度（eGFReGFR（estimated glomerular filtration rate） 60〜89）では調整不要だが、中等度以上では減量する¹。中等度腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） でCmaxの幾何平均比は約2.0、重度では約4.4に上がる¹。

¹

日本でも同じ2024年に、同じ理由（腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） 者での曝露増加）で開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） の減量と「9.2 腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） 患者」の項が添付文書へ追記された²。

併用薬をどこまで減らせるか

⭐ NAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） では、カルグルミン酸carglumic acid カルグルミン酸（carglumic acid）carglumic acid（カルグルミン酸） で血中アンモニアが制御できるなら他の薬は要らない。 日本のガイドラインは急性発作の項でカルグルミン酸 carglumic acid カルグルミン酸（carglumic acid） carglumic acid（カルグルミン酸） を「極めて重要」とし、これで制御できなければL-アルギニンL-arginine L-アルギニン（L-arginine）L-arginine（L-アルギニン） 塩酸 hydrochloric acid (HCl) 塩酸（hydrochloric acid (HCl)） hydrochloric acid (HCl)（塩酸） 塩・L-シトルリンL-citrullineL-シトルリン（L-citrulline）L-citrulline（L-シトルリン）・安息香酸Na・フェニル酪酸Naを使う、という順序で書いている³。⚠️ ただし「常に単剤で済む」とは書かれていない。 米国添付文書は急性期に他の窒素除去薬 nitrogen scavenger 窒素除去薬（nitrogen scavenger） nitrogen scavenger（窒素除去薬） の併用を推奨し、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） にも他の窒素除去薬 nitrogen scavenger 窒素除去薬（nitrogen scavenger） nitrogen scavenger（窒素除去薬） と蛋白制限 protein restriction 蛋白制限（protein restriction） protein restriction（蛋白制限） が血中アンモニア値に応じて必要になりうるとする¹。

禁忌・注意

• 禁忌：設定されていない（「None」）。⭐ 現行の米国ラベルには「警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） および使用上の注意」の節そのものが置かれていない¹
• 血漿アンモニアを監視し、年齢相応の正常範囲に保つよう用量を調整する¹。中等度以上の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） では減量する¹²
• 過量投与overdose 過量投与（overdose）overdose（過量投与） ——650 mg/kg/日の1例にグルタミン酸ナトリウム中毒様症候群（頻脈・発汗過多hyperhidrosis発汗過多（hyperhidrosis）hyperhidrosis（発汗過多）・気管支分泌bronchial secretion 気管支分泌（bronchial secretion）bronchial secretion（気管支分泌） 亢進・体温上昇・不穏agitation不穏（agitation）agitation（不穏））が生じ、減量で消失した¹
• 市販後に躁病・そう痒・発疹の報告がある¹

薬物動態

健常人に経口100 mg/kgを投与したときの値は、Cmax 3284 ng/mL、Tmax中央値3時間（範囲2〜4時間）、半減期25時間である¹。⭐ 絶対的バイオアベイラビリティabsolute bioavailability 絶対的バイオアベイラビリティ（absolute bioavailability）absolute bioavailability（絶対的バイオアベイラビリティ） は約10%で、放射標識体では9%が未変化体として尿中に、最大60%が未変化体のまま糞便中に回収される¹。血漿蛋白plasma proteins 血漿蛋白（plasma proteins）plasma proteins（血漿蛋白） には結合しない¹。

副作用

NAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiencyNAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症）——23例中17例に副作用が報告され、13%以上は嘔吐26%、腹痛・発熱・扁桃炎（各17%）、貧血・下痢・耳感染・感染・鼻咽頭炎nasopharyngitis鼻咽頭炎（nasopharyngitis）nasopharyngitis（鼻咽頭炎）・ヘモグロビン低下・頭痛（各13%）¹。

PA/MMA——⭐ こちらはプラセボ対照試験の数字なので、疾患の症状と薬の副作用をある程度分けて読める¹。

¹

⚠️ NAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） 側の表は後ろ向き・非盲検open-label非盲検（open-label）open-label（非盲検）・非対照であり、疾患そのものの症状と薬の副作用を分離できない¹。

有効性

NAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiencyNAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症）の根拠は23例（投与期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） 7.9年）の後ろ向き症例集積で、13例の平均ベースライン271 µmol/Lが3日目までに正常化し、平均8年の治療後は23 µmol/Lであった¹。

PA/MMAは無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） 二重盲検プラセボ対照試験 double-blind placebo-controlled trial 二重盲検プラセボ対照試験（double-blind placebo-controlled trial） double-blind placebo-controlled trial（二重盲検プラセボ対照試験） （NCT01599286）で評価された。PA 15例・MMA 9例の計24例における90回の高アンモニア発作（本剤42・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 48、年齢中央値8歳）で、主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） 「初回投与から血漿アンモニア50 µmol/L以下または退院までの時間」の中央値は本剤1.5日 対 プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 2.0日、差0.5日（95%CI −1.2〜0.1）であった¹。

⚠️ 信頼区間confidence interval 信頼区間（confidence interval）confidence interval（信頼区間） が0をまたいでいる。 差は「正常化までが半日短い」程度で、急性期の補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） という適応の範囲を超えて読まない。 同試験では安息香酸ナトリウム sodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate） sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） やフェニル酢酸を活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） とする薬剤の使用が禁止されていた¹。

まとめ

• N-アセチルグルタミン酸N-acetylglutamate N-アセチルグルタミン酸（N-acetylglutamate）N-acetylglutamate（N-アセチルグルタミン酸） の合成構造類似体 structural analogue構造類似体（structural analogue） structural analogue（構造類似体）で、CPS1を活性化して尿素サイクルの機能を改善・回復させる。窒素を迂回排泄させる安息香酸ナトリウム sodium benzoate安息香酸ナトリウム（sodium benzoate） sodium benzoate（安息香酸ナトリウム）・フェニル酢酸ナトリウムsodium phenylacetate フェニル酢酸ナトリウム（sodium phenylacetate）sodium phenylacetate（フェニル酢酸ナトリウム） とは作用点 target 作用点（target） target（作用点） が違う。
• ⭐ NAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） では第一選択で、これで血中アンモニアが制御できれば他の窒素除去薬 nitrogen scavenger窒素除去薬（nitrogen scavenger） nitrogen scavenger（窒素除去薬）・アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）・シトルリンは「効かなかったときの追加」にとどまる。
• ⚠️ 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） は日米で違う。 米国はNAGS欠損症 N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency） N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） （急性＋維持）とPA/MMA（急性のみ）、日本はNAGS欠損症 N-acetylglutamate synthase deficiencyNAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency） N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症）・イソ吉草酸血症isovaleric acidemiaイソ吉草酸血症（isovaleric acidemia）isovaleric acidemia（イソ吉草酸血症）・メチルマロン酸血症Methylmalonic acidemiaメチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症）・プロピオン酸血症propionic acidemia プロピオン酸血症（propionic acidemia）propionic acidemia（プロピオン酸血症） による高アンモニア血症 hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症）。
• 用量はNAGS欠損症 N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency） N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） で急性期100〜250・維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） 10〜100 mg/kg/日、PA/MMAで150 mg/kg/日（15 kg以下）または3.3 g/m²/日（15 kg超）を12時間間隔で、アンモニアが50 µmol/L未満になるまで最長7日間。 ⚠️ 中等度以上の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） （eGFR<60）では減量する（日米とも2024年に整備）。禁忌は無い。
• PA/MMAでの効果はプラセボ対照試験で示されたが、アンモニア正常化までの中央値の差は0.5日で信頼区間 confidence interval 信頼区間（confidence interval） confidence interval（信頼区間） は0をまたぐ。