オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症

🧠 全体像：OTC欠損症は、尿素サイクルの第2段階（カルバミルリン酸carbamoyl phosphate カルバミルリン酸（carbamoyl phosphate）carbamoyl phosphate（カルバミルリン酸） ＋オルニチン ornithineオルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） → シトルリン）を触媒する酵素の欠損である。尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）全体のなかで唯一のX連鎖であり、最も頻度が高いという2点が、この疾患のほとんどの特徴を生んでいる。⭐ X連鎖であることは「男児だけの病気」を意味しない。 女性ヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） は肝細胞のX染色体不活化 X-chromosome inactivation X染色体不活化（X-chromosome inactivation） X-chromosome inactivation（X染色体不活化） がどちら側に偏るかで無症候から反復性高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） まで連続的に分布し、遅発型late onset 遅発型（late onset）late onset（遅発型） の相当部分を占める。⭐ 生化学の指紋 fingerprints 指紋（fingerprints） fingerprints（指紋） は「シトルリンが著しく低いのに尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） が高い」という一見矛盾した組み合わせである——反応が止まるので産物（シトルリン）は作れず、基質（カルバミルリン酸carbamoyl phosphateカルバミルリン酸（carbamoyl phosphate）carbamoyl phosphate（カルバミルリン酸））は行き場を失って細胞質のピリミジン新生経路 de novo pyrimidine synthesis pathway ピリミジン新生経路（de novo pyrimidine synthesis pathway） de novo pyrimidine synthesis pathway（ピリミジン新生経路） へあふれるからである。そして、この疾患には医学史上の固有の重みがある：1999年、部分欠損partial deficiency 部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損） の18歳男性 Jesse Gelsinger がアデノウイルスベクター adenoviral vector アデノウイルスベクター（adenoviral vector） adenoviral vector（アデノウイルスベクター） による遺伝子治療の第I相試験 phase I trial 第I相試験（phase I trial） phase I trial（第I相試験） で死亡し、遺伝子治療の安全性観が根本から書き換えられた。

尿素サイクルのどこが止まるのか

OTC（オルニチントランスカルバミラーゼornithine transcarbamylase (OTC)オルニチントランスカルバミラーゼ（ornithine transcarbamylase (OTC)）ornithine transcarbamylase (OTC)（オルニチントランスカルバミラーゼ））はミトコンドリア内でカルバミルリン酸 carbamoyl phosphate カルバミルリン酸（carbamoyl phosphate） carbamoyl phosphate（カルバミルリン酸） とオルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） からシトルリンを作る。ここが止まると、下流は材料切れになり、上流は行き場を失う。

flowchart TD
    A["アンモニア＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bicarbonate'>重炭酸</span>"] --> B["CPS1が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbamoyl phosphate'>カルバミルリン酸</span>を合成<br>（ミトコンドリア内）"]
    B --> C["OTCが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='condensation'>縮合</span>させ<br>シトルリンを作る"]
    C -->|"OTC欠損でここが止まる"| D["シトルリンが作れない<br>→ 血漿シトルリン著明低値"]
    B --> E["余った<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbamoyl phosphate'>カルバミルリン酸</span>が<br>細胞質へあふれる"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='de novo pyrimidine synthesis pathway'>ピリミジン新生経路</span>へ流入"]
    F --> G["尿中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orotate'>オロト酸</span>が上昇"]
    D --> H["尿素が作れずアンモニアが蓄積"]
    H --> I["血漿グルタミン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alanine'>アラニン</span>の上昇<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperammonemia'>高アンモニア血症</span>"]

💡 「産物が低く、基質由来の副産物が高い」という形は、酵素欠損症の読み方そのものである。 シトルリン低値だけならCPS1欠損症 carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiencyCPS1欠損症（carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency） carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency（CPS1欠損症）・NAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） とも共通するので、オロト酸orotate オロト酸（orotate）orotate（オロト酸） が高いかどうかが上流3つを分ける鍵になる（詳細は尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）の診断樹）。

頻度と遺伝形式

⭐ OTC欠損症は尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） のうち最も頻度が高いと考えられている¹。初期の推定有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） は出生14,000人に1人だったが、イタリア・フィンランド・オーストラリアの調査ではそれぞれ70,000人に1人・62,000人に1人・77,000人に1人とより低い値が報告されている¹。わが国の頻度は8万人に1人で、日本先天代謝異常 inborn error of metabolism 先天代謝異常（inborn error of metabolism） inborn error of metabolism（先天代謝異常） 学会のガイドラインは「本邦で出会う尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） は、圧倒的にOTC欠損症が多い」と明記している²。

⚠️ 上の推定はGeneReviewsの「OTC欠損症」の章に載っているものである。 同じGeneReviewsでも尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） の総論common features総論（common features）common features（総論）の章は56,500人に1人という別推計を挙げており、尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）のノートはそちらを引いている。桁が違って見えるのはどちらかが誤りだからではなく、推計の出所が違うためである。

新生変異de novo variant 新生変異（de novo variant）de novo variant（新生変異） の割合は高く、女性発端者 proband 発端者（proband） proband（発端者） で67%、男性発端者 proband 発端者（proband） proband（発端者） で26%が新生変異 de novo variant 新生変異（de novo variant） de novo variant（新生変異） である¹。家族歴が無いことは否定材料にならない。

女性ヘテロ接合体——この疾患の中心的な難所

⚠️ 「X連鎖だから女性は保因者にすぎない」という読み方をしない。 ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） 女性の表現型は、肝細胞におけるX染色体不活化 X-chromosome inactivation X染色体不活化（X-chromosome inactivation） X-chromosome inactivation（X染色体不活化） が有利に偏るか不利に偏るかによって、無症候から反復性高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） と神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 障害まで連続的に分布する¹。病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） を持つX染色体が多くの肝細胞で活性側に残れば、女性でも発症する。

従来はヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） 女性の約15%が生涯のうちに症状を呈すると考えられてきたが、GeneReviewsは軽症例が未診断のまま残るため過小評価の可能性があると述べている¹。日本のガイドラインも、本邦の遅発発症 late onset 遅発発症（late onset） late onset（遅発発症） OTC欠損症女性患者が必ずしも軽症とは限らないことをUchinoらの報告として引用している²。

⚠️ 女児例は肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） を契機に発見されることがある²。原因不明の肝機能異常 abnormal liver function 肝機能異常（abnormal liver function） abnormal liver function（肝機能異常） で紹介された女児・女性で、この疾患は容易に見落とされる。

臨床像

¹

⚠️ 産褥期puerperium 産褥期（puerperium）puerperium（産褥期） の発症を見落とさない。 分娩後の子宮復古に伴う異化亢進 increased catabolism 異化亢進（increased catabolism） increased catabolism（異化亢進） で、それまで無症候だった女性が初発の高アンモニア血症性脳症 hyperammonemic encephalopathy 高アンモニア血症性脳症（hyperammonemic encephalopathy） hyperammonemic encephalopathy（高アンモニア血症性脳症） を起こしうる¹。精神症状が前景に立つと精神科的な病態と誤られやすい。

重度の高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） は脳浮腫を介して知的発達症intellectual disability, ID知的発達症（intellectual disability, ID）intellectual disability, ID（知的発達症）を残す。急性期の目標が「アンモニアをどれだけ速く下げられるか」に集約されるのはこのためである。

診断

生化学的所見

血漿グルタミン高値と（著明な）シトルリン低値の組み合わせは、NAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiencyNAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症）・CPS1欠損症carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiencyCPS1欠損症（carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency）carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency（CPS1欠損症）・OTC欠損症という尿素サイクル近位側の欠損を示唆する¹。この3つを分けるのが尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） で、OTC欠損症では高値、CPS1欠損症carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiencyCPS1欠損症（carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency）carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency（CPS1欠損症）・NAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） では上がらない。日本のガイドラインは、高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） 発作時 ictal 発作時（ictal） ictal（発作時） の検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） として血漿グルタミン・アラニンalanine アラニン（alanine）alanine（アラニン） の上昇と尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） の上昇を挙げている²。

アロプリノール負荷試験

⭐ 無症候のヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） 女性で、通常条件下の尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） が正常または境界域のときに用いる検査である。

アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） はオロチジン-5'-リン酸脱炭酸酵素 orotidine-5'-phosphate decarboxylase オロチジン-5'-リン酸脱炭酸酵素（orotidine-5'-phosphate decarboxylase） orotidine-5'-phosphate decarboxylase（オロチジン-5'-リン酸脱炭酸酵素） を阻害し、ピリミジン新生経路de novo pyrimidine synthesis pathway ピリミジン新生経路（de novo pyrimidine synthesis pathway）de novo pyrimidine synthesis pathway（ピリミジン新生経路） を人為的に詰まらせる。OTC欠損があってカルバミルリン酸 carbamoyl phosphate カルバミルリン酸（carbamoyl phosphate） carbamoyl phosphate（カルバミルリン酸） が余っていれば、この負荷でオロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） 排泄が跳ね上がる。

⚠️ 陰性でも否定できない。 日本のガイドラインは「アロプリノール負荷試験allopurinol challenge test アロプリノール負荷試験（allopurinol challenge test）allopurinol challenge test（アロプリノール負荷試験） において尿中のオロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） 排泄が増加するが、偽陰性となることも少なくない」と明記している²。無症候保因者の判定に使う検査でありながら、陰性の意味は弱い。

遺伝学的検査

確定診断はOTCの分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） による。シークエンス解析sequence analysis シークエンス解析（sequence analysis）sequence analysis（シークエンス解析） で約80%、遺伝子標的の欠失重複解析 deletion/duplication analysis 欠失重複解析（deletion/duplication analysis） deletion/duplication analysis（欠失重複解析） でさらに5〜10%の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が同定される¹。⭐ 合わせても100%には届かない——だからこそ、上のアロプリノール負荷試験 allopurinol challenge test アロプリノール負荷試験（allopurinol challenge test） allopurinol challenge test（アロプリノール負荷試験） が「分子遺伝学的検査molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing）molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） が正常だった患者」の欄に置かれている。日本のガイドラインは、遺伝子解析genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis）genetic analysis（遺伝子解析） によりOTC欠損症男児で新生児期発症 neonatal-onset 新生児期発症（neonatal-onset） neonatal-onset（新生児期発症） の重症型か遅発発症 late onset 遅発発症（late onset） late onset（遅発発症） の比較的軽症型 mild form 軽症型（mild form） mild form（軽症型） かの予測ができるとしている²。

治療

急性期の高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） への対応（異化catabolism 異化（catabolism）catabolism（異化） の遮断・窒素除去薬nitrogen scavenger窒素除去薬（nitrogen scavenger）nitrogen scavenger（窒素除去薬）・アルギニンarginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン） 補充・血液浄化blood purification 血液浄化（blood purification）blood purification（血液浄化） の4本立て）は尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）の総論 common features 総論（common features） common features（総論） に従う。ここではOTC欠損症に固有の点を挙げる。

💡 なぜOTC欠損症ではアルギニン arginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン） だけでなくシトルリンも補うのか。 ブロックがシトルリン合成の手前にあるため血漿シトルリンも低下しており、経口シトルリンは尿素サイクル内でアルギニン arginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン） へ変換される（＝アルギニン arginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン） 補充としても働く）。日本のガイドラインはCPS1欠損症 carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency CPS1欠損症（carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency） carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency（CPS1欠損症） とOTC欠損症でこの併用を認めている²。

⚠️ 回避すべきもの。 GeneReviewsはバルプロ酸・ハロペリドールhaloperidolハロペリドール（haloperidol）haloperidol（ハロペリドール）・絶食・ストレス（とくに身体的ストレス）・全身性副腎皮質ステロイドsystemic corticosteroid全身性副腎皮質ステロイド（systemic corticosteroid）systemic corticosteroid（全身性副腎皮質ステロイド）を列挙している。バルプロ酸またはハロペリドール haloperidol ハロペリドール（haloperidol） haloperidol（ハロペリドール） による治療は、OTC欠損症患者の高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） クリーゼと関連づけられてきた¹。⚠️ てんかんや精神症状として紹介された患者に、鑑別を済ませないままこれらを開始しない。

⭐ 早期に診断できていれば予後は変えられる。 日本のガイドラインは、新生児期発症neonatal-onset 新生児期発症（neonatal-onset）neonatal-onset（新生児期発症） の重症型であっても家族内解析により出生直後からの治療介入と重度高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） の回避ができた症例では、乳児期の肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） によって長期的に良好な神経発達予後 neurodevelopmental outcome 神経発達予後（neurodevelopmental outcome） neurodevelopmental outcome（神経発達予後） が期待できると記載している²。

遺伝子治療の悲劇——1999年の症例

⚠️ この疾患は、遺伝子治療の安全性を書き換えた症例の舞台である。

第I相（安全性）試験に参加した部分OTC欠損症partial OTC deficiency 部分OTC欠損症（partial OTC deficiency）partial OTC deficiency（部分OTC欠損症） の18歳男性に、E1・E4を欠失させたヒトアデノウイルス human adenovirus ヒトアデノウイルス（human adenovirus） human adenovirus（ヒトアデノウイルス） 5型にヒトOTC cDNAを搭載したベクターが、右肝動脈 hepatic artery 肝動脈（hepatic artery） hepatic artery（肝動脈） へ6×10^11 particles/kgの用量で注入された³。

注入直後の血清IL-6とIL-10が高値で、TNFTNF（tumour necrosis factor）αは正常であった³。

💡 著者が引き出した教訓は3つである——動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） でヒトの反応を予測することの限界、複製欠損アデノウイルスベクター adenoviral vector アデノウイルスベクター（adenoviral vector） adenoviral vector（アデノウイルスベクター） の急峻steep (dose gradient) 急峻（steep (dose gradient)）steep (dose gradient)（急峻） な毒性曲線、そして全身投与されたベクターに対する宿主応答の個体間差の大きさ³。⚠️ 「先行17例が同じ用量に耐えた」と読まない。 親試験は3〜4例からなる6コホートが2×10^9から6×10^11 particles/kgまで半対数刻みで増量する用量漸増設計 dose-escalation design用量漸増設計（dose-escalation design） dose-escalation design（用量漸増設計）であり、先行17例の多くはもっと低い用量を受けている⁴。⭐ 用量漸増dose escalation 用量漸増（dose escalation）dose escalation（用量漸増） の最終コホート（6×10^11 particles/kg）で、先行17例には出なかった徴候が18例目に現れた——この一点が上の3つの教訓を凝縮している。

まとめ

• OTC欠損症は尿素サイクルの第2段階の欠損で、尿素サイクル異常症urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） で唯一のX連鎖であり最も頻度が高い。わが国では8万人に1人で、本邦の尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） の圧倒的多数を占める。
• 生化学の指紋 fingerprints 指紋（fingerprints） fingerprints（指紋） は血漿グルタミン高値・血漿シトルリン著明低値・尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） 高値。シトルリン低値だけならCPS1欠損症 carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiencyCPS1欠損症（carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency） carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency（CPS1欠損症）・NAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） と共通で、オロト酸orotate オロト酸（orotate）orotate（オロト酸） が高いことがOTC欠損症を分ける。
• ⚠️ 女性ヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） は「保因者」で片づかない。 肝細胞のX染色体不活化の偏り skewed X-chromosome inactivation X染色体不活化の偏り（skewed X-chromosome inactivation） skewed X-chromosome inactivation（X染色体不活化の偏り） で無症候から反復性高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） まで分布し、産褥期puerperium産褥期（puerperium）puerperium（産褥期）・術後・高タンパク食で初発しうる。女児例が肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） を契機に見つかることもある。
• アロプリノール負荷試験allopurinol challenge test アロプリノール負荷試験（allopurinol challenge test）allopurinol challenge test（アロプリノール負荷試験） は「分子遺伝学的検査molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing）molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） が正常で、通常時の尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） が正常〜境界域」の患者に用いる。判定は投与後の尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） 20 µmol/mmolクレアチニン以上。⚠️ 偽陰性が少なくないため、陰性でも否定できない。
• 長期治療はフェニル酪酸ナトリウム sodium phenylbutyrate フェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate） sodium phenylbutyrate（フェニル酪酸ナトリウム） とL-シトルリン L-citrulline L-シトルリン（L-citrulline） L-citrulline（L-シトルリン） （日米で開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） の運用が違う）。重症の新生児期発症 neonatal-onset 新生児期発症（neonatal-onset） neonatal-onset（新生児期発症） 例では生後6か月までの肝移植 liver transplantation肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植）が標準的な選択肢になる。
• ⚠️ バルプロ酸・ハロペリドールhaloperidolハロペリドール（haloperidol）haloperidol（ハロペリドール）・絶食・副腎皮質ステロイド・身体的ストレスを避ける。
• 1999年、部分OTC欠損症partial OTC deficiency 部分OTC欠損症（partial OTC deficiency）partial OTC deficiency（部分OTC欠損症） の18歳男性がアデノウイルスベクター adenoviral vector アデノウイルスベクター（adenoviral vector） adenoviral vector（アデノウイルスベクター） 投与98時間後にSIRSSIRS（systemic inflammatory response syndrome）・DICDIC（disseminated intravascular coagulation）・多臓器不全multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） で死亡した。動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） の予測限界、急峻steep (dose gradient) 急峻（steep (dose gradient)）steep (dose gradient)（急峻） な毒性曲線、宿主応答の個体差 individual variation 個体差（individual variation） individual variation（個体差） という3つの教訓が、その後の遺伝子治療の設計を規定している。