フェニル酪酸ナトリウム

🧠 全体像：この2剤は「同じ経路の入口違い」である。フェニル酪酸ナトリウムsodium phenylbutyrate フェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate）sodium phenylbutyrate（フェニル酪酸ナトリウム） はβ酸化 beta-oxidation β酸化（beta-oxidation） beta-oxidation（β酸化） を受けてフェニル酢酸になるプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）で、実際に窒素を捨てるのはフェニル酢酸のほうである。⭐ 使い分けは剤形と病期でほぼ決まる——急性期は静注（フェニル酢酸ナトリウムsodium phenylacetate フェニル酢酸ナトリウム（sodium phenylacetate）sodium phenylacetate（フェニル酢酸ナトリウム） ＋安息香酸ナトリウムsodium benzoate安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム）の配合注射薬 AMMONUL）、慢性期は経口（フェニル酪酸ナトリウムsodium phenylbutyrateフェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate）sodium phenylbutyrate（フェニル酪酸ナトリウム）、BUPHENYL／ブフェニール）。⚠️ 経口のフェニル酪酸ナトリウム sodium phenylbutyrate フェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate） sodium phenylbutyrate（フェニル酪酸ナトリウム） を急性高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） に使ってはならないと添付文書が明記している¹。⭐ 窒素除去nitrogen scavenging 窒素除去（nitrogen scavenging）nitrogen scavenging（窒素除去） の効率は抱合するアミノ酸で決まる——フェニル酢酸はグルタミンと抱合してフェニルアセチルグルタミン phenylacetylglutamine フェニルアセチルグルタミン（phenylacetylglutamine） phenylacetylglutamine（フェニルアセチルグルタミン） になり、これはモル当たり尿素と同等の2モルの窒素を含む¹。グリシンと抱合して馬尿酸 hippuric acid 馬尿酸（hippuric acid） hippuric acid（馬尿酸） になる安息香酸ナトリウム sodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate） sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） （窒素1つ）の倍である。

薬効群の中での位置づけ

窒素除去薬nitrogen scavenger 窒素除去薬（nitrogen scavenger）nitrogen scavenger（窒素除去薬） は、尿素サイクルが処理しきれない老廃窒素 waste nitrogen 老廃窒素（waste nitrogen） waste nitrogen（老廃窒素） をアミノ酸抱合 amino acid conjugation アミノ酸抱合（amino acid conjugation） amino acid conjugation（アミノ酸抱合） によって迂回排泄させる薬効群である。

⚠️ フェニル酢酸ナトリウムsodium phenylacetate フェニル酢酸ナトリウム（sodium phenylacetate）sodium phenylacetate（フェニル酢酸ナトリウム） は本剤とは別の薬剤である。 本ノートが配合注射薬 AMMONUL を併せて扱うのは、フェニル酪酸ナトリウムsodium phenylbutyrate フェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate）sodium phenylbutyrate（フェニル酪酸ナトリウム） がβ酸化 beta-oxidation β酸化（beta-oxidation） beta-oxidation（β酸化） を経て同じフェニル酢酸に変わるため、機序と用途を切り離して説明できないからであって、両者が同一の薬剤だからではない。急性期の静注製剤を指すときは「フェニル酢酸ナトリウムsodium phenylacetateフェニル酢酸ナトリウム（sodium phenylacetate）sodium phenylacetate（フェニル酢酸ナトリウム）」と呼び分ける。

💡 配合注射薬で2剤を組み合わせるのは、抱合するアミノ酸プールが別だからである。 グルタミンとグリシンという異なる基質を同時に使えば、片方のプールが枯れても窒素排泄が続く。⭐ 一方で消失は同じ速さではない——馬尿酸 hippuric acid 馬尿酸（hippuric acid） hippuric acid（馬尿酸） の生成・排泄速度はフェニルアセチルグルタミン phenylacetylglutamine フェニルアセチルグルタミン（phenylacetylglutamine） phenylacetylglutamine（フェニルアセチルグルタミン） より速い²。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sodium phenylbutyrate'>フェニル酪酸ナトリウム</span>（経口）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-oxidation'>β酸化</span>"| B["フェニル酢酸"]
    C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sodium phenylacetate'>フェニル酢酸ナトリウム</span>（静注）"] --> B
    B --> D["グルタミンと抱合"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenylacetylglutamine'>フェニルアセチルグルタミン</span>"]
    E --> F["腎から排泄<br>（投与量の約80〜100%が24時間以内）"]
    F --> G["グルタミン1分子に載った窒素2つを<br>体外へ捨てる＝尿素の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alternative pathway'>代替経路</span>"]

⭐ 「アンモニアを分解する薬」ではなく「窒素を別の分子に載せて捨てる薬」である。 尿素サイクルが回らない以上アンモニアそのものは処理できないので、上流でアンモニアを取り込んだグルタミンごと体外へ出す。フェニルアセチルグルタミンphenylacetylglutamine フェニルアセチルグルタミン（phenylacetylglutamine）phenylacetylglutamine（フェニルアセチルグルタミン） はモル当たり尿素と同等の2モルの窒素を含み、投与量の約80〜100%が24時間以内に腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） される¹。

💡 プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） であることが剤形を分けている。 経口のフェニル酪酸はβ酸化 beta-oxidation β酸化（beta-oxidation） beta-oxidation（β酸化） という一段を挟むぶん立ち上がり upstroke 立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり） が緩やかで慢性期の維持に向き、急性期には活性体そのもの（フェニル酢酸ナトリウムsodium phenylacetateフェニル酢酸ナトリウム（sodium phenylacetate）sodium phenylacetate（フェニル酢酸ナトリウム））を静注する。

薬物動態

フェニル酪酸はβ酸化 beta-oxidation β酸化（beta-oxidation） beta-oxidation（β酸化） でフェニル酢酸へ変換され、グルタミンと抱合して生じたフェニルアセチルグルタミン phenylacetylglutamine フェニルアセチルグルタミン（phenylacetylglutamine） phenylacetylglutamine（フェニルアセチルグルタミン） が投与量の約80〜100%として24時間以内に腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） される¹。⚠️ 静注では、フェニル酢酸の血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） が遷延するため負荷投与を反復しない²。

適応

⚠️ 急性期と慢性期で製剤も適応も別である。取り違えは致命的になりうる。

⚠️ 「BUPHENYL should not be used to manage acute hyperammonemia, which is a medical emergency」——添付文書はこの一文を明示している¹。急性高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） は緊急事態であり、経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） で待つ場面ではない。

用法・用量

経口（尿素サイクル異常症・慢性期）

⭐ 日本の添付文書の用量体系は米国と同一である——体重20 kg未満の新生児・乳幼児・小児で450〜600 mg/kg/日、成人および体重20 kg以上の小児で9.9〜13.0 g/m²/日、1日3〜6回に分割し食事または栄養補給とともに若しくは食直後 immediately after a meal 食直後（immediately after a meal） immediately after a meal（食直後） に投与する³。

⚠️ 食い違うのは日米の添付文書どうしではなく、「日本の添付文書」と「日本のガイドラインの実運用」である。 日本先天代謝異常 inborn error of metabolism 先天代謝異常（inborn error of metabolism） inborn error of metabolism（先天代謝異常） 学会のガイドラインは「添付文書では初期投与量は450〜600 mg/kg とされているが、実際には添付文書とは異なり初期投与量を200〜300 mg/kg/日程度とし、効果と副作用を勘案しながら増量を検討する」と明記している⁴。どちらに従って書かれた用量なのかを取り違えない。

💡 添付文書自身も「投与は少量より開始し、患者の状態、血中アンモニア濃度、血漿中アミノ酸濃度等を参考に適宜増減する」と定めている³。ガイドラインの実運用は、この「少量より開始」を具体的な数字に落としたものと読める。わが国では2013年1月にブフェニール®として販売が開始され、L-アルギニンL-arginine L-アルギニン（L-arginine）L-arginine（L-アルギニン） 塩酸 hydrochloric acid (HCl) 塩酸（hydrochloric acid (HCl)） hydrochloric acid (HCl)（塩酸） 塩とともに保険適用を持つ（L-シトルリンL-citrulline L-シトルリン（L-citrulline）L-citrulline（L-シトルリン） と安息香酸ナトリウム sodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate） sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） は保険適用外）⁴。

経口（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症1型・2型、日本のみ）

⭐ 同じ薬・同じ経口剤なのに、2つの適応で投与設計の思想が違う。 尿素サイクル異常症urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） では「少量より開始し適宜増減」と幅で示され、食事とともに（または食直後 immediately after a meal食直後（immediately after a meal） immediately after a meal（食直後））投与するのに対し、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC)）progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC)（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症） では開始量と増量時期（4週後）が数字で固定され、食前投与である³。⚠️ 服用タイミングを適応間で流用しない。

なお1日あたり20 g（40錠）以上の投与に関する安全性・臨床効果は、いずれの適応でも確認されていない³。

静注（急性期・AMMONUL）

禁忌・注意

• ⚠️ 禁忌は地域で違う。 米国の2製剤には絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） が設定されていない（AMMONUL添付文書は「None」と明記）²。一方日本のブフェニールには禁忌がある——「本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者」³。なお米国の経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） には「急性高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） の管理に用いない」という使用制限がある¹
• ⚠️ ナトリウム負荷sodium loadナトリウム負荷（sodium load）sodium load（ナトリウム負荷）。 BUPHENYLは1錠あたりナトリウム62 mgを含む（フェニル酪酸ナトリウムsodium phenylbutyrate フェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate）sodium phenylbutyrate（フェニル酪酸ナトリウム） として12.4% w/w、1 gあたりナトリウム124 mg）。うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）・高度腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） では慎重に用いる¹
• ⚠️ フェニル酢酸の神経毒性。 動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） で神経細胞の脱落と脳の発育障害が示されている¹。静注では傾眠・倦怠感などが警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） されている²。⭐ 日本の添付文書は見分け方まで書いている——血中アンモニア濃度の高値を伴わずに神経学的neurological 神経学的（neurological）neurological（神経学的） 事象（嘔吐・悪心・頭痛・傾眠・錯乱confusion 錯乱（confusion）confusion（錯乱） 等）を認めたら、フェニル酢酸の血中濃度が高いことを疑って減量する³。「症状＝アンモニアが上がった」と決めつけない
• ⚠️ バルプロ酸・ハロペリドールhaloperidolハロペリドール（haloperidol）haloperidol（ハロペリドール）は高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） を誘発したとする報告がある¹。バルプロ酸はN-アセチルグルタミン酸 N-acetylglutamate N-アセチルグルタミン酸（N-acetylglutamate） N-acetylglutamate（N-アセチルグルタミン酸） （カルバミルリン酸合成酵素carbamoyl phosphate synthetase カルバミルリン酸合成酵素（carbamoyl phosphate synthetase）carbamoyl phosphate synthetase（カルバミルリン酸合成酵素） の補因子）の合成阻害を介して尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） を悪化させ、本剤の効果を減弱させうる²
• ⚠️ 副腎皮質ステロイドはタンパク異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を亢進させ、血中アンモニアを上昇させうる¹²
• ⚠️ 本剤はCYP3Aに対する誘導作用を有する。 日本の添付文書は相互作用欄の冒頭にこの一文を置き、併用注意としてCYP3Aの基質となる薬剤（シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）・キニジンquinidineキニジン（quinidine）quinidine（キニジン）・ミダゾラムmidazolamミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム）等）の代謝が促進されて血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれを挙げている³。⚠️ 尿素サイクル異常症urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） では肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） が選択肢になり、移植後のシクロスポリン cyclosporin シクロスポリン（cyclosporin） cyclosporin（シクロスポリン） と併用しうる。 用量調節dose titration 用量調節（dose titration）dose titration（用量調節） を忘れると拒絶に直結する
• プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）は抱合代謝物 conjugated metabolite 抱合代謝物（conjugated metabolite） conjugated metabolite（抱合代謝物） の腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） を阻害しうる¹。日本の添付文書は同じ相互作用を「本剤の代謝物であるフェニルアセチルグルタミン phenylacetylglutamine フェニルアセチルグルタミン（phenylacetylglutamine） phenylacetylglutamine（フェニルアセチルグルタミン） の血中濃度が上昇するおそれ」という向きで記載している³。静注ではペニシリン系 penicillins ペニシリン系（penicillins） penicillins（ペニシリン系） 抗菌薬も馬尿酸 hippuric acid馬尿酸（hippuric acid） hippuric acid（馬尿酸）・フェニルアセチルグルタミンphenylacetylglutamine フェニルアセチルグルタミン（phenylacetylglutamine）phenylacetylglutamine（フェニルアセチルグルタミン） の排泄に影響しうる²
• 静注製剤は中心静脈central vein 中心静脈（central vein）central vein（中心静脈） から投与する。末梢からの血管外漏出 extravasation 血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出） は皮膚壊死 skin necrosis 皮膚壊死（skin necrosis） skin necrosis（皮膚壊死） を起こしうる²

副作用

経口（慢性投与）

⭐ 月経のある女性の23%という無月経・月経異常menstrual irregularity 月経異常（menstrual irregularity）menstrual irregularity（月経異常） の頻度は、この薬の副作用のなかで突出して高い。 思春期以降の女性患者では、服薬アドヒアランスmedication adherence 服薬アドヒアランス（medication adherence）medication adherence（服薬アドヒアランス） に直結する問題として最初に説明する。⭐ 体臭と味覚異常 dysgeusia 味覚異常（dysgeusia） dysgeusia（味覚異常） は「軽微」に見えて服薬中断 medication discontinuation (nonadherence) 服薬中断（medication discontinuation (nonadherence)） medication discontinuation (nonadherence)（服薬中断） の主因になりうる。

静注（急性期・AMMONUL）

頻度6%以上の副作用は嘔吐・高血糖・低カリウム血症・痙攣・精神機能障害mental impairment 精神機能障害（mental impairment）mental impairment（精神機能障害） である²。警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） として血清カリウム serum potassium 血清カリウム（serum potassium） serum potassium（血清カリウム） 低下・体液貯留fluid retention体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留）・血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） による皮膚壊死 skin necrosis皮膚壊死（skin necrosis） skin necrosis（皮膚壊死）・フェニル酢酸の神経毒性・過換気hyperventilation 過換気（hyperventilation）hyperventilation（過換気） と代謝性アシドーシスが挙げられている²。

まとめ

• フェニル酪酸ナトリウムsodium phenylbutyrate フェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate）sodium phenylbutyrate（フェニル酪酸ナトリウム） はプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）で、β酸化beta-oxidation β酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化） によりフェニル酢酸となり、グルタミンと抱合してフェニルアセチルグルタミン phenylacetylglutamine フェニルアセチルグルタミン（phenylacetylglutamine） phenylacetylglutamine（フェニルアセチルグルタミン） として腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） される。モル当たり尿素と同等の2モルの窒素を捨てる（安息香酸ナトリウムsodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） は馬尿酸 hippuric acid 馬尿酸（hippuric acid） hippuric acid（馬尿酸） として1つ）。
• ⭐ 使い分けは病期で決まる。急性期は静注（フェニル酢酸ナトリウムsodium phenylacetate フェニル酢酸ナトリウム（sodium phenylacetate）sodium phenylacetate（フェニル酢酸ナトリウム） ＋安息香酸ナトリウム sodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate） sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） ＝AMMONUL）、慢性期は経口（フェニル酪酸ナトリウムsodium phenylbutyrateフェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate）sodium phenylbutyrate（フェニル酪酸ナトリウム））。
• ⚠️ 経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） を急性高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） に使わない。 米国の添付文書が明示的に禁じている。
• ⚠️ 日本の適応は2つある——尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） に加えて進行性家族性肝内胆汁うっ滞症progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC)）progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC)（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症） 1型・2型（日本のみ）。後者は開始量と4週後の増量が固定され、食前投与である。
• ⚠️ 禁忌は地域で違う。 米国の2製剤には絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） が無いが、日本のブフェニールには「成分に対する過敏症の既往」がある。
• ⚠️ 本剤はCYP3Aを誘導する。 シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）・キニジンquinidineキニジン（quinidine）quinidine（キニジン）・ミダゾラムmidazolam ミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム） 等の作用が減弱しうる（移植後の免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） との併用に注意）。
• 尿素サイクル異常症urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） の経口用量は日米の添付文書とも同一（20 kg未満で450〜600 mg/kg/日、成人・20 kg以上で9.9〜13.0 g/m²/日）。⚠️ 食い違うのは日本の添付文書と日本のガイドラインの実運用で、後者は200〜300 mg/kg/日から漸増する。
• ナトリウム負荷sodium load ナトリウム負荷（sodium load）sodium load（ナトリウム負荷） （1錠62 mg）、フェニル酢酸の神経毒性、バルプロ酸・ハロペリドールhaloperidolハロペリドール（haloperidol）haloperidol（ハロペリドール）・副腎皮質ステロイドによる高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） の増悪に注意する。
• ⭐ 月経のある女性の23%に無月経・月経異常menstrual irregularity 月経異常（menstrual irregularity）menstrual irregularity（月経異常） が生じる。 体臭・味覚異常dysgeusia 味覚異常（dysgeusia）dysgeusia（味覚異常） とあわせ、長期のアドヒアランス adherence アドヒアランス（adherence） adherence（アドヒアランス） を左右する。