HHH症候群（高オルニチン血症・高アンモニア血症・ホモシトルリン尿症症候群）

🧠 全体像：HHH症候群 HHH syndrome HHH症候群（HHH syndrome） HHH syndrome（HHH症候群） は、尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）8欠損のうち唯一「血漿と尿の両方を見なければ捕まえられない」病気である。欠けているのはミトコンドリア膜のオルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） 輸送体ORNT1（SLC25A15）で、尿素サイクルと、もうひとつ別の経路であるオルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） 分解経路の両方が障害される。診断のトライアドは血漿オルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） 高値・高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症）・尿中ホモシトルリン homocitrulline ホモシトルリン（homocitrulline） homocitrulline（ホモシトルリン） 高値——血漿側の手がかりがオルニチン ornithineオルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン）、尿側の手がかりがホモシトルリン homocitrulline ホモシトルリン（homocitrulline） homocitrulline（ホモシトルリン） という、検体を間違えると診断にたどり着けない構造をもつ。臨床像も新生児クリーゼ型は少数派（約8%）で、大多数は痙性対麻痺spastic paraplegia痙性対麻痺（spastic paraplegia）spastic paraplegia（痙性対麻痺）・発達遅滞という慢性の神経像で気づかれる。

酵素欠損とサイクル上の位置

ORNT1（オルニチンornithine オルニチン（ornithine）ornithine（オルニチン） トランスロカーゼ translocaseトランスロカーゼ（translocase） translocase（トランスロカーゼ））はミトコンドリア内膜 inner mitochondrial membrane ミトコンドリア内膜（inner mitochondrial membrane） inner mitochondrial membrane（ミトコンドリア内膜） に存在するオルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） 輸送体で、細胞質で作られたオルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） をミトコンドリア内へ運び入れる。SLC25A15の両アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル性病的バリアント） による常染色体潜性遺伝 autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance） autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） である¹。

⭐ ORNT1が欠損すると、尿素サイクルとオルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） 分解経路の両方が障害される。 ミトコンドリア内へのオルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） 輸送ができなくなることで、血漿オルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） が蓄積すると同時に、尿素サイクルの回転にオルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） を使えず高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） を来す¹。尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）全体における8つの酵素・輸送体欠損の位置づけは親ノートを参照。

臨床像：新生児クリーゼは少数派

⚠️ 他の尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） と異なり、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） の急性高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） クリーゼで発症するのはむしろ少数派である。 新生児発症は症例の約8%（9/116例）にとどまり、哺乳開始後24〜48時間で無気力 lethargy無気力（lethargy） lethargy（無気力）・嘔吐・痙攣などの症状が始まる¹。

残る92%は晩発型で、発達遅滞・学習障害learning disability学習障害（learning disability）learning disability（学習障害）・痙性対麻痺spastic paraplegia痙性対麻痺（spastic paraplegia）spastic paraplegia（痙性対麻痺）（下肢過反射、Babinski徴候Babinski sign Babinski徴候（Babinski sign）Babinski sign（Babinski徴候） 陽性、歩行異常）を特徴とする、慢性の神経像として気づかれる¹。慢性神経学的所見 neurological findings 神経学的所見（neurological findings） neurological findings（神経学的所見） の頻度は、錐体路徴候pyramidal signs 錐体路徴候（pyramidal signs）pyramidal signs（錐体路徴候） が75%（71/95）、知的障害が66%（63/96）と報告されている¹。

flowchart TD
    A["ORNT1（SLC25A15）欠損"] --> B["ミトコンドリア内への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>輸送障害"]
    B --> C["血漿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>蓄積"]
    B --> D["尿素サイクルが回らず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperammonemia'>高アンモニア血症</span>"]
    C --> E["尿中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocitrulline'>ホモシトルリン</span>排泄"]
    D --> F["新生児クリーゼ型（約8%）"]
    D --> G["晩発型：発達遅滞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spastic paraplegia'>痙性対麻痺</span>（約92%）"]

⚠️ アルギニン血症argininemiaアルギニン血症（argininemia）argininemia（アルギニン血症）と臨床像が似ている。 どちらも尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） でありながら急性高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） クリーゼが前面に出ず、進行性の痙性対麻痺 spastic paraplegia 痙性対麻痺（spastic paraplegia） spastic paraplegia（痙性対麻痺） で気づかれることが多い。両者とも脳性麻痺 cerebral palsy 脳性麻痺（cerebral palsy） cerebral palsy（脳性麻痺） と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） されやすい点で共通するが、生化学的な鑑別点（血漿アルギニン arginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン） 高値かオルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） 高値・尿中ホモシトルリン homocitrulline ホモシトルリン（homocitrulline） homocitrulline（ホモシトルリン） の有無か）で区別する。

診断：血漿と尿の両方を見る

⭐ 診断は「エピソード性または食後性の高アンモニア血症 hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症）、持続的な高オルニチン血症 hyperornithinemia高オルニチン血症（hyperornithinemia） hyperornithinemia（高オルニチン血症）、尿中ホモシトルリン homocitrulline ホモシトルリン（homocitrulline） homocitrulline（ホモシトルリン） 排泄」という古典的な代謝トライアドで確立される¹。

⚠️ HHH症候群HHH syndrome HHH症候群（HHH syndrome）HHH syndrome（HHH症候群） だけは「血漿と尿の両方」を見る必要がある。 尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）の診断樹の多くは血漿アミノ酸分析 plasma amino acid analysis 血漿アミノ酸分析（plasma amino acid analysis） plasma amino acid analysis（血漿アミノ酸分析） の枝だけで完結するが、HHH症候群HHH syndrome HHH症候群（HHH syndrome）HHH syndrome（HHH症候群） は血漿側の手がかり（オルニチンornithine オルニチン（ornithine）ornithine（オルニチン） 高値）と尿側の手がかり（尿中アミノ酸分析によるホモシトルリン homocitrulline ホモシトルリン（homocitrulline） homocitrulline（ホモシトルリン） 高値）を両方確認して初めて特異的なパターンになる。GeneReviewsが「特異的な生化学的パターン」として名指しするのは尿中ホモシトルリン homocitrulline ホモシトルリン（homocitrulline） homocitrulline（ホモシトルリン） 高値のほうである³。⭐ 検体を取り違えない。

治療

治療の骨格は年齢別の蛋白制限 protein restriction 蛋白制限（protein restriction） protein restriction（蛋白制限） 食（12歳以上で0.7〜1.0 g/kg/日）とシトルリン補充（0.17 g/kg/日）、フェニル酪酸ナトリウムsodium phenylbutyrateフェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate）sodium phenylbutyrate（フェニル酪酸ナトリウム）（450〜600 mg/kg/日）などの窒素除去薬 nitrogen scavenger 窒素除去薬（nitrogen scavenger） nitrogen scavenger（窒素除去薬） である¹。

急性期にはブドウ糖静注に加え、安息香酸ナトリウムsodium benzoate安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム）/フェニル酢酸ナトリウムsodium phenylacetateフェニル酢酸ナトリウム（sodium phenylacetate）sodium phenylacetate（フェニル酢酸ナトリウム）、必要に応じて持続的腎代替療法 continuous kidney replacement therapy, CKRT 持続的腎代替療法（continuous kidney replacement therapy, CKRT） continuous kidney replacement therapy, CKRT（持続的腎代替療法） （CRRT）を行う¹。L-アルギニンL-arginineL-アルギニン（L-arginine）L-arginine（L-アルギニン）/シトルリン補充は、尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）全体の急性期治療における中間体補充の一環として位置づけられる。

まとめ

• HHH症候群HHH syndrome HHH症候群（HHH syndrome）HHH syndrome（HHH症候群） はSLC25A15（ミトコンドリア膜オルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） 輸送体ORNT1）の常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） 欠損で、尿素サイクルとオルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） 分解経路の両方が障害される。
• 新生児クリーゼで発症するのは約8%と少数派。92%は晩発型で、発達遅滞・痙性対麻痺spastic paraplegia 痙性対麻痺（spastic paraplegia）spastic paraplegia（痙性対麻痺） （錐体路徴候pyramidal signs 錐体路徴候（pyramidal signs）pyramidal signs（錐体路徴候） 75%、知的障害66%）という慢性の神経像で気づかれる。アルギニン血症argininemiaアルギニン血症（argininemia）argininemia（アルギニン血症）と臨床像が似ており脳性麻痺 cerebral palsy 脳性麻痺（cerebral palsy） cerebral palsy（脳性麻痺） と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） されやすい。
• 診断は「高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） ＋血漿オルニチン ornithine オルニチン（ornithine） ornithine（オルニチン） 高値（通常30〜110 µmol/Lに対し200〜1,915 µmol/L）＋尿中ホモシトルリン homocitrulline ホモシトルリン（homocitrulline） homocitrulline（ホモシトルリン） 高値」の代謝トライアド。血漿と尿の両方を見る必要がある唯一の尿素サイクル異常症 urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）。
• 治療は蛋白制限 protein restriction 蛋白制限（protein restriction） protein restriction（蛋白制限） 食・シトルリン補充・窒素除去薬nitrogen scavenger 窒素除去薬（nitrogen scavenger）nitrogen scavenger（窒素除去薬） （フェニル酪酸ナトリウムsodium phenylbutyrate フェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate）sodium phenylbutyrate（フェニル酪酸ナトリウム） など）。急性期はブドウ糖静注・窒素除去薬nitrogen scavenger窒素除去薬（nitrogen scavenger）nitrogen scavenger（窒素除去薬）・必要時CRRT。