血漿アミノ酸分析

🧠 全体像：この検査は「アミノ酸を網羅的に測る検査」ではなく、⭐ 高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） の病型を分ける入口として使う。読む順序は決まっていて、まずシトルリン1つを見る。尿素サイクルはシトルリンを境に上流と下流へ分かれるので、シトルリンが低ければブロックは上流（NAGS・CPS1・OTC欠損）、高ければ下流（ASS1・ASL欠損）という二分がその場で付く。グルタミンとアラニン alanine アラニン（alanine） alanine（アラニン） はどの病型でも上がる窒素の滞留量の指標であって、病型を決める情報を持たない¹。⚠️ 採血のタイミングで値が動く——グルタミンは摂食・絶食で変動し、治療を始めてからのアルギニン arginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン）・シトルリン値は病型判定に使えない。診断用の検体は治療開始を遅らせずに、治療と同時に採る²。

何を測っているか

血漿中の遊離アミノ酸を定量する検査である。先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）の初期評価ではアンモニア・血糖・血液ガス・アシルカルニチン分析acylcarnitine analysisアシルカルニチン分析（acylcarnitine analysis）acylcarnitine analysis（アシルカルニチン分析）・尿中有機酸urinary organic acids 尿中有機酸（urinary organic acids）urinary organic acids（尿中有機酸） と組んで提出するが、⭐ 尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）の病型決定に関してはこの検査が単独で主役になる。

💡 なぜ1つのアミノ酸で酵素欠損の位置が分かるのか。 代謝経路が途中で止まると、止まった段のすぐ手前の代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） が溜まり、その先は枯れる。シトルリンは尿素サイクルの中央に位置し、CPS1・OTCはシトルリンを作る側、ASS1・ASLはシトルリンを使う側にある。したがってシトルリンの高低は、そのままブロックが中央より上流か下流かを指す。

flowchart TD
    A["アンモニア"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbamoyl phosphate'>カルバミルリン酸</span><br>（NAGSが活性化しCPS1が作る）"]
    B --> C["シトルリン<br>（OTCが作る）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinic acid'>アルギニノコハク酸</span><br>（ASS1が作る）"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span><br>（ASLが作る）"]
    E --> F["尿素として排泄（ARG1）"]
    B -.->|"NAGS・CPS1・OTCで止まる"| G["シトルリンが作れない<br>＝血漿シトルリン低値"]
    C -.->|"ASS1で止まる"| H["シトルリンが溜まる<br>＝血漿シトルリン高値"]
    D -.->|"ASLで止まる"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinic acid'>アルギニノコハク酸</span>が溜まる<br>＝シトルリンは中等度高値"]

結果の読み方

⭐ シトルリンを軸に置き、尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） とアルギニノコハク酸 argininosuccinic acid アルギニノコハク酸（argininosuccinic acid） argininosuccinic acid（アルギニノコハク酸） で枝を確定する。 血漿アミノ酸分析plasma amino acid analysis 血漿アミノ酸分析（plasma amino acid analysis）plasma amino acid analysis（血漿アミノ酸分析） だけでは近位側の3疾患を分けられないので、尿検体S. hematobium 尿検体（S. hematobium）S. hematobium（尿検体） を必ず同時に採る。

⚠️ シトルリン高値だけでASS1欠損症と決めない。 シトルリンの上昇はシトルリン血症I型 citrullinemia type I シトルリン血症I型（citrullinemia type I） citrullinemia type I（シトルリン血症I型） 以外でも起こるので、鑑別にはアルギニノコハク酸argininosuccinic acid アルギニノコハク酸（argininosuccinic acid）argininosuccinic acid（アルギニノコハク酸） の測定を要する³。⭐ 血漿または尿でアルギニノコハク酸 argininosuccinic acid アルギニノコハク酸（argininosuccinic acid） argininosuccinic acid（アルギニノコハク酸） が上がっていること自体がASL欠損症に病的特徴的で、初診時の血漿値は典型的に5〜110 µmol/L（正常は概ね5 µmol/L未満）である³。

💡 ASL欠損症のシトルリンが「中等度」にとどまる理由。 ブロックがシトルリンの1段下ではなく2段下にあるため、溜まる主役はシトルリンではなくアルギニノコハク酸 argininosuccinic acid アルギニノコハク酸（argininosuccinic acid） argininosuccinic acid（アルギニノコハク酸） になる。数字で言えば100〜300 µmol/Lで³、⚠️ ASL欠損症では尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） が典型的には正常（クレアチニン1 molあたり0.3〜2.8 mmol）である点も、OTC欠損症と取り違えないための手がかりになる³。

グルタミンとアラニンは「型」ではなく「量」

老廃窒素waste nitrogen 老廃窒素（waste nitrogen）waste nitrogen（老廃窒素） の貯蔵形 storage form 貯蔵形（storage form） storage form（貯蔵形） であるグルタミンとアラニン alanine アラニン（alanine） alanine（アラニン） は、どの病型でもしばしば上昇する¹。⭐ したがって鑑別には使えないが、経過を追う指標にはなる——血漿グルタミンは便宜的に1,000 µmol/Lを超えなければ許容とみなされ、上昇は高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） の切迫を示しうる²。

⚠️ 測定・判読上の注意

• ⚠️ 採血のタイミングを標準化する。 グルタミンは摂食・絶食の状態で変動し、一夜絶食後に最も高くなる。採血は標準化すべきで、最後の食事から3〜4時間後が理想とされる²。空腹のまま来院した患者の高グルタミンを、そのまま代謝の破綻と読まない。
• ⚠️ 治療を始めてからの値は病型判定に使えない。 L-アルギニンL-arginineL-アルギニン（L-arginine）L-arginine（L-アルギニン）やL-シトルリン L-citrulline L-シトルリン（L-citrulline） L-citrulline（L-シトルリン） を補充すれば当のアミノ酸は当然上がる。⭐ だからといって採血を待って治療を遅らせてはならない——ガイドラインは診断目的の血漿・尿検体S. hematobium 尿検体（S. hematobium）S. hematobium（尿検体） の採取を治療開始を遅らせずに行い、病型の精査と初期治療を同時並行で進めるよう明記している²。先に採って、すぐ治療を始める。
• ⚠️ 解釈には背景を持ち込む。 成長速度growth velocity成長速度（growth velocity）growth velocity（成長速度）・年齢・実際の蛋白摂取量・緊急時レジメンの使用頻度を考慮して読み、必須アミノ酸essential amino acid 必須アミノ酸（essential amino acid）essential amino acid（必須アミノ酸） が低いことが必ずしも蛋白増量を要求するわけではない²。治療中のASS1欠損症・ASL欠損症では、絶食時の血漿アルギニン arginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン） 濃度を70〜120 µmol/L程度に保つことが目標とされる²。
• ⚠️ 「シトルリンが正常」は遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） OTC欠損症を外す根拠にならない。 ガイドラインの診断アルゴリズムには「一部の遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） OTC欠損症の患者では、血漿シトルリン濃度が正常範囲の下方部分にある」という脚注が付いている²。⭐ シトルリンを「低値／正常／高値」の三値に丸めると、正常下限lower limit of normal 正常下限（lower limit of normal）lower limit of normal（正常下限） すれすれの遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） OTC欠損症が「正常」の枝へ逃げる。 高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） の臨床像があるなら、シトルリンが正常域でも尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） を必ず出す。
• ⚠️ 新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） は近位型を拾えない。 NAGS・CPS1・OTC欠損の検出は、グルタミンの不安定さと、シトルリン低下を検出する感度・特異度の低さに妨げられる²。「シトルリンが低いこと」は「高いこと」ほど機械的には拾えない。スクリーニング陰性はOTC欠損症の除外にならない。
• ⚠️ ARG1欠損症とHHH症候群 HHH syndrome HHH症候群（HHH syndrome） HHH syndrome（HHH症候群） も生後数日では捕まらない。 アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）・オルニチンornithine オルニチン（ornithine）ornithine（オルニチン） が生後数日には正常でありうるため、これらに対するマススクリーニングの感度は不明である²。新生児で正常だったことを、後年の発症を否定する根拠にしない。

次に進むべき検査

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperammonemia'>高アンモニア血症</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anion gap'>アニオンギャップ</span>正常＋血糖正常"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma amino acids'>血漿アミノ酸</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='S. hematobium'>尿検体</span>を同時に採取<br>（治療開始を遅らせない）"]
    B --> C{"血漿シトルリンは"}
    C -->|"低値"| D{"尿中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orotate'>オロト酸</span>は"}
    D -->|"高値"| E["OTC欠損症"]
    D -->|"正常〜低値"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency'>CPS1欠損症</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-acetylglutamate synthase deficiency'>NAGS欠損症</span>"]
    C -->|"高値"| G{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinic acid'>アルギニノコハク酸</span>は"}
    G -->|"検出されない"| H["ASS1欠損症（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citrullinemia type I'>シトルリン血症I型</span>）"]
    G -->|"検出される"| I["ASL欠損症"]
    C -->|"正常（下方部分なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='late onset'>遅発型</span>OTC欠損症を捨てない）"| J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>・尿中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocitrulline'>ホモシトルリン</span>を見る<br>＋尿中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orotate'>オロト酸</span>も出す"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>高値ならARG1欠損症<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>高値＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocitrulline'>ホモシトルリン</span>尿なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HHH syndrome'>HHH症候群</span>"]
    J --> M["尿中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orotate'>オロト酸</span>高値なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='late onset'>遅発型</span>OTC欠損症を疑う"]
    M --> L
    E --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='causative gene'>原因遺伝子</span>の解析で確定する"]
    F --> L
    H --> L
    I --> L
    K --> L

血漿アミノ酸分析plasma amino acid analysis 血漿アミノ酸分析（plasma amino acid analysis）plasma amino acid analysis（血漿アミノ酸分析） は尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） 以外の入口にもなる。フェニルケトン尿症phenylketonuria, PKUフェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU）phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症）では新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） で血中フェニルアラニン phenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン） が基準を超えたときの精査がこの検査であり、ライ症候群Reye syndromeライ症候群（Reye syndrome）Reye syndrome（ライ症候群）のような後天性の高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） では血漿アミノ酸plasma amino acids 血漿アミノ酸（plasma amino acids）plasma amino acids（血漿アミノ酸） に尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） のパターンが出ないことが鑑別の材料になる。

まとめ

• 血漿アミノ酸分析plasma amino acid analysis 血漿アミノ酸分析（plasma amino acid analysis）plasma amino acid analysis（血漿アミノ酸分析） は、高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） の病型を分ける入口である。読む順序は「まずシトルリン」で固定する。
• ⭐ シトルリン低値なら上流（NAGS・CPS1・OTC欠損）、高値なら下流（ASS1・ASL欠損）。 近位側の3疾患は尿中オロト酸 orotateオロト酸（orotate） orotate（オロト酸）で分かれ、OTC欠損症だけが著明高値 markedly elevated 著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値） になる。
• ⭐ ASS1欠損症とASL欠損症の分かれ目はアルギニノコハク酸 argininosuccinic acid アルギニノコハク酸（argininosuccinic acid） argininosuccinic acid（アルギニノコハク酸） の有無。 ASL欠損症のシトルリンは100〜300 µmol/Lの中等度高値にとどまり、尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） も典型的には正常である。
• アルギニンarginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン） 高値ならARG1欠損症、オルニチンornithine オルニチン（ornithine）ornithine（オルニチン） 高値に尿中ホモシトルリン homocitrulline ホモシトルリン（homocitrulline） homocitrulline（ホモシトルリン） 高値を伴えばHHH症候群 HHH syndromeHHH症候群（HHH syndrome） HHH syndrome（HHH症候群）。
• ⚠️ シトルリンが「正常」でも遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） OTC欠損症を外さない。 一部の遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） OTC欠損症では正常範囲の下方部分を取るので、臨床像があれば尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） を必ず出す。
• グルタミンとアラニン alanine アラニン（alanine） alanine（アラニン） はどの病型でも上がる窒素の滞留量の指標で、鑑別には使えない。グルタミンは1,000 µmol/L以下が便宜的な許容範囲で、上昇は高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） の切迫を示しうる。
• ⚠️ 採血条件で値が動く。 グルタミンは一夜絶食後に最も高く、標準化のためには最後の食事から3〜4時間後が理想とされる。治療で補充したアルギニン arginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン）・シトルリンは当然上がるので、診断用の検体は治療開始を遅らせずに先に採る。
• ⚠️ 新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） 陰性は近位型（NAGS・CPS1・OTC欠損）の除外にならない。 シトルリン「低値」の検出は感度・特異度が低く、ARG1欠損症とHHH症候群 HHH syndrome HHH症候群（HHH syndrome） HHH syndrome（HHH症候群） も生後数日では正常値をとりうる。