シトルリン血症I型

🧠 全体像：シトルリン血症I型 citrullinemia type I シトルリン血症I型（citrullinemia type I） citrullinemia type I（シトルリン血症I型） は、尿素サイクルの第3段階でシトルリンとアスパラギン酸 aspartate アスパラギン酸（aspartate） aspartate（アスパラギン酸） を縮合 condensation 縮合（condensation） condensation（縮合） するアルギニノコハク酸合成酵素argininosuccinate synthetase アルギニノコハク酸合成酵素（argininosuccinate synthetase）argininosuccinate synthetase（アルギニノコハク酸合成酵素） （ASS1）の欠損である。反応の基質であるシトルリンが直前で滞留するため、血漿シトルリンの著明高値 markedly elevated著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値）（正常50 µmol/L未満に対し通常500 µmol/L超）が診断の決め手になる。新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） で最初に引っかかるのはこの高シトルリン血症 citrullinemia シトルリン血症（citrullinemia） citrullinemia（シトルリン血症） で、その後の高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） の重症度が予後を決める。よく似た「アルギニノコハク酸尿症argininosuccinic aciduria アルギニノコハク酸尿症（argininosuccinic aciduria）argininosuccinic aciduria（アルギニノコハク酸尿症） （ASL欠損）」との違いはアルギニノコハク酸argininosuccinic acid アルギニノコハク酸（argininosuccinic acid）argininosuccinic acid（アルギニノコハク酸） が蓄積するかどうかの一点に尽きる。

酵素欠損とサイクル上の位置

尿素サイクルの3段階目、アルギニノコハク酸合成酵素argininosuccinate synthetase アルギニノコハク酸合成酵素（argininosuccinate synthetase）argininosuccinate synthetase（アルギニノコハク酸合成酵素） （ASS1）はシトルリンとアスパラギン酸 aspartate アスパラギン酸（aspartate） aspartate（アスパラギン酸） を縮合 condensation 縮合（condensation） condensation（縮合） してアルギニノコハク酸 argininosuccinic acid アルギニノコハク酸（argininosuccinic acid） argininosuccinic acid（アルギニノコハク酸） を作る。この酵素が働かないと、直前の代謝物であるシトルリンが血中に蓄積する。常染色体潜性遺伝autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance）autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） で、同胞は各妊娠で25%の確率で罹患する¹。

尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）全体の位置づけ・他の7つの酵素・輸送体欠損との関係は親ノートを参照。

臨床像は4つの型に分かれる

¹

⚠️ 「新生児の重症疾患」という像だけで覚えない。 軽症型mild form軽症型（mild form）mild form（軽症型）・妊娠関連発症型・無症状型があるため、成人になって初めて診断される例、妊娠を契機に発症する例が実際にある。

診断：シトルリンの著明高値が鍵

新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） では血漿シトルリン値の上昇で捕捉される。通常500 µmol/L超、しばしば1000 µmol/L超（正常は50 µmol/L未満）であり、血漿アンモニア濃度は150 µmol/L超、典型的には400〜500 µmol/L（最大2000〜3000 µmol/Lに達することもある）に達する¹。

⭐ 初回アンモニア値が予後を分ける。 初回血漿アンモニア値が180 µmol/L未満の患者では64%が適切な治療下で正常な神経発達を遂げるのに対し、360 µmol/L超では8%にとどまる。残存酵素活性residual enzyme activity 残存酵素活性（residual enzyme activity）residual enzyme activity（残存酵素活性） が8%超の患者は初回アンモニア値が正常域にとどまるのに対し、8%以下では平均318 µmol/Lに達する——残存酵素活性residual enzyme activity 残存酵素活性（residual enzyme activity）residual enzyme activity（残存酵素活性） が重症度の予測因子になりうる¹。

アルギニノコハク酸尿症（ASL欠損）との鑑別

同じ「血漿シトルリン高値」から始まる鑑別で最も紛らわしいのが、次段階の酵素であるアルギニノコハク酸リアーゼ argininosuccinate lyase アルギニノコハク酸リアーゼ（argininosuccinate lyase） argininosuccinate lyase（アルギニノコハク酸リアーゼ） （ASL）の欠損症＝アルギニノコハク酸尿症 argininosuccinic aciduria アルギニノコハク酸尿症（argininosuccinic aciduria） argininosuccinic aciduria（アルギニノコハク酸尿症） である。

flowchart TD
    A["血漿シトルリン高値"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinic acid'>アルギニノコハク酸</span>を検出するか"}
    B -->|"検出しない（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinic acid'>アルギニノコハク酸</span>を欠く）"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citrullinemia type I'>シトルリン血症I型</span><br>（ASS1欠損）"]
    B -->|"検出する（血漿・尿中に蓄積）"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinic aciduria'>アルギニノコハク酸尿症</span><br>（ASL欠損）"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperammonemia'>高アンモニア血症</span>のエピソードがより頻回"]
    D --> F["エピソードはより少ない傾向"]

⭐ 見分け方はただ1点、アルギニノコハク酸argininosuccinic acid アルギニノコハク酸（argininosuccinic acid）argininosuccinic acid（アルギニノコハク酸） が検出されるかどうかである。 古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） シトルリン血症I型 citrullinemia type I シトルリン血症I型（citrullinemia type I） citrullinemia type I（シトルリン血症I型） ではアルギニノコハク酸 argininosuccinic acid アルギニノコハク酸（argininosuccinic acid） argininosuccinic acid（アルギニノコハク酸） を欠くのに対し、アルギニノコハク酸尿症argininosuccinic aciduria アルギニノコハク酸尿症（argininosuccinic aciduria）argininosuccinic aciduria（アルギニノコハク酸尿症） では血漿・尿中にこれが蓄積する。高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） のエピソードは、アルギニノコハク酸尿症argininosuccinic aciduria アルギニノコハク酸尿症（argininosuccinic aciduria）argininosuccinic aciduria（アルギニノコハク酸尿症） よりシトルリン血症I型 citrullinemia type I シトルリン血症I型（citrullinemia type I） citrullinemia type I（シトルリン血症I型） のほうが頻回である¹。

わが国におけるシトルリン血症I型 citrullinemia type I シトルリン血症I型（citrullinemia type I） citrullinemia type I（シトルリン血症I型） の頻度は53万人に1人と推定される²。

治療

急性期の高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） への対応（タンパク制限protein restrictionタンパク制限（protein restriction）protein restriction（タンパク制限）・窒素除去薬nitrogen scavenger窒素除去薬（nitrogen scavenger）nitrogen scavenger（窒素除去薬）・アルギニンarginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン） 補充・血液浄化blood purification 血液浄化（blood purification）blood purification（血液浄化） の4本柱 four pillars (of GDMT for HFrEF)4本柱（four pillars (of GDMT for HFrEF)） four pillars (of GDMT for HFrEF)（4本柱））は尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）の総論 common features 総論（common features） common features（総論） を参照。ASS1欠損に特有の点は以下である。

⚠️ 肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） は既存の神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 障害を回復させない。 あくまで新規の障害の進行を止め、その後の発達進歩を可能にするものであり、すでに生じた障害を治す治療ではない¹。

まとめ

• シトルリン血症I型citrullinemia type I シトルリン血症I型（citrullinemia type I）citrullinemia type I（シトルリン血症I型） はアルギニノコハク酸合成酵素 argininosuccinate synthetase アルギニノコハク酸合成酵素（argininosuccinate synthetase） argininosuccinate synthetase（アルギニノコハク酸合成酵素） （ASS1）の常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） 欠損で、血漿シトルリンの著明高値 markedly elevated 著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値） （通常500 µmol/L超）が特徴。
• 臨床像は新生児重症型・遅発性軽症型 mild form軽症型（mild form） mild form（軽症型）・妊娠関連発症型・無症状型の4つに分かれ、「新生児の病気」だけで覚えると軽症例・成人発症例を見逃す。
• 初回アンモニア値が予後を左右する（180 µmol/L未満で正常発達64%、360 µmol/L超で8%）。残存酵素活性residual enzyme activity 残存酵素活性（residual enzyme activity）residual enzyme activity（残存酵素活性） も重症度の予測因子になりうる。
• アルギニノコハク酸尿症argininosuccinic aciduria アルギニノコハク酸尿症（argininosuccinic aciduria）argininosuccinic aciduria（アルギニノコハク酸尿症） （ASL欠損）との鑑別点はアルギニノコハク酸 argininosuccinic acid アルギニノコハク酸（argininosuccinic acid） argininosuccinic acid（アルギニノコハク酸） の有無の一点。シトルリン血症I型citrullinemia type I シトルリン血症I型（citrullinemia type I）citrullinemia type I（シトルリン血症I型） のほうが高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） のエピソードが頻回。
• 治療はタンパク制限 protein restrictionタンパク制限（protein restriction） protein restriction（タンパク制限）・アルギニンarginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン） 補充・窒素除去薬nitrogen scavenger 窒素除去薬（nitrogen scavenger）nitrogen scavenger（窒素除去薬） に加え、根治には肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） （生後3か月超〜1歳未満が理想）を要する。