尿素サイクル異常症

🧠 全体像：尿素サイクルは、体内で生じた有毒なアンモニアを無毒な尿素に変えて捨てる唯一の経路である。8つある酵素・輸送体のどれが壊れても出口は同じ高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症）なので、疾患群disease group 疾患群（disease group）disease group（疾患群） としての要点は「どれが壊れたか」より先に「これは尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） なのか、有機酸血症organic acidemia 有機酸血症（organic acidemia）organic acidemia（有機酸血症） や脂肪酸酸化異常症fatty acid oxidation disorder脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder）fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症）なのか」を分けることにある。分け方の軸は単純で、尿素サイクル異常症urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） では通常、代謝性アシドーシスも低血糖も伴わない——アンモニアが上がっているのにアニオンギャップ anion gap アニオンギャップ（anion gap） anion gap（アニオンギャップ） が正常で血糖も保たれているなら尿素サイクルを疑う（「必ず伴わない」ではなく「通常は伴わない」であることに注意する）。そのうえで、血漿シトルリン（サイクルのどこで止まったか）と尿中オロト酸 orotateオロト酸（orotate） orotate（オロト酸）（カルバミルリン酸carbamoyl phosphate カルバミルリン酸（carbamoyl phosphate）carbamoyl phosphate（カルバミルリン酸） が余っているか）の2つだけで、酵素欠損はほぼ絞り込める。治療は「アンモニアを下げる」の一点に集中し、異化catabolism 異化（catabolism）catabolism（異化） を止める（ブドウ糖）・窒素を迂回して捨てる（窒素除去薬nitrogen scavenger窒素除去薬（nitrogen scavenger）nitrogen scavenger（窒素除去薬））・足りない中間体を補う（アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン））・間に合わなければ機械で抜く（血液浄化blood purification血液浄化（blood purification）blood purification（血液浄化））という4手が並行して走る。

8つの欠損と遺伝形式

¹

⭐ OTC欠損症だけがX連鎖で、しかも最多である。 全体の頻度は少なくとも35,000〜51,946人に1人、OTC欠損症は56,500人に1人と推定される¹。⚠️ この56,500はGeneReviewsの尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） 「総論common features総論（common features）common features（総論）」章の推計で、OTC欠損症の章は別の推計を挙げている（初期推定1:14,000、その後のイタリア・フィンランド・オーストラリアの調査で1:70,000・1:62,000・1:77,000）。章が違えば推計も違うので、桁の違いを見て一方を誤りと判断しない。わが国の頻度はOTC欠損症が8万人に1人で、日本先天代謝異常 inborn error of metabolism 先天代謝異常（inborn error of metabolism） inborn error of metabolism（先天代謝異常） 学会のガイドラインは「本邦で出会う尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） は圧倒的にOTC欠損症が多い」と明記している²。

⚠️ X連鎖だからといって「男児だけの病気」と考えない。 重症の新生児発症は男児に起こるが、X染色体不活化の偏りskewed X-chromosome inactivation X染色体不活化の偏り（skewed X-chromosome inactivation）skewed X-chromosome inactivation（X染色体不活化の偏り） により女性ヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） も遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） として発症しうる¹。わが国のガイドラインも、OTC欠損症の女児例が肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） を契機に発見されることがあると記載している²。

臨床像：新生児発症と遅発型

酵素活性がほぼ残っていなければ新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） に、部分欠損partial deficiency 部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損） なら任意の年齢で発症する。発症時期は新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） が約50%とされる³。

¹

⚠️ 縫合が閉じた小児・成人のほうが危険である。 頭蓋が拡がれないため、高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） による脳浮腫が急速な神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 悪化に直結する¹。

高アンモニア血症の鑑別——尿素サイクル・有機酸血症・脂肪酸酸化異常症

⭐ アンモニア高値を見たら、この3群をまず分ける。 決め手はアニオンギャップanion gapアニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ）と血糖である。

¹

そのほか、カルボニックアンヒドラーゼVA欠損症carbonic anhydrase VA deficiency カルボニックアンヒドラーゼVA欠損症（carbonic anhydrase VA deficiency）carbonic anhydrase VA deficiency（カルボニックアンヒドラーゼVA欠損症） （乳酸上昇や尿中有機酸 urinary organic acids 尿中有機酸（urinary organic acids） urinary organic acids（尿中有機酸） 異常を伴う）、高インスリン血症性高アンモニア血症症候群hyperinsulinism-hyperammonemia syndrome 高インスリン血症性高アンモニア血症症候群（hyperinsulinism-hyperammonemia syndrome）hyperinsulinism-hyperammonemia syndrome（高インスリン血症性高アンモニア血症症候群） （低血糖と高インスリン血症 hyperinsulinemia高インスリン血症（hyperinsulinemia） hyperinsulinemia（高インスリン血症））、チロシン血症I型tyrosinemia type Iチロシン血症I型（tyrosinemia type I）tyrosinemia type I（チロシン血症I型）、古典的ガラクトース血症classic galactosemia古典的ガラクトース血症（classic galactosemia）classic galactosemia（古典的ガラクトース血症）、新生児一過性高アンモニア血症transient hyperammonemia of the newborn 新生児一過性高アンモニア血症（transient hyperammonemia of the newborn）transient hyperammonemia of the newborn（新生児一過性高アンモニア血症） （早産児に多く血漿アミノ酸 plasma amino acids 血漿アミノ酸（plasma amino acids） plasma amino acids（血漿アミノ酸） は正常。除外診断diagnosis of exclusion除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断））が鑑別に挙がる¹。小児で高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） と脳症を呈する後天性の病態としてはライ症候群Reye syndromeライ症候群（Reye syndrome）Reye syndrome（ライ症候群）を忘れない。

⚠️ 薬剤にも注意する。 バルプロ酸はN-アセチルグルタミン酸 N-acetylglutamate N-アセチルグルタミン酸（N-acetylglutamate） N-acetylglutamate（N-アセチルグルタミン酸） （カルバミルリン酸合成酵素carbamoyl phosphate synthetase カルバミルリン酸合成酵素（carbamoyl phosphate synthetase）carbamoyl phosphate synthetase（カルバミルリン酸合成酵素） の補因子）の合成を阻害して尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） を顕在化・悪化させ、副腎皮質ステロイドはタンパク異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を介して血漿アンモニアを上昇させうる⁴。

わが国のガイドラインが挙げる「参考となる検査所見 Laboratory findings検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見）」は、血中アンモニア高値（新生児>200 µg/dL＝120 µmol/L、乳児期以降>100 µg/dL＝60 µmol/L）、アニオンギャップanion gap アニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ） 正常（<20）、血糖正常（新生児>45 mg/dL）、BUNBUN（blood urea nitrogen）低下である²。

診断樹：血漿シトルリンと尿中オロト酸

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperammonemia'>高アンモニア血症</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anion gap'>アニオンギャップ</span>正常＋血糖正常"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma amino acid analysis'>血漿アミノ酸分析</span>：シトルリンを見る"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinic acid'>アルギニノコハク酸</span>なし"| C["ASS1欠損<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citrullinemia type I'>シトルリン血症I型</span>）"]
    B -->|"中等度高値＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinic acid'>アルギニノコハク酸</span>あり"| D["ASL欠損<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininosuccinic aciduria'>アルギニノコハク酸尿症</span>）"]
    B -->|"高値＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='threonine'>トレオニン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>・チロシン高値"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citrin'>シトリン</span>欠損"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>が高値"| F["ARG1欠損<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='argininemia'>アルギニン血症</span>）"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>が高値"| G["ORNT1欠損<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HHH syndrome'>HHH症候群</span>）"]
    B -->|"低値〜検出不能"| H["尿中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orotate'>オロト酸</span>を見る"]
    H -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span>"| I["OTC欠損（X連鎖・最多）"]
    H -->|"正常〜低値"| J["CPS1欠損またはNAGS欠損"]

⚠️ HHH症候群HHH syndrome HHH症候群（HHH syndrome）HHH syndrome（HHH症候群） だけは「血漿と尿の両方」を見る。 上の樹はすべて血漿アミノ酸分析の枝だが、ORNT1欠損（HHH症候群HHH syndromeHHH症候群（HHH syndrome）HHH syndrome（HHH症候群））は高オルニチン血症 hyperornithinemia高オルニチン血症（hyperornithinemia） hyperornithinemia（高オルニチン血症）・ホモシトルリン尿症homocitrullinuriaホモシトルリン尿症（homocitrullinuria）homocitrullinuria（ホモシトルリン尿症）・高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） の3つを合わせた病態で、血漿側の手がかりはオルニチンornithine オルニチン（ornithine）ornithine（オルニチン） 高値、尿側の手がかりがホモシトルリンhomocitrulline ホモシトルリン（homocitrulline）homocitrulline（ホモシトルリン） 高値である²。GeneReviewsが「特異的な生化学的パターン」として挙げるのは尿中ホモシトルリン homocitrulline ホモシトルリン（homocitrulline） homocitrulline（ホモシトルリン） 高値のほうである¹。検体を取り違えない。

💡 なぜシトルリンを先に見るのか。 シトルリンはOTCの反応産物であり、サイクルのどこで流れが止まったかを直接映す。低値ならブロックはシトルリン合成より上流（CPS1・NAGS・OTC）、高値ならより下流（ASS1・ASL）である¹。

💡 なぜオロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） で上流3つが分かれるのか。 OTCが使えないとカルバミルリン酸 carbamoyl phosphate カルバミルリン酸（carbamoyl phosphate） carbamoyl phosphate（カルバミルリン酸） がミトコンドリアに滞り、細胞質へあふれてピリミジン新生経路 de novo pyrimidine synthesis pathway ピリミジン新生経路（de novo pyrimidine synthesis pathway） de novo pyrimidine synthesis pathway（ピリミジン新生経路） へ流れ込み、オロト酸orotate オロト酸（orotate）orotate（オロト酸） が増える。カルバミルリン酸carbamoyl phosphate カルバミルリン酸（carbamoyl phosphate）carbamoyl phosphate（カルバミルリン酸） そのものを作れないCPS1欠損・NAGS欠損では材料が無いのでオロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） は増えない¹。

⚠️ オロト酸orotate オロト酸（orotate）orotate（オロト酸） だけで決めない。 尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） はシトルリン血症I型 citrullinemia type Iシトルリン血症I型（citrullinemia type I） citrullinemia type I（シトルリン血症I型）・ARG1欠損症・ORNT1欠損症でも、OTCの基質（オルニチンornithineオルニチン（ornithine）ornithine（オルニチン））不足によりカルバミルリン酸 carbamoyl phosphate カルバミルリン酸（carbamoyl phosphate） carbamoyl phosphate（カルバミルリン酸） が余るため上昇しうる¹。日本のガイドラインも、尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） 高値で疑う疾患としてOTC欠損症・ASS欠損症・ASL欠損症・HHH症候群HHH syndrome HHH症候群（HHH syndrome）HHH syndrome（HHH症候群） を並べている²。シトルリンを先に見て、その後でオロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） を使うという順序が意味を持つのはこのためである。

確定診断は遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） による¹。⭐ 尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） 測定はOTC欠損症の女性患者・保因者の診断にも有用である²。

急性期治療：4つを同時に走らせる

⚠️ NAGS欠損症N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency）N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） だけは第一選択が違う。 急性期の第一選択はN-カルバミルグルタミン酸N-carbamylglutamateN-カルバミルグルタミン酸（N-carbamylglutamate）N-carbamylglutamate（N-カルバミルグルタミン酸）であり、窒素除去薬nitrogen scavenger 窒素除去薬（nitrogen scavenger）nitrogen scavenger（窒素除去薬） とアルギニン arginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン） は経口が使えないときや高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） が高度なときの併用にとどまる¹。

用量

⚠️ 日本のガイドラインの静注用量は米国の配合注射薬の投与法と体系が異なる（本邦の安息香酸ナトリウム sodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate） sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） 静注は院内調製）²。どちらのプロトコルに従っているかを取り違えない。

⚠️ アルギニン塩酸塩arginine hydrochloride アルギニン塩酸塩（arginine hydrochloride）arginine hydrochloride（アルギニン塩酸塩） の持続投与 repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing） repeated/continuous dosing（持続投与） は中心静脈路 central venous line 中心静脈路（central venous line） central venous line（中心静脈路） で行う。 末梢からの血管外漏出 extravasation 血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出） で重度の皮膚壊死 skin necrosis 皮膚壊死（skin necrosis） skin necrosis（皮膚壊死） を生じた例が複数報告されている。一酸化窒素nitric oxide, NO 一酸化窒素（nitric oxide, NO）nitric oxide, NO（一酸化窒素） の前駆体であるため低血圧も来しうる¹。⚠️ ARG1欠損症ではアルギニン arginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン） を投与しない（アルギニン血症argininemia アルギニン血症（argininemia）argininemia（アルギニン血症） では高値を認めた時点で中止する）¹²。

血液浄化に踏み切る閾値（日本のガイドライン）

²

⭐ 発症時の最高血中アンモニア濃度600 µg/dL（360 µmol/L）以上は、精神神経発達遅滞psychomotor developmental delay 精神神経発達遅滞（psychomotor developmental delay）psychomotor developmental delay（精神神経発達遅滞） の予後不良マーカーである²。急性期の目標は「下げること」そのものであり、時間との勝負になる。

慢性期と予後

急性期を脱したら、タンパク除去粉乳protein-free formula タンパク除去粉乳（protein-free formula）protein-free formula（タンパク除去粉乳） を用いて必須アミノ酸 essential amino acid必須アミノ酸（essential amino acid） essential amino acid（必須アミノ酸）・自然タンパクnatural protein 自然タンパク（natural protein）natural protein（自然タンパク） を漸増し、年齢に応じた必要タンパク量へ戻す（乳幼児期以降は総タンパク1.0〜1.2 g/kg/日程度を目標とすることが多い）²。維持療法では経口の窒素除去薬 nitrogen scavenger 窒素除去薬（nitrogen scavenger） nitrogen scavenger（窒素除去薬） を用いる。2012年版以降の新しい選択肢としてグリセロールフェニル酪酸 glycerol phenylbutyrate グリセロールフェニル酪酸（glycerol phenylbutyrate） glycerol phenylbutyrate（グリセロールフェニル酪酸） が導入された³。加えて、異化catabolism 異化（catabolism）catabolism（異化） を招く感染・絶食・過剰なタンパク摂取を避ける教育が要になる（急性発症の契機がこれらだからである）¹。血液浄化療法blood purification therapy 血液浄化療法（blood purification therapy）blood purification therapy（血液浄化療法） から離脱できない症例や急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） を繰り返す症例では肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） が検討される²。

重度の高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） を経験すると知的発達症intellectual disability, ID知的発達症（intellectual disability, ID）intellectual disability, ID（知的発達症）が残りやすく、OTC欠損症では発達遅滞・学習障害learning disability学習障害（learning disability）learning disability（学習障害）・注意欠如多動症attention-deficit/hyperactivity disorder注意欠如多動症（attention-deficit/hyperactivity disorder）attention-deficit/hyperactivity disorder（注意欠如多動症）・遂行機能障害executive dysfunction 遂行機能障害（executive dysfunction）executive dysfunction（遂行機能障害） が典型的な神経心理学的合併症として挙げられている¹。

まとめ

• 尿素サイクル異常症urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） は8つの酵素・輸送体欠損から成る疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） で、OTC欠損症だけがX連鎖であり、かつ最多（本邦では圧倒的多数）。
• 共通の出口は高アンモニア血症 hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症）。アニオンギャップanion gap アニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ） 正常・血糖正常・BUN低下・呼吸性アルカローシスrespiratory alkalosis呼吸性アルカローシス（respiratory alkalosis）respiratory alkalosis（呼吸性アルカローシス）という組み合わせが有機酸血症 organic acidemia有機酸血症（organic acidemia） organic acidemia（有機酸血症）・脂肪酸酸化異常症fatty acid oxidation disorder 脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder）fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症） との分かれ目になる。
• 診断は血漿シトルリンで上流／下流を分け、低値なら尿中オロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） でOTC欠損とCPS1/NAGS欠損を分ける。オロト酸orotate オロト酸（orotate）orotate（オロト酸） は下流の欠損でも上がりうるので、順序を守る。
• 急性期は①異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を止める（ブドウ糖、ただしタンパク完全除去は24時間まで）、②窒素除去薬 nitrogen scavenger窒素除去薬（nitrogen scavenger） nitrogen scavenger（窒素除去薬）、③アルギニン arginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン） 補充（ARG1欠損では禁）、④血液浄化 blood purification 血液浄化（blood purification） blood purification（血液浄化） ——を並行して走らせる。
• 血中アンモニア850 µg/dL以上・強い意識障害・2〜3時間で50 µg/dL以上下がらない場合は緊急血液浄化 blood purification血液浄化（blood purification） blood purification（血液浄化）。発症時最高値600 µg/dL以上は神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 予後不良のマーカー。
• バルプロ酸は尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） を悪化させるため避ける。