先天代謝異常症

🧠 全体像：先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）は1つ1つは極めてまれだが、束ねると新生児・乳児の「原因不明の急変sudden deterioration (acute decompensation)急変（sudden deterioration (acute decompensation)）sudden deterioration (acute decompensation)（急変）」の重要な一群になる。臨床像を貫く骨格は「出生時は正常 → 授乳開始・感染・絶食などの異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）ストレス → 急激に崩れる」という時間経過time course時間経過（time course）time course（時間経過）である。したがって診療の要は、①この時間経過time course時間経過（time course）time course（時間経過）を見たら疑うこと、②治療前の検体（緊急検体critical sample緊急検体（critical sample）critical sample（緊急検体））を確保すること、③診断確定を待たず経口摂取を止めて高濃度ブドウ糖で異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）を抑えること、の3点に集約される。個々の酵素名を暗記するより、この3ステップと「アンモニア・アニオンギャップanion gapアニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ）・ケトン体・乳酸・血糖」の5項目で群を絞る型を身につけるほうが実用的である。

病態

先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）は数百疾患におよぶが、病態生理から3群に整理する Saudubray の分類が臨床的に最も使いやすい。群ごとに「いつ・どう崩れるか」が決まる。

💡 中毒型intoxication type中毒型（intoxication type）intoxication type（中毒型）とエネルギー産生energy productionエネルギー産生（energy production）energy production（エネルギー産生）障害型は「誘因があって急性に崩れる」、複合分子病complex molecule disorders複合分子病（complex molecule disorders）complex molecule disorders（複合分子病）は「誘因なく徐々に進む」。この一線を引くだけで、救急外来で緊急対応が要る群と、外来で精査を進める群が分かれる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catabolism'>異化</span>ストレス<br>（感染・絶食・手術・過剰タンパク摂取）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intoxication type'>中毒型</span>：アンモニア・有機酸・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leucine'>ロイシン</span>が蓄積<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='energy production'>エネルギー産生</span>障害型：ATP不足・低<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketotic hypoglycemia'>ケトン性低血糖</span>"]
    B --> C["脳浮腫・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute encephalopathy'>急性脳症</span>・けいれん・昏睡"]
    B --> D["心筋症・不整脈・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rhabdomyolysis'>横紋筋融解症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatomegaly'>肝腫大</span>"]
    C --> E["嘔吐・経口摂取低下でさらに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catabolism'>異化</span>が亢進する悪循環"]
    E --> B

⚠️ この悪循環こそが本症の本質である。「原因が確定してから治療する」のではなく、異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）を止める治療を先に始めて悪循環を断つのが原則である。

臨床像

日本先天代謝異常inborn error of metabolism先天代謝異常（inborn error of metabolism）inborn error of metabolism（先天代謝異常）学会の代謝救急診療ガイドラインが挙げる赤旗は、けいれん・筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）・意識障害・なんとなく元気がない、感染症や絶食のあとの急激な悪化、特異な顔貌leontiasis ossea顔貌（leontiasis ossea）leontiasis ossea（顔貌）・皮膚所見・体臭・尿臭、代謝性アシドーシスに伴う多呼吸、心筋症、脾腫を伴わない肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）、ライ（様）症候群、互いに関連の乏しい多臓器症状、そして血族婚・同胞の類似発作・原因不明の乳幼児突然死といった家族歴である。⭐ 年齢別に整理しておくと拾い上げやすい。

⚠️ 敗血症様の新生児では、代謝異常を疑っても抗菌薬治療を遅らせない。 逆に、敗血症として治療しても説明のつかない意識障害・アシドーシス・高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症）が続くなら代謝異常を疑い直す。両者は同時に走らせる。

診断

一次検査と緊急検体

治療を始める前に、一次検査として血糖、血液ガス（アニオンギャップanion gapアニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ））、アンモニア、乳酸／ピルビン酸、血中・尿中ケトン体、遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）に加え、血算、肝腎機能、CK、電解質、尿検査を提出する。いずれも1時間以内に結果が揃うことが重要である。異常があれば二次検査として濾紙血dried blood spot濾紙血（dried blood spot）dried blood spot（濾紙血）タンデムマス分析、尿中有機酸分析、血中アミノ酸分析へ進むが、これらは結果に時間がかかるため治療開始前に検体だけ採って凍結保存しておく。これを緊急検体critical sample緊急検体（critical sample）critical sample（緊急検体）と呼ぶ。

⚠️ アンモニアの採血には固有の落とし穴がある。 毛細管採血・室温放置・遅延測定はいずれも偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）を生む。駆血tourniquet (application)駆血（tourniquet (application)）tourniquet (application)（駆血）を最小限にした自由流出の静脈血（または動脈血）を用い、氷冷して20分以内に測定する。

検査パターンから群を絞る

💡 低血糖時に血中ケトン体が本来上がるべき量まで上がっていないのが脂肪酸酸化異常症fatty acid oxidation disorder脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder）fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症）の指紋fingerprints指紋（fingerprints）fingerprints（指紋）である。定量的には遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）／総ケトン体モル比 >2.5、遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）／3-ヒドロキシ酪酸モル比 >3.0 が目安になる。⭐ また高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症）の閾値は年齢で異なり、新生児 >200 µg/dL（120 µmol/L）、乳児期以降 >100 µg/dL（60 µmol/L）を高値とする（日本の施設では µg/dL 表記が一般的で、µmol/L への換算はおよそ 1/1.7）。

flowchart TD
    A["原因不明の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sudden deterioration (acute decompensation)'>急変</span>・意識障害・アシドーシス"] --> B["ABC安定化・低血糖の補正<br>一次検査＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='critical sample'>緊急検体</span>を治療前に確保"]
    B --> C{"アンモニアと血糖のパターン"}
    C -->|"アンモニア高値・AG開大＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketosis'>ケトーシス</span>"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='organic acidemia'>有機酸血症</span>を想定"]
    C -->|"アンモニア高値・AG正常"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urea cycle disorder'>尿素サイクル異常症</span>を想定"]
    C -->|"低<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketotic hypoglycemia'>ケトン性低血糖</span>"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatty acid oxidation disorder'>脂肪酸酸化異常症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperinsulinemia'>高インスリン血症</span>を想定"]
    C -->|"乳酸高値"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitochondrial disease'>ミトコンドリア病</span>・糖新生障害を想定"]
    D --> H["群にかかわらず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catabolism'>異化</span>抑制と専門医連絡を先に開始"]
    E --> H
    F --> H
    G --> H

新生児マススクリーニング

日本では全新生児を対象に、生後4〜6日ごろの濾紙血dried blood spot濾紙血（dried blood spot）dried blood spot（濾紙血）で20疾患を公費でスクリーニングしている。タンデムマス法tandem mass spectrometryタンデムマス法（tandem mass spectrometry）tandem mass spectrometry（タンデムマス法）（タンデム型質量分析mass spectrometry質量分析（mass spectrometry）mass spectrometry（質量分析））の導入により、アミノ酸とアシルカルニチンacylcarnitineアシルカルニチン（acylcarnitine）acylcarnitine（アシルカルニチン）を同時に測って多数の疾患を1回の採血で拾えるようになった。沿革は昭和52年度に5疾患で開始 → 平成23年度にタンデムマス法tandem mass spectrometryタンデムマス法（tandem mass spectrometry）tandem mass spectrometry（タンデムマス法）導入で19疾患 → 平成29年度にCPT2欠損症が加わり20疾患である。

さらに令和7年度から、こども家庭庁の実証事業として脊髄性筋萎縮症spinal muscular atrophy脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy）spinal muscular atrophy（脊髄性筋萎縮症）（SMA）と重症複合免疫不全症SCID重症複合免疫不全症（SCID）SCID（重症複合免疫不全症）を対象とする拡大新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）が全国の自治体で順次公費化されている。

⚠️ ただしスクリーニングは万能ではない。 ①症候性の児では結果を待たずに治療を始める、②尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）のうちNBSで拾えるのはシトルリン血症citrullinemiaシトルリン血症（citrullinemia）citrullinemia（シトルリン血症）I型とアルギニノコハク酸尿症argininosuccinic aciduriaアルギニノコハク酸尿症（argininosuccinic aciduria）argininosuccinic aciduria（アルギニノコハク酸尿症）だけで、最多のOTC欠損症は対象外、③全身性カルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）欠乏症などは二次対象疾患target disease対象疾患（target disease）target disease（対象疾患）で見逃し例がある、の3点は必ず押さえる。

治療・管理

急性期：異化を止めることが最優先

診断確定を待たずに開始する。

1. 経口・経腸からの原因基質の摂取を中止する（絶食）。
2. 十分な量のブドウ糖を静注して同化anabolic同化（anabolic）anabolic（同化）へ振り向ける。維持輸液は10%ブドウ糖濃度を目安とし、GIR 8〜10 mg/kg/分、80〜100 kcal/kg/日以上のカロリー確保を目指す。低血糖があれば10〜20%ブドウ糖でボーラスbolusボーラス（bolus）bolus（ボーラス）補正する。
3. 高血糖（新生児 >280 mg/dL、新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）以降 >180 mg/dL）を認めたらブドウ糖を減らさず、即効型インスリン 0.01〜0.1 単位/kg/時を併用する。
4. けいれんにはフェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）、脳浮腫にはマンニトールmannitolマンニトール（mannitol）mannitol（マンニトール）を用い、病型不明の段階ではチアミンthiamineチアミン（thiamine）thiamine（チアミン）・リボフラビン・ビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）・コバラミンcobalaminコバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン）・L-カルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）・補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）Q10などのビタミンカクテルを併用する。並行して代謝専門医・専門施設へ早期に連絡し、必要なら搬送する。

⚠️ タンパクを止めっぱなしにしてはいけない。 24〜48時間を超える完全なタンパク除去はかえって内因性タンパクの異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）を助長し、高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症）を悪化させる。48時間以内（できれば24〜36時間以内）に少量の必須アミノ酸essential amino acid必須アミノ酸（essential amino acid）essential amino acid（必須アミノ酸）（0.1〜0.5 g/kg/日）を再開する。急性期の指示は「タンパク中止」ではなく「タンパク一時中止＋48時間以内に再開」とセットで覚える。同様に「とにかく糖を入れる」も全例には当てはまらず、ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）・シトリン欠損症では糖毒性glucotoxicity糖毒性（glucotoxicity）glucotoxicity（糖毒性）が問題になるため、乳酸やアミノ酸のパターンからこれらが疑われた時点でブドウ糖の過剰投与に注意を切り替える。

⚠️ 脂肪酸酸化異常症fatty acid oxidation disorder脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder）fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症）では絶食そのものが発作の引き金になる。 治療は「絶食させない」ことであり、高濃度ブドウ糖輸液（GIR 5〜10 mg/kg/分）を早期に始める。長鎖型（VLCAD・CPT2・TFPなど）では中鎖脂肪酸トリグリセリドMCT中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）MCT（中鎖脂肪酸トリグリセリド）や2020年にFDA承認されたトリヘプタノインtriheptanoinトリヘプタノイン（triheptanoin）triheptanoin（トリヘプタノイン）が治療になるが、MCAD欠損症でMCTは禁忌である（中鎖脂肪酸medium-chain fatty acid中鎖脂肪酸（medium-chain fatty acid）medium-chain fatty acid（中鎖脂肪酸）そのものを酸化できないため）。また、鎮痛にはアセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン）を用い、β酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）酵素活性を下げうるNSAIDsやカルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）を低下させるピボキシル基含有抗菌薬は避ける。

高アンモニア血症への対応

アンモニアは強力な神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）であり、予後は最高値と高値持続時間duration持続時間（duration）duration（持続時間）で決まる。値に応じて段階的に介入する（日本先天代謝異常inborn error of metabolism先天代謝異常（inborn error of metabolism）inborn error of metabolism（先天代謝異常）学会「新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）対象疾患target disease対象疾患（target disease）target disease（対象疾患）等診療ガイドライン2025」尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）の章・未診断例の目安¹）。

⚠️ 日本のコホート研究cohort studyコホート研究（cohort study）cohort study（コホート研究）では、発症時の血中アンモニア最高値が600 µg/dL（360 µmol/L）以上になると治療の進歩後も精神神経発達予後neurodevelopmental outcome神経発達予後（neurodevelopmental outcome）neurodevelopmental outcome（神経発達予後）不良の症例が多いという関連が繰り返し報告されており、いったんこの値を超えたら300 µg/dL（180 µmol/L）未満へ速やかに低下させることを目標とする¹。

血液浄化療法の適応は、①アンモニア >850 µg/dL（500 µmol/L）、②値によらず意識障害が強い、③2〜3時間の薬物治療でアンモニアが 50 µg/dL（30 µmol/L）以上低下しない、のいずれか。交換輸血exchange transfusion交換輸血（exchange transfusion）exchange transfusion（交換輸血）は無効、腹膜透析peritoneal dialysis, PD腹膜透析（peritoneal dialysis, PD）peritoneal dialysis, PD（腹膜透析）は除去効率が劣るため、血液透析hemodialysis, HD血液透析（hemodialysis, HD）hemodialysis, HD（血液透析）または持続血液濾過透析hemodiafiltration血液濾過透析（hemodiafiltration）hemodiafiltration（血液濾過透析）を選び、施行できない施設からは速やかに搬送する。英国BIMDG系のプロトコルでは、200 µmol/L以上で30分以内の静注治療開始、400 µmol/L以上の薬物抵抗例で6時間以内の血液濾過hemofiltration, HF血液濾過（hemofiltration, HF）hemofiltration, HF（血液濾過）開始という、より早い閾値が採られている。

慢性期の管理

• 食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）：制限すべき基質は疾患ごとに異なる（PKUはフェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）、CBS欠損ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）はメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）、MSUDは分岐鎖アミノ酸branched-chain amino acid (BCAA)分岐鎖アミノ酸（branched-chain amino acid (BCAA)）branched-chain amino acid (BCAA)（分岐鎖アミノ酸）、尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）は総タンパク）。⚠️ 一律の「低タンパク・低脂肪食low-fat meal低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食）」ではなく診断に応じて専門チームが処方する。制限が過剰だと発育障害・皮膚炎・脱毛を招く。
• シックデイsick dayシックデイ（sick day）sick day（シックデイ）計画とモニタリング：発熱・嘔吐・下痢のたびに異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）が亢進するため、緊急時の糖質補給法と受診基準を文書で家族に渡し、旅行時には紹介状を携行させる。尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）では血中アンモニア ≤140 µg/dL（80 µmol/L）・血漿グルタミン ≤1000 µmol/L、PKUでは血中フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）を生涯 ≤360 µmol/L に保つ（知能予後と母体PKU症候群の予防に必要）²。
• 薬物・特殊治療：PKUではBH4反応例にサプロプテリンsapropterinサプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン）、成人の難治例にペグバリアーゼpegvaliaseペグバリアーゼ（pegvaliase）pegvaliase（ペグバリアーゼ）、2025年承認のセピアプテリンsepiapterinセピアプテリン（sepiapterin）sepiapterin（セピアプテリン）³が選択肢に加わった。ライソゾーム病lysosomal storage diseaseライソゾーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（ライソゾーム病）では酵素補充療法enzyme replacement therapy (ERT)酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)）enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法）や造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）、尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）では血液浄化から離脱できない例・急性増悪acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪）を繰り返す例に肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）が検討される。成人期には発達障害・うつ・妊娠出産・飲酒という新たな課題が生じるため、成人診療科への計画的な移行が必要である。

まとめ

• 先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）は「中毒型intoxication type中毒型（intoxication type）intoxication type（中毒型）」「エネルギー産生energy productionエネルギー産生（energy production）energy production（エネルギー産生）障害型」「複合分子病complex molecule disorders複合分子病（complex molecule disorders）complex molecule disorders（複合分子病）」の3群で捉える。前2者は誘因があって急性に崩れ、後者は誘因なく進行する。「一度は元気だった児が、授乳・絶食・感染を契機に反復して崩れる」時に疑い、敗血症の治療と並行して評価する。
• 一次検査は血糖・血液ガス・アンモニア・乳酸・ケトン体・遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）。二次検査用の緊急検体critical sample緊急検体（critical sample）critical sample（緊急検体）は治療開始前に採って凍結保存する。アンモニアは自由流出の静脈血を氷冷して20分以内に測定する（毛細管採血・室温放置は偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値））。
• 急性期は診断確定を待たず、経口摂取を止めて高濃度ブドウ糖（GIR 8〜10 mg/kg/分）で異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）を抑える。ただしタンパク完全除去は48時間以内にとどめ、少量の必須アミノ酸essential amino acid必須アミノ酸（essential amino acid）essential amino acid（必須アミノ酸）を再開する。高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症）は値に応じて薬物治療から血液浄化療法へ段階的に上げる（腹膜透析peritoneal dialysis, PD腹膜透析（peritoneal dialysis, PD）peritoneal dialysis, PD（腹膜透析）・交換輸血exchange transfusion交換輸血（exchange transfusion）exchange transfusion（交換輸血）は不適切）。
• 脂肪酸酸化異常症fatty acid oxidation disorder脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder）fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症）では絶食が禁忌。長鎖型にはMCTやトリヘプタノインtriheptanoinトリヘプタノイン（triheptanoin）triheptanoin（トリヘプタノイン）を用いるが、MCAD欠損症にMCTは禁忌である。
• 日本の新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）は20疾患を対象とし、令和7年度からSMA・SCIDの拡大スクリーニングが進む。ただしOTC欠損症のように対象外の疾患もあり、症候性の児では結果を待たない。