非ケトン性高グリシン血症

🧠 全体像：非ケトン性高グリシン血症 nonketotic hyperglycinemia 非ケトン性高グリシン血症（nonketotic hyperglycinemia） nonketotic hyperglycinemia（非ケトン性高グリシン血症） （NKH）は、グリシン開裂酵素系glycine cleavage system, GCS グリシン開裂酵素系（glycine cleavage system, GCS）glycine cleavage system, GCS（グリシン開裂酵素系） （GCSGCS, Glasgow Coma Scale）の活性欠損によりグリシンが脳を含む全身へ蓄積する先天代謝異常 inborn error of metabolism 先天代謝異常（inborn error of metabolism） inborn error of metabolism（先天代謝異常） である。新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） に多く、進行性の傾眠→昏睡・著明な筋緊張低下 hypotonia筋緊張低下（hypotonia） hypotonia（筋緊張低下）・遷延性無呼吸prolonged apnea遷延性無呼吸（prolonged apnea）prolonged apnea（遷延性無呼吸）・ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） 様のぴくつき・爆発抑制burst suppression 爆発抑制（burst suppression）burst suppression（爆発抑制） 脳波 electroencephalography, EEG脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波）という激烈な像で発症する。診断の要は血漿とCSFCSF（cerebrospinal fluid）を同時に採ったグリシン定量とCSF：血漿比であり、大田原症候群Ohtahara syndrome大田原症候群（Ohtahara syndrome）Ohtahara syndrome（大田原症候群）が早期ミオクロニー脳症 early myoclonic encephalopathy, EME 早期ミオクロニー脳症（early myoclonic encephalopathy, EME） early myoclonic encephalopathy, EME（早期ミオクロニー脳症） とともに統合された現行のEIDEE分類のうち、旧・早期ミオクロニー脳症early myoclonic encephalopathy, EME 早期ミオクロニー脳症（early myoclonic encephalopathy, EME）early myoclonic encephalopathy, EME（早期ミオクロニー脳症） 型の電気臨床像を呈する代謝性病因の代表として、そしてビタミンB6依存性てんかんvitamin B6-dependent epilepsyビタミンB6依存性てんかん（vitamin B6-dependent epilepsy）vitamin B6-dependent epilepsy（ビタミンB6依存性てんかん）と並ぶ「新生児てんかん性脳症で必ず除外すべき群」として位置づく。

位置づけと疫学

NKHはグリシン開裂酵素系 glycine cleavage system, GCS グリシン開裂酵素系（glycine cleavage system, GCS） glycine cleavage system, GCS（グリシン開裂酵素系） （GCS：P蛋白＝GLDC、T蛋白＝AMT、H蛋白＝GCSH）の活性欠損により生じる常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の先天代謝異常 inborn error of metabolism 先天代謝異常（inborn error of metabolism） inborn error of metabolism（先天代謝異常） で、先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）の1つである¹。世界的な出生有病率 birth prevalence 出生有病率（birth prevalence） birth prevalence（出生有病率） は約1：76,000と推定されるが、フィンランド（1：55,000、北部の一地域では1：12,000）やカナダ・ブリティッシュコロンビア（1：63,000）など創始者変異 founder mutation 創始者変異（founder mutation） founder mutation（創始者変異） を持つ集団では頻度が上がる¹。

⭐ 最終的な発達転帰により重症型（発達進歩がなく難治性てんかん refractory epilepsy難治性てんかん（refractory epilepsy） refractory epilepsy（難治性てんかん））と軽症型mild form軽症型（mild form）mild form（軽症型）（発達進歩に幅があり治療可能またはてんかんを伴わない）に分かれ、発症年齢と重症度は強く相関する¹。

病態

グリシンは中枢神経系で主に抑制性の神経伝達物質だが、NMDA受容体のコアゴニスト co-agonist コアゴニスト（co-agonist） co-agonist（コアゴニスト） （興奮性の調節因子）としても働く。GCSの活性欠損でグリシンが脳・脊髄に蓄積すると、この興奮性の過剰刺激を介して神経細胞傷害と神経新生 neurogenesis 神経新生（neurogenesis） neurogenesis（神経新生） 障害を招くとされる²。

臨床像：新生児型

⭐ 新生児型が最も多く、最も激烈である。 出生後数時間〜数日で発症し、進行性の傾眠が深い昏睡へ、そして著明な筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）へと進む¹。

flowchart TD
    A["出生後早期の進行性傾眠"] --> B["昏睡・著明な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypotonia'>筋緊張低下</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myoclonus'>ミオクローヌス</span>様のぴくつき・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hiccups'>しゃっくり</span>"]
    C --> D["発作・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='burst suppression'>爆発抑制</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='electroencephalography, EEG'>脳波</span>"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ventilatory response'>換気応答</span>の低下"]
    E --> F["80%：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prolonged apnea'>遷延性無呼吸</span>→挿管・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='artificial ventilation'>人工換気</span>"]
    E --> G["20%：自発呼吸を維持"]
    F --> H["多くは3週以内に自発呼吸を回復<br>（予後改善を意味しない）"]

出生前からのしゃっくりの既往が高頻度にみられ、ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） 様のぴくつきやしゃっくりは発作の徴候であることが多い。初回脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） はしばしば爆発抑制パターン burst-suppression pattern 爆発抑制パターン（burst-suppression pattern） burst-suppression pattern（爆発抑制パターン） を示す¹。80%の児で換気応答 ventilatory response 換気応答（ventilatory response） ventilatory response（換気応答） が低下し遷延性無呼吸 prolonged apnea 遷延性無呼吸（prolonged apnea） prolonged apnea（遷延性無呼吸） となり挿管・人工換気artificial ventilation 人工換気（artificial ventilation）artificial ventilation（人工換気） を要するが、20%は自発呼吸を維持する。大多数は生後3週以内に自発呼吸を回復するが、これは予後の改善を意味しない¹。

💡 軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） は発症年齢が遅く、像も異なる。 生後2週〜3か月発症では筋緊張低下 hypotonia 筋緊張低下（hypotonia） hypotonia（筋緊張低下） が先行し、その後の発達遅滞・けいれんで気づかれることが多い。生後3か月以降の発症はまれで、常に軽症型 mild form 軽症型（mild form） mild form（軽症型） であり、発達遅滞と軽度のけいれんにとどまる¹。

診断

⭐ 血漿とCSFを同時に採取したグリシン定量分析と、CSF：血漿グリシン plasma glycine 血漿グリシン（plasma glycine） plasma glycine（血漿グリシン） 比が診断の柱である。 ただしCSF：血漿比は二次的な指標にすぎず、CSFグリシン値の上昇そのもののほうが重要とされる¹。

¹

⚠️ 1歳以上では正常値が下がる。 1歳以上の正常値はCSFグリシン12 µmol/L未満・血漿グリシンplasma glycine 血漿グリシン（plasma glycine）plasma glycine（血漿グリシン） 350 µmol/L未満であり、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） の数値をそのまま当てはめない¹。

確定診断には、上記の生化学所見に加えて脳画像所見と、GCS関連遺伝子（AMT・GLDC、まれにGCSH）の両アレル病的バリアント biallelic pathogenic variant両アレル病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル病的バリアント）、または補因子欠損を伴わないGCS酵素活性欠損の証明を要する¹。頭部MRIでは生後3か月未満でテント下 infratentorial テント下（infratentorial） infratentorial（テント下） 優位のびまん性拡散制限 diffusion restriction拡散制限（diffusion restriction） diffusion restriction（拡散制限）、それ以降ではテント上 supratentorial テント上（supratentorial） supratentorial（テント上） 白質のより全般的な拡散制限 diffusion restriction 拡散制限（diffusion restriction） diffusion restriction（拡散制限） を認める²。

鑑別——「グリシンが上がる」を1つに決めつけない

⚠️ CSFグリシンやCSF：血漿比が上がる原因はNKH以外にも複数ある。同じ検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） でも機序が違えば治療が変わる。

💡 大田原症候群Ohtahara syndrome大田原症候群（Ohtahara syndrome）Ohtahara syndrome（大田原症候群）が早期ミオクロニー脳症 early myoclonic encephalopathy, EME 早期ミオクロニー脳症（early myoclonic encephalopathy, EME） early myoclonic encephalopathy, EME（早期ミオクロニー脳症） とともに統合された現行のEIDEE分類の電気臨床像——新生児期発症 neonatal-onset 新生児期発症（neonatal-onset） neonatal-onset（新生児期発症） の強直 ankylosis強直（ankylosis） ankylosis（強直）・ミオクロニー発作myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure）myoclonic seizure（ミオクロニー発作） と爆発抑制 burst suppression 爆発抑制（burst suppression） burst suppression（爆発抑制） 脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） ——を呈する例のうち、旧来「早期ミオクロニー脳症early myoclonic encephalopathy, EME早期ミオクロニー脳症（early myoclonic encephalopathy, EME）early myoclonic encephalopathy, EME（早期ミオクロニー脳症）」として記載されてきた表現型ではNKHが最も多い基礎疾患である。EIDEEとしての病因検索では、構造異常structural aberration 構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常） が明らかでなければ代謝検査を強く考慮する段階でNKHを含めて検索する。

治療

⚠️ 重症型では、治療によって発達遅滞・痙縮spasticity痙縮（spasticity）spasticity（痙縮）・難治性てんかんrefractory epilepsy 難治性てんかん（refractory epilepsy）refractory epilepsy（難治性てんかん） という自然経過 natural history (of disease) 自然経過（natural history (of disease)） natural history (of disease)（自然経過） そのものは変わらない。 それでも安息香酸ナトリウムsodium benzoate安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム）によるグリシン低下は覚醒度 arousal 覚醒度（arousal） arousal（覚醒度） の改善とてんかん管理の補助になる¹。

軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） では、安息香酸ナトリウムsodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） による血漿グリシン plasma glycine 血漿グリシン（plasma glycine） plasma glycine（血漿グリシン） 低下とNMDA受容体の過剰刺激を遮断する薬剤（デキストロメトルファンdextromethorphanデキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン）、ケタミンketamineケタミン（ketamine）ketamine（ケタミン）、フェルバメートfelbamateフェルバメート（felbamate）felbamate（フェルバメート））を併用する¹。

¹

安息香酸ナトリウムsodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） は予測される重症度に応じた低いほうの用量で開始し、目標に達しなければ50 mg/kg/日ずつ増量して、24〜48時間後に血漿グリシン plasma glycine 血漿グリシン（plasma glycine） plasma glycine（血漿グリシン） を測り直す¹。⭐ 目標は血漿グリシン plasma glycine 血漿グリシン（plasma glycine） plasma glycine（血漿グリシン） を正常下限 lower limit of normal 正常下限（lower limit of normal） lower limit of normal（正常下限） 域（120〜300 µmol/L）に入れることで、この値は投与1〜2時間後に採った検体のものである——採血のタイミングがずれると目標値の意味が変わる¹。1日3回以上に分割し、乳児期はより頻回にする（新生児では通常1日6回）¹。

⚠️ 安息香酸ナトリウムsodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） の副作用と用量調整 dose adjustment用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整）。 高用量（500〜750 mg/kg/日）ではしばしば胃炎を来し、制酸薬antacids制酸薬（antacids）antacids（制酸薬）・H2受容体拮抗薬H2 receptor antagonistH2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist）H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬）・プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） を要することがある。低月齢児ではL-カルニチンL-carnitineL-カルニチン（L-carnitine）L-carnitine（L-カルニチン）の過剰喪失を伴いうるため、低値ならカルニチン carnitine カルニチン（carnitine） carnitine（カルニチン） を補充する¹。⚠️ ケトン食ketogenic diet ケトン食（ketogenic diet）ketogenic diet（ケトン食） を始めるとグリシンプールが減るので、安息香酸ナトリウムsodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） の用量を必ず下げる——下げないと安息香酸中毒に傾く¹。

💡 発作そのものへの薬。 爆発抑制burst suppression 爆発抑制（burst suppression）burst suppression（爆発抑制） やヒプスアリスミア hypsarrhythmia ヒプスアリスミア（hypsarrhythmia） hypsarrhythmia（ヒプスアリスミア） のような高度に乱れた背景活動 background activity 背景活動（background activity） background activity（背景活動） を伴う発作の制御は発達の進歩のために不可欠で、重症型では困難なことが多い一方、軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） では通常は達成でき良好な転帰に必須である¹。新生児・乳児のミオクロニー発作 myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure） myoclonic seizure（ミオクロニー発作） に対する第一選択はベンゾジアゼピン系 benzodiazepines ベンゾジアゼピン系（benzodiazepines） benzodiazepines（ベンゾジアゼピン系） で、現在はクロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）が選ばれる（古い文献ではクロナゼパム clonazepamクロナゼパム（clonazepam） clonazepam（クロナゼパム）・ジアゼパムdiazepamジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム））¹。フェニトインは発作抑制効果が限定的で、フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）は新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） の効果は一定しないが、乳児期後半にてんかんの性質が変わってからは有用なことが多い¹。

⚠️ バルプロ酸は禁忌である。 血中・CSFグリシン濃度を上昇させ発作頻度を増やしうるため避ける。ビガバトリンvigabatrin ビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン） も、軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） でWest症候群 West syndrome West症候群（West syndrome） West syndrome（West症候群） を呈する患者では急速な機能喪失を来した報告があり注意を要する¹。

予後

重症型では発達の進歩がほとんど得られず、笑う・寝返りといった段階にとどまることが多い。軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） はDQ（発達指数developmental quotient発達指数（developmental quotient）developmental quotient（発達指数））で3群に分かれ、DQが高いほど座位・歩行・意思疎通・てんかんの制御しやすさが向上する¹。発症年齢が遅いほど、また同定・治療開始が早いほど転帰が良いという傾向は、大田原症候群Ohtahara syndrome大田原症候群（Ohtahara syndrome）Ohtahara syndrome（大田原症候群）が統合された現行のEIDEE分類で病因の早期同定が予後を左右するという原則と一致する。

まとめ

• NKHはグリシン開裂酵素系 glycine cleavage system, GCS グリシン開裂酵素系（glycine cleavage system, GCS） glycine cleavage system, GCS（グリシン開裂酵素系） （GLDC・AMT・GCSH）の活性欠損による常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の先天代謝異常 inborn error of metabolism 先天代謝異常（inborn error of metabolism） inborn error of metabolism（先天代謝異常） で、世界的な出生有病率 birth prevalence 出生有病率（birth prevalence） birth prevalence（出生有病率） は約1：76,000。
• 新生児型（85%が重症型）は進行性傾眠→昏睡・著明な筋緊張低下 hypotonia筋緊張低下（hypotonia） hypotonia（筋緊張低下）・遷延性無呼吸prolonged apnea遷延性無呼吸（prolonged apnea）prolonged apnea（遷延性無呼吸）・ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） 様のぴくつき・爆発抑制burst suppression 爆発抑制（burst suppression）burst suppression（爆発抑制） 脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） で激烈に発症する。発症が遅いほど軽症型 mild form 軽症型（mild form） mild form（軽症型） になりやすい。
• 診断は血漿・CSFの同時グリシン定量とCSF：血漿比が柱。一過性グリシン脳症transient glycine encephalopathy一過性グリシン脳症（transient glycine encephalopathy）transient glycine encephalopathy（一過性グリシン脳症）・GCS補因子欠損（ビタミンB6依存性てんかんvitamin B6-dependent epilepsyビタミンB6依存性てんかん（vitamin B6-dependent epilepsy）vitamin B6-dependent epilepsy（ビタミンB6依存性てんかん）・PNPO欠損症）・有機酸血症organic acidemia 有機酸血症（organic acidemia）organic acidemia（有機酸血症） （CSF：血漿比は正常）との鑑別が要る。
• 重症型でも自然経過 natural history (of disease) 自然経過（natural history (of disease)） natural history (of disease)（自然経過） は変えられないが安息香酸ナトリウム sodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate） sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） で覚醒度 arousal覚醒度（arousal） arousal（覚醒度）・発作管理を補助でき、軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） は安息香酸ナトリウム sodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate） sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） ＋NMDA受容体拮抗薬 NMDA receptor antagonist NMDA受容体拮抗薬（NMDA receptor antagonist） NMDA receptor antagonist（NMDA受容体拮抗薬） （デキストロメトルファンdextromethorphan デキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン） 等）を併用する。バルプロ酸は禁忌。
• 大田原症候群Ohtahara syndrome 大田原症候群（Ohtahara syndrome）Ohtahara syndrome（大田原症候群） が統合された現行のEIDEE分類の電気臨床像を呈する代謝性病因の代表であり、新生児てんかん性脳症の病因検索で必ず候補に挙がる。