新生児脳障害と新生児けいれん

🧠 全体像：低酸素虚血性脳症 hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE 低酸素虚血性脳症（hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE） hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE（低酸素虚血性脳症） は一次エネルギー不全 primary energy failure 一次エネルギー不全（primary energy failure） primary energy failure（一次エネルギー不全） 後の潜伏期に治療介入する。新生児の異常運動は臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） だけでは判定しにくく、脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） で発作を確認する。

新生児脳症と低酸素虚血性脳症

新生児脳症は出生早期の意識変容、けいれん、呼吸開始・維持困難、筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）、反射低下を示す症候群で、低酸素虚血性脳症hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE 低酸素虚血性脳症（hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE）hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE（低酸素虚血性脳症） （HIEHIE, hypoxic-ischemic encephalopathy）が重要な原因である。胎盤・臍帯異常、母体循環maternal circulation母体循環（maternal circulation）maternal circulation（母体循環）・酸素化障害、先天感染、胎児心肺異常などを評価する。

flowchart TD
    A["低酸素・虚血"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary energy failure'>一次エネルギー不全</span><br>アシドーシス・細胞浮腫"]
    B --> C["潜伏期<br>一時的回復"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary energy failure'>二次エネルギー不全</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='excitotoxicity'>興奮毒性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>・炎症"]
    D --> E["持続炎症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myelination'>髄鞘化</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurodevelopmental disorder'>神経発達障害</span>"]

意識、筋緊張、呼吸、反射、けいれん、多臓器障害、血液ガス、脳波electroencephalography, EEG脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波）、MRIMRI（magnetic resonance imaging）を総合して重症度を判断する。

治療的低体温療法

• 一般に在胎36週以上で中等度〜重度HIEなど規定基準を満たす新生児に、出生6時間以内から約33〜34℃で72時間行う。
• 呼吸循環、血糖・電解質、凝固、腎肝機能、けいれんを厳密に管理する。
• エリスロポエチンerythropoietin, EPO エリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン） は神経保護 neuroprotection 神経保護（neuroprotection） neuroprotection（神経保護） 目的の標準治療ではない。

新生児けいれん

原因はHIE、頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血）、髄膜炎・脳炎・先天感染、低血糖・低Ca・低Mg、脳奇形brain malformation脳奇形（brain malformation）brain malformation（脳奇形）、遺伝性てんかん、先天代謝異常inborn error of metabolism先天代謝異常（inborn error of metabolism）inborn error of metabolism（先天代謝異常）である¹。局所反復運動、強直ankylosis強直（ankylosis）ankylosis（強直）、ミオクローヌスmyoclonusミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス）、自律神経変化を示すが、脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） 相関のない運動も多い。

💡 原因の中でも脳室内出血 intraventricular hemorrhage, IVH 脳室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH） intraventricular hemorrhage, IVH（脳室内出血） は独立した重要な脳障害である。 Papileの分類ではgrade Iを胚基質 germinal matrix 胚基質（germinal matrix） germinal matrix（胚基質） 限局、grade IIを脳室拡大 ventricular enlargement (dilatation) 脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)） ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大） を伴わない脳室内出血 intraventricular hemorrhage, IVH脳室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH） intraventricular hemorrhage, IVH（脳室内出血）、grade IIIを脳室拡大 ventricular enlargement (dilatation) 脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)） ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大） を伴う脳室内出血 intraventricular hemorrhage, IVH脳室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH） intraventricular hemorrhage, IVH（脳室内出血）、grade IVを脳室周囲実質への出血と定義しており、grade IVの実質病変は脳室内出血 intraventricular hemorrhage, IVH 脳室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH） intraventricular hemorrhage, IVH（脳室内出血） そのものの単純な進展というより、出血による静脈うっ滞 venous stasis 静脈うっ滞（venous stasis） venous stasis（静脈うっ滞） が引き起こす別個の出血性梗塞 hemorrhagic infarction 出血性梗塞（hemorrhagic infarction） hemorrhagic infarction（出血性梗塞） として理解されている²。在胎22〜31週の早産児44,028例を対象とした米国カリフォルニア州の集団ベース population-based 集団ベース（population-based） population-based（集団ベース） コホートでは重症 grade III/IV 重症（grade III/IV） grade III/IV（重症） 脳室内出血 intraventricular hemorrhage, IVH 脳室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH） intraventricular hemorrhage, IVH（脳室内出血） が7.7%に生じ、頻度は2005年の9.7%から2015年の5.9%へ低下し、出生前ステロイドantenatal corticosteroid 出生前ステロイド（antenatal corticosteroid）antenatal corticosteroid（出生前ステロイド） 投与の増加がその低下の一部を説明した³。臍帯ミルキングcord milking 臍帯ミルキング（cord milking）cord milking（臍帯ミルキング） と遅延臍帯結紮 delayed cord clamping 遅延臍帯結紮（delayed cord clamping） delayed cord clamping（遅延臍帯結紮） を比較した在胎23〜31週の早産児474例の無作為化試験では、ミルキング群の方が遅延結紮 ligation 結紮（ligation） ligation（結紮） 群より重症脳室内出血 intraventricular hemorrhage, IVH 脳室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH） intraventricular hemorrhage, IVH（脳室内出血） が多く（8%対3%、在胎23〜27週では22%対6%）、極早産very preterm 極早産（very preterm）very preterm（極早産） 児への一律のミルキングは推奨されないと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） づけられた⁴。

診断

• 連続脳波continuous EEG 連続脳波（continuous EEG）continuous EEG（連続脳波） または振幅統合脳波 amplitude-integrated EEG (aEEG) 振幅統合脳波（amplitude-integrated EEG (aEEG)） amplitude-integrated EEG (aEEG)（振幅統合脳波） で電気臨床発作・電気的発作を確認する。国際抗てんかん連盟International League Against Epilepsy (ILAE) 国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy (ILAE)）International League Against Epilepsy (ILAE)（国際抗てんかん連盟） （ILAE）は2021年、新生児発作neonatal seizure 新生児発作（neonatal seizure）neonatal seizure（新生児発作） の多くは臨床症状 clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状） を伴わない電気的発作のみであるため脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） 所見を中心に分類すべきだとする新生児専用の分類枠組みを公表した⁵。
• 血糖、Na、Ca、Mg、血液ガス、乳酸、アンモニア、感染検査、髄液、尿培養・毒物、MRIを原因に応じて選ぶ。

💡 臨床所見clinical signs 臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見） だけでの判断は当てにならない。 新生児をビデオ脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） で連続モニタリングした単一施設研究では、526件の電気的発作のうち臨床症状 clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状） を伴ったのは34%（179件）にとどまり、医療スタッフが臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） から実際に発作と認識・記録できたのは電気的発作全体のわずか9%（48/526）だった。一方、医療スタッフが臨床的に発作と疑った177件のうち脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） で確認できたのは27%（48件）にとどまり、残りは電気的発作を伴わない過剰診断だった。⁶

治療

1. ABC、血糖・電解質、感染など可逆原因を直ちに治療する。
2. 第一選択は多くの急性誘発性発作でフェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）。新生児発作neonatal seizure 新生児発作（neonatal seizure）neonatal seizure（新生児発作） を対象にフェノバルビタール phenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital） phenobarbital（フェノバルビタール） とレベチラセタム levetiracetam レベチラセタム（levetiracetam） levetiracetam（レベチラセタム） を比較した多施設無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） （第IIb相、NEOLEV2試験）では、24時間の完全な発作消失 seizure freedom 発作消失（seizure freedom） seizure freedom（発作消失） 率がフェノバルビタール phenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital） phenobarbital（フェノバルビタール） 群80%（24/30例）、レベチラセタムlevetiracetam レベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） 群28%（15/53例）で、フェノバルビタールphenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール） の方が有効性が高かった⁷。
3. 反応不十分なら病因・心機能等を考慮し、フェニトイン/ホスフェニトインfosphenytoinホスフェニトイン（fosphenytoin）fosphenytoin（ホスフェニトイン）、レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）、ミダゾラムmidazolamミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム）、リドカインlidocaineリドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン）を専門管理下で選ぶ。
4. 急性誘発性発作が消失し新生児てんかんの根拠がなければ、退院前の抗発作薬 anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication） anti-seizure medication（抗発作薬） 中止を検討する。

💡 抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） 投与後は電気臨床解離に注意する。 フェノバルビタールphenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール） またはフェニトインを投与された新生児けいれん neonatal seizure 新生児けいれん（neonatal seizure） neonatal seizure（新生児けいれん） 59例の前向き研究で、投与後も発作が持続した26例のうち15例（58%）は臨床症状 clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状） を伴わない電気的発作のみに変化しており（電気臨床解離）、臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） の消失だけでは治療効果を判定できないことを確認した⁸。

まとめ

• HIEでは6時間以内の低体温療法 therapeutic hypothermia 低体温療法（therapeutic hypothermia） therapeutic hypothermia（低体温療法） 適格性評価を逃さない。
• 新生児発作neonatal seizure 新生児発作（neonatal seizure）neonatal seizure（新生児発作） は脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） で診断し、基礎原因の治療を同時に進める。
• 低体温療法therapeutic hypothermia 低体温療法（therapeutic hypothermia）therapeutic hypothermia（低体温療法） も抗発作薬 anti-seizure medication 抗発作薬（anti-seizure medication） anti-seizure medication（抗発作薬） もNICU・小児神経専門チームで行う。