大田原症候群

🧠 全体像：大田原症候群 Ohtahara syndrome 大田原症候群（Ohtahara syndrome） Ohtahara syndrome（大田原症候群） は生後3か月未満、多くは生後数週以内に発症する、最も早いてんかん性脳症であり、強直発作tonic seizure強直発作（tonic seizure）tonic seizure（強直発作）と脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） の爆発抑制パターンburst-suppression pattern爆発抑制パターン（burst-suppression pattern）burst-suppression pattern（爆発抑制パターン）を二本柱とする。ただしこの病名自体が2022年のILAE改訂で単独の症候群としての座を降りており、重なりの大きかった早期ミオクロニー脳症 early myoclonic encephalopathy, EME 早期ミオクロニー脳症（early myoclonic encephalopathy, EME） early myoclonic encephalopathy, EME（早期ミオクロニー脳症） とともに早期乳児発達性てんかん性脳症early infantile developmental and epileptic encephalopathy, EIDEE 早期乳児発達性てんかん性脳症（early infantile developmental and epileptic encephalopathy, EIDEE）early infantile developmental and epileptic encephalopathy, EIDEE（早期乳児発達性てんかん性脳症） （EIDEE）という1つの症候群へ統合された¹。名称の変遷よりも実務で効くのは、この電気臨床像は診断の終点 endpoint 終点（endpoint） endpoint（終点） ではなく原因検索の入口だという理解である——約8割で病因が特定でき、そのごく一部は治療で発達転帰が変わる代謝性疾患だからである。

名称の整理：大田原症候群からEIDEEへ

旧来「早期ミオクロニー脳症early myoclonic encephalopathy, EME早期ミオクロニー脳症（early myoclonic encephalopathy, EME）early myoclonic encephalopathy, EME（早期ミオクロニー脳症）」として記載されてきた例では、非ケトン性高グリシン血症nonketotic hyperglycinemia非ケトン性高グリシン血症（nonketotic hyperglycinemia）nonketotic hyperglycinemia（非ケトン性高グリシン血症）が最も多い基礎疾患とされてきた²。名称が1つにまとまった後も、ミオクロニー発作myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure）myoclonic seizure（ミオクロニー発作） が優位な例でこの代謝異常を探す手順は残る。

💡 なぜ統合されたのか。 ILAEは、両者の電気臨床的特徴の重なりが大きく、しかも背景にある病因も共通しているため、EIDEEを大田原症候群 Ohtahara syndrome 大田原症候群（Ohtahara syndrome） Ohtahara syndrome（大田原症候群） とEMEに分けることは臨床判断にも予後判定にも有用な情報をもたらさないと判断した¹。旧来の記述に価値が無かったのではなく、「どちらの名前で呼ぶか」を決める作業が治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を1つも変えなかった、という整理である。

⚠️ 旧称のまま書かれた資料を読むときは、発作型が強直 ankylosis 強直（ankylosis） ankylosis（強直） 優位（大田原症候群Ohtahara syndrome大田原症候群（Ohtahara syndrome）Ohtahara syndrome（大田原症候群））かミオクロニー myoclonic ミオクロニー（myoclonic） myoclonic（ミオクロニー） 優位（EME）かという区別が、現在は診断名を分ける根拠にならないことを踏まえる。分けるべきは発作型ではなく病因である。

診断の枠組み

EIDEEの必須項目は次の4点で構成される¹。

爆発抑制パターンburst-suppression pattern 爆発抑制パターン（burst-suppression pattern）burst-suppression pattern（爆発抑制パターン） とは、150〜300 µVの高振幅バースト high-amplitude burst 高振幅バースト（high-amplitude burst） high-amplitude burst（高振幅バースト） が1〜5秒続き、著明に平坦化した抑制期 suppression phase 抑制期（suppression phase） suppression phase（抑制期） と交代する像を指す¹。大田原症候群Ohtahara syndrome 大田原症候群（Ohtahara syndrome）Ohtahara syndrome（大田原症候群） として記載されてきた古典像では、この所見が覚醒時にも睡眠時にも現れる点が特徴とされてきた²。

⭐ 発症率は出生10万人あたり約10人¹。数字としては稀だが、新生児の難治性発作という限られた母集団の中では常に候補に挙がる。

病因を突き止める

flowchart TD
    A["生後3か月未満の難治性発作＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='burst suppression'>爆発抑制</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='electroencephalography, EEG'>脳波</span>"] --> B["急性の誘因を除外<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE)'>低酸素性虚血性脳症</span>・感染・代謝異常・脳卒中・出血"]
    B --> C["EIDEEとして病因検索を並行して進める"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuroimaging'>神経画像</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='structural aberration'>構造異常</span>を探す<br>全例で行う"]
    C --> E["代謝検査<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='structural aberration'>構造異常</span>が明らかでないときはとくに強く考慮"]
    C --> F["遺伝学的検査<br>パネル・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exome'>エクソーム</span>"]
    D --> G["約80%で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='etiologic classification'>病因分類</span>に到達"]
    E --> G
    F --> G
    E --> H["治療可能な病因が見つかれば<br>症候群の確定を待たずに是正"]

構造異常structural aberration 構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常） はEIDEEの重要かつ高頻度の原因であり、全例で探索する。画像で明らかな構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） が見つからない場合はとくに代謝検査を強く考慮し、尿中有機酸urinary organic acids尿中有機酸（urinary organic acids）urinary organic acids（尿中有機酸）・アミノ酸、尿中α-アミノアジピン酸セミアルデヒドalpha-aminoadipic semialdehydeα-アミノアジピン酸セミアルデヒド（alpha-aminoadipic semialdehyde）alpha-aminoadipic semialdehyde（α-アミノアジピン酸セミアルデヒド）、血漿アミノ酸plasma amino acids血漿アミノ酸（plasma amino acids）plasma amino acids（血漿アミノ酸）、乳酸、尿酸、銅copper銅（copper）copper（銅）・セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）、アンモニア、アシルカルニチン分画acylcarnitine profileアシルカルニチン分画（acylcarnitine profile）acylcarnitine profile（アシルカルニチン分画）、トランスフェリン等電点電気泳動transferrin isoelectric focusingトランスフェリン等電点電気泳動（transferrin isoelectric focusing）transferrin isoelectric focusing（トランスフェリン等電点電気泳動）、極長鎖脂肪酸very-long-chain fatty acid極長鎖脂肪酸（very-long-chain fatty acid）very-long-chain fatty acid（極長鎖脂肪酸）、および髄液の糖・乳酸・ピルビン酸・アミノ酸・神経伝達物質を提出する¹。

遺伝子と発作型の対応には、検査結果を読むときの手がかりになる程度の傾向がある¹。

💡 急性の誘因による発作はEIDEEに含めない。 低酸素性虚血性脳症hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) 低酸素性虚血性脳症（hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE)）hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE)（低酸素性虚血性脳症） （周産期仮死perinatal asphyxia周産期仮死（perinatal asphyxia）perinatal asphyxia（周産期仮死））・感染・代謝性の急性変動・脳卒中・出血によって誘発された発作は除外基準 exclusion criterion 除外基準（exclusion criterion） exclusion criterion（除外基準） にあたる¹。新生児では爆発抑制 burst suppression 爆発抑制（burst suppression） burst suppression（爆発抑制） 脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） そのものが重症脳症の非特異的な指標にもなるため、まず「今まさに進行している急性の脳障害ではないか」を先に片づける。

⚠️ 除外の順序

同じ電気臨床像を示す原因のうち、是正すれば転帰が変わるものを先に外すという順序は動かさない。

1. 急性の誘因（低酸素性虚血性脳症hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE)低酸素性虚血性脳症（hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE)）hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE)（低酸素性虚血性脳症）、感染、電解質・血糖の急性異常）——これがあればEIDEEと呼ばない。
2. ビタミンB6依存性てんかんvitamin B6-dependent epilepsyビタミンB6依存性てんかん（vitamin B6-dependent epilepsy）vitamin B6-dependent epilepsy（ビタミンB6依存性てんかん）——診断が付く前でも治療的 therapeutic 治療的（therapeutic） therapeutic（治療的） 投与を試みられる唯一の群であり、待つ理由が無い。
3. その他の治療可能な代謝性疾患——GLUT1GLUT1（glucose transporter 1）欠損症候群など、髄液検体を採るついでに拾える項目を取りこぼさない。
4. 構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常）・遺伝子変異の同定——ここまで来て初めて、精密医療precision medicine 精密医療（precision medicine）precision medicine（精密医療） と外科の適応が議論できる。

治療

⚠️ 薬剤抵抗性drug-resistant 薬剤抵抗性（drug-resistant）drug-resistant（薬剤抵抗性） であることが原則である。 精密医療precision medicine 精密医療（precision medicine）precision medicine（精密医療） の標的になる代謝性・遺伝性の病因、あるいは外科的に対処できる構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） が同定されない限り、発作は通常の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） では抑えにくい¹。裏を返せば、治療反応性を得る唯一の道筋が病因の同定にあるという点が、この症候群の治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） そのものになっている。

• ナトリウムチャネル遮断薬sodium channel blocker ナトリウムチャネル遮断薬（sodium channel blocker）sodium channel blocker（ナトリウムチャネル遮断薬） に良好に反応する例が少なくなく、しばしば高用量で用いる¹。⭐ とくにKCNQ2-DEEではフェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）・レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）といった第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） が効きにくく、カルバマゼピン・フェニトインをこの臨床像では早い段階で検討する¹。SCN2Aの変異例も同じ方向で扱われる。⚠️ 同じチャネル遺伝子でもDravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）（SCN1A）ではナトリウムチャネル遮断薬 sodium channel blocker ナトリウムチャネル遮断薬（sodium channel blocker） sodium channel blocker（ナトリウムチャネル遮断薬） が発作を増悪させる¹——対で覚える。
• 原因不明例を含め、ビタミンB6（ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） またはピリドキサール5′-リン酸 pyridoxal 5'-phosphateピリドキサール5′-リン酸（pyridoxal 5'-phosphate） pyridoxal 5'-phosphate（ピリドキサール5′-リン酸））の治療的 therapeutic 治療的（therapeutic） therapeutic（治療的） 投与は早い段階で試みる価値がある。
• 一側unilateral (one side) 一側（unilateral (one side)）unilateral (one side)（一側） 性の構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） が発作の起源であれば、外科治療surgery 外科治療（surgery）surgery（外科治療） の適応を早期に検討する。

経過と予後

てんかん性スパズムepileptic spasms てんかん性スパズム（epileptic spasms）epileptic spasms（てんかん性スパズム） が初発の発作型であったかどうかによらず、EIDEEは乳児てんかん性スパズム症候群infantile epileptic spasms syndrome (IESS)乳児てんかん性スパズム症候群（infantile epileptic spasms syndrome (IESS)）infantile epileptic spasms syndrome (IESS)（乳児てんかん性スパズム症候群）へ移行しうる¹。「大田原症候群Ohtahara syndrome 大田原症候群（Ohtahara syndrome）Ohtahara syndrome（大田原症候群） からWest症候群West syndromeWest症候群（West syndrome）West syndrome（West症候群）へ、さらにLennox-Gastaut症候群Lennox-Gastaut syndromeLennox-Gastaut症候群（Lennox-Gastaut syndrome）Lennox-Gastaut syndrome（Lennox-Gastaut症候群）へ」という古典的な年齢依存性 age-dependent 年齢依存性（age-dependent） age-dependent（年齢依存性） の移行像は、現行の用語でもこの経路として残っている。

ほぼ全例が中等度から最重度の知的発達症intellectual disability, ID知的発達症（intellectual disability, ID）intellectual disability, ID（知的発達症）に至る。例外は、病因に対する有効な治療を早期に開始できた場合であり、ピリドキシン依存性てんかんpyridoxine-dependent epilepsyピリドキシン依存性てんかん（pyridoxine-dependent epilepsy）pyridoxine-dependent epilepsy（ピリドキシン依存性てんかん）とPNPO欠損症（ピリドキサミン5′-リン酸オキシダーゼ欠損症pyridoxamine 5'-phosphate oxidase deficiencyピリドキサミン5′-リン酸オキシダーゼ欠損症（pyridoxamine 5'-phosphate oxidase deficiency）pyridoxamine 5'-phosphate oxidase deficiency（ピリドキサミン5′-リン酸オキシダーゼ欠損症））がその代表として明示されている¹。皮質盲cortical blindness皮質盲（cortical blindness）cortical blindness（皮質盲）、運動障害、整形外科的問題、行動上の問題、摂食障害が併存しやすく、死亡率の上昇も知られた併存事項である¹。旧来の大田原症候群 Ohtahara syndrome 大田原症候群（Ohtahara syndrome） Ohtahara syndrome（大田原症候群） としての記述では、少なくとも半数が1歳までに死亡するとされてきた²。

まとめ

• 大田原症候群Ohtahara syndrome 大田原症候群（Ohtahara syndrome）Ohtahara syndrome（大田原症候群） は生後3か月未満に発症し、強直発作tonic seizure 強直発作（tonic seizure）tonic seizure（強直発作） と爆発抑制 burst suppression 爆発抑制（burst suppression） burst suppression（爆発抑制） 脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） を特徴とする最早期のてんかん性脳症で、ILAE 2022では早期ミオクロニー脳症 early myoclonic encephalopathy, EME 早期ミオクロニー脳症（early myoclonic encephalopathy, EME） early myoclonic encephalopathy, EME（早期ミオクロニー脳症） とともにEIDEEへ統合された。両者を分けても臨床判断・予後判定が変わらないことが統合の理由である。
• 必須項目は発症年齢（出生〜生後3か月）・発作型（強直ankylosis強直（ankylosis）ankylosis（強直）／ミオクロニーmyoclonicミオクロニー（myoclonic）myoclonic（ミオクロニー）／てんかん性スパズムepileptic spasmsてんかん性スパズム（epileptic spasms）epileptic spasms（てんかん性スパズム）／連続性発作serial seizures連続性発作（serial seizures）serial seizures（連続性発作））・発作間欠期脳波interictal EEG 発作間欠期脳波（interictal EEG）interictal EEG（発作間欠期脳波） （爆発抑制burst suppression 爆発抑制（burst suppression）burst suppression（爆発抑制） または多焦点性 multifocal 多焦点性（multifocal） multifocal（多焦点性） 突発波 paroxysmal discharge 突発波（paroxysmal discharge） paroxysmal discharge（突発波） ＋びまん性徐波化 diffuse slowingびまん性徐波化（diffuse slowing） diffuse slowing（びまん性徐波化））・発作前後からの発達障害の4点。発症率は出生10万人あたり約10人。
• 低酸素性虚血性脳症hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) 低酸素性虚血性脳症（hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE)）hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE)（低酸素性虚血性脳症） など急性の誘因による発作は除外基準 exclusion criterion 除外基準（exclusion criterion） exclusion criterion（除外基準） であり、まずそこを片づける。
• 神経画像neuroimaging神経画像（neuroimaging）neuroimaging（神経画像）・代謝・遺伝学的検査で約80%が病因に到達する。構造異常structural aberration 構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常） が見えなければ代謝検査を強く考慮し、髄液の糖・乳酸・アミノ酸・神経伝達物質まで含めて提出する。
• 薬剤抵抗性drug-resistant 薬剤抵抗性（drug-resistant）drug-resistant（薬剤抵抗性） が原則で、治療反応性を得る道筋は病因の同定にある。ビタミンB6依存性てんかんvitamin B6-dependent epilepsyビタミンB6依存性てんかん（vitamin B6-dependent epilepsy）vitamin B6-dependent epilepsy（ビタミンB6依存性てんかん）とPNPO欠損症だけが、早期治療で予後の例外になりうる。
• てんかん性スパズムepileptic spasms てんかん性スパズム（epileptic spasms）epileptic spasms（てんかん性スパズム） の有無によらず乳児てんかん性スパズム症候群 infantile epileptic spasms syndrome (IESS) 乳児てんかん性スパズム症候群（infantile epileptic spasms syndrome (IESS)） infantile epileptic spasms syndrome (IESS)（乳児てんかん性スパズム症候群） へ移行しうる。ほぼ全例が中等度〜最重度の知的発達症 intellectual disability, ID 知的発達症（intellectual disability, ID） intellectual disability, ID（知的発達症） に至り、死亡率も高い。