GLUT1欠損症候群

🧠 全体像：GLUT1GLUT1（glucose transporter 1）欠損症候群は、血液脳関門でグルコースを脳へ運ぶ輸送体GLUT1（SLC2A1）の機能低下によって、脳だけが慢性的 chronic 慢性的（chronic） chronic（慢性的） なエネルギー不足に陥る病態である。血糖は正常なのに脳内は飢餓状態 starvation飢餓状態（starvation） starvation（飢餓状態）という食い違いが本質で、だからこそ血液検査をいくら並べても診断に届かず、髄液の糖を測って初めて姿を現す。⭐ そしてケトン食療法ketogenic diet therapy ケトン食療法（ketogenic diet therapy）ketogenic diet therapy（ケトン食療法） という代替燃料を与える治療が確立している——抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） を重ねても届かない一方で、燃料を替えれば発作が止まる。⚠️ 治療開始が早いほど知的・社会適応の転帰が良いため¹、薬剤抵抗性drug-resistant 薬剤抵抗性（drug-resistant）drug-resistant（薬剤抵抗性） の発作に発達の遅れ developmental delay発達の遅れ（developmental delay） developmental delay（発達の遅れ）・頭囲発育head circumference growth 頭囲発育（head circumference growth）head circumference growth（頭囲発育） の減速 deceleration減速（deceleration） deceleration（減速）・発作性の運動異常が重なったら、腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺） を先延ばしにしない。

病態

flowchart TD
    A["SLC2A1のバリアントで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose transporter 1'>GLUT1</span>が機能低下"] --> B["血液脳関門を越えるグルコース輸送が不足"]
    B --> C["血糖は正常なのに<br>脳内のグルコースだけが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic'>慢性的</span>に不足"]
    C --> D["脳のエネルギー需要が高まる場面で症状が出る<br>絶食・運動・発熱・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='emotional stress'>情動ストレス</span>・疲労"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug-resistant'>薬剤抵抗性</span>の発作"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='developmental delay'>発達の遅れ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='head circumference growth'>頭囲発育</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deceleration'>減速</span>"]
    C --> G["発作性の運動異常<br>失調・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dystonia'>ジストニア</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chorea'>舞踏運動</span>"]
    D --> H["ケトン体を代替燃料として供給すれば<br>不足を迂回できる"]

💡 GLUT1は血液脳関門の内皮細胞でグルコース取り込みを担い、ニューロンはこれと別のGLUT3で高親和性 high affinity 高親和性（high affinity） high affinity（高親和性） に受け取る。 上流の関所が細るとニューロン側の工夫では補いきれない、という位置関係がこの疾患の本体である。一方で脳は長期絶食やケトン食 ketogenic diet ケトン食（ketogenic diet） ketogenic diet（ケトン食） でケトン体をエネルギー源にできるため、輸送体を直せなくても燃料を替えれば迂回できる——これがケトン食療法 ketogenic diet therapy ケトン食療法（ketogenic diet therapy） ketogenic diet therapy（ケトン食療法） の理屈になる。

臨床像

本症候群は先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）の一つで、SLC2A1は常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）、90%がde novoバリアント de novo variant de novoバリアント（de novo variant） de novo variant（de novoバリアント） である¹。表現型は大きく2つに分かれる。

⭐ 発作性の症状は約75%にみられ、絶食・運動・情動ストレスemotional stress情動ストレス（emotional stress）emotional stress（情動ストレス）・発熱・疲労が誘因になる²。空腹や運動で悪化し、食後に軽快するという日内の波は、他のてんかん症候群 epilepsy syndrome てんかん症候群（epilepsy syndrome） epilepsy syndrome（てんかん症候群） には無い強い手がかりである。

診断

⭐ 髄液の糖が診断の鍵である。

⚠️ 採取の手順を守らないと比が歪む。 腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺） は4〜6時間絶食した吸収後の状態で行い、血糖は穿刺の直前に採血する——穿刺そのもののストレスによる高血糖が比を見かけ上正常に近づけてしまうからである²。

💡 髄液乳酸CSF lactate 髄液乳酸（CSF lactate）CSF lactate（髄液乳酸） が低いことが、ミトコンドリア病mitochondrial disease ミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病） との切り分けに効く。 一般に髄液糖CSF glucose髄液糖（CSF glucose）CSF glucose（髄液糖）の低下は細菌性・結核性・癌性髄膜炎carcinomatous meningitis 癌性髄膜炎（carcinomatous meningitis）carcinomatous meningitis（癌性髄膜炎） で問題になるが、そこでは細胞数と蛋白が動く。細胞数も蛋白も正常のまま糖だけが低く、乳酸まで低いという組合せは、消費でも産生障害でもなく「輸送が細い」ことを示している。

遺伝学的にはSLC2A1の塩基配列解析 sequence analysis 塩基配列解析（sequence analysis） sequence analysis（塩基配列解析） で81〜89%が、欠失・重複解析でさらに11〜14%が確定する²。

治療

ケトン食療法

治療の中心はケトン食療法 ketogenic diet therapy ケトン食療法（ketogenic diet therapy） ketogenic diet therapy（ケトン食療法） であり、ケトン体という代替燃料を脳へ供給するという標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） である¹。

• 2歳未満では古典的な3:1のケトン食 ketogenic diet ケトン食（ketogenic diet） ketogenic diet（ケトン食） が第一選択。青年期・成人期では修正Atkins食 modified Atkins diet 修正Atkins食（modified Atkins diet） modified Atkins diet（修正Atkins食） が現実的なことが多い²。
• ⚠️ 低グリセミック指数食low glycemic index diet 低グリセミック指数食（low glycemic index diet）low glycemic index diet（低グリセミック指数食） には有益性の根拠が無く、推奨されない²。
• 目標は血中β-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） 2〜5 mmol/L（3〜5 mmol/Lとする資料もある）で、⚠️ 尿中ケトンurinary ketones 尿中ケトン（urinary ketones）urinary ketones（尿中ケトン） での管理は不十分、毛細血管血capillary blood 毛細血管血（capillary blood）capillary blood（毛細血管血） または静脈血で測る²¹。
• ⚠️ 薬剤抵抗性てんかんdrug-resistant epilepsy 薬剤抵抗性てんかん（drug-resistant epilepsy）drug-resistant epilepsy（薬剤抵抗性てんかん） に対する2年程度の期間限定の治療とは位置づけが違い、青年期・成人期まで継続する²。
• L-カルニチンL-carnitineL-カルニチン（L-carnitine）L-carnitine（L-カルニチン）50 mg/kg/日の補充が推奨される¹。

⚠️ 避けるべき薬剤

現時点でGLUT1欠損症候群の管理に推奨できる抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） は無く、むしろケトン食療法 ketogenic diet therapy ケトン食療法（ketogenic diet therapy） ketogenic diet therapy（ケトン食療法） との有害な相互作用が懸念されている²。

💡 バルプロ酸には、ケトン食療法ketogenic diet therapy ケトン食療法（ketogenic diet therapy）ketogenic diet therapy（ケトン食療法） との併用でライ症候群Reye syndromeライ症候群（Reye syndrome）Reye syndrome（ライ症候群）に似た病態を来す危険が高まるという別の懸念も重なる¹。

代替燃料を狙ったトリヘプタノインtriheptanoinトリヘプタノイン（triheptanoin）triheptanoin（トリヘプタノイン）は第3相試験で主要・副次評価項目secondary endpoint 副次評価項目（secondary endpoint）secondary endpoint（副次評価項目） とも達成できなかった²。ケトン食ketogenic diet ケトン食（ketogenic diet）ketogenic diet（ケトン食） に代わる選択肢としては期待できない。

鑑別：治療可能な原因を並べて考える

薬剤抵抗性drug-resistant 薬剤抵抗性（drug-resistant）drug-resistant（薬剤抵抗性） のてんかんに発達の遅れ developmental delay 発達の遅れ（developmental delay） developmental delay（発達の遅れ） が重なったとき、本症候群とビタミンB6依存性てんかんvitamin B6-dependent epilepsyビタミンB6依存性てんかん（vitamin B6-dependent epilepsy）vitamin B6-dependent epilepsy（ビタミンB6依存性てんかん）は「抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） では届かないが、特異的な介入で発作も発達も変わりうる」という同じ位置に立つ。切り分けの軸は次の3つで足りる。

⚠️ 順番を間違えない。 ビタミンB6依存性てんかんvitamin B6-dependent epilepsy ビタミンB6依存性てんかん（vitamin B6-dependent epilepsy）vitamin B6-dependent epilepsy（ビタミンB6依存性てんかん） は診断が付く前に治療的 therapeutic 治療的（therapeutic） therapeutic（治療的） 投与を試みられるので先に走らせ、腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺） で髄液の糖・乳酸を採る機会があれば同じ検体でGLUT1欠損症候群のスクリーニングも済ませる。どちらも「疑ったときに検査が1つ増えるだけ」で、外したときの損失だけが大きい。

予後

⭐ 治療が早いほど長期の臨床転帰が良く、乳児期早期の開始が最良である¹。早期に食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） を始めた例ほど知的能力と社会適応能力が良好であり、発作は年長児期・青年期・成人期にかけて減少・消失する傾向がある²。長期のケトン食 ketogenic diet ケトン食（ketogenic diet） ketogenic diet（ケトン食） では成長障害 growth failure成長障害（growth failure） growth failure（成長障害）・腎結石・心血管リスクの監視を要する²。

まとめ

• GLUT1欠損症候群はSLC2A1のバリアントによるGLUT1の機能低下で、血液脳関門を越えるグルコース輸送が不足し脳だけがエネルギー不足になる病態。常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） で90%がde novo。
• 古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） は乳児期の発作性の眼球・頭部運動head movement頭部運動（head movement）head movement（頭部運動）、多剤抵抗性multidrug-resistant 多剤抵抗性（multidrug-resistant）multidrug-resistant（多剤抵抗性） 発作、頭囲発育head circumference growth 頭囲発育（head circumference growth）head circumference growth（頭囲発育） の減速 deceleration減速（deceleration） deceleration（減速）、発達遅滞。遅発型late onset 遅発型（late onset）late onset（遅発型） は発作性運動異常 paroxysmal dyskinesia発作性運動異常（paroxysmal dyskinesia） paroxysmal dyskinesia（発作性運動異常）・失調・ジストニアdystonia ジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア） が前景に立つ。約75%が発作性の症状を示し、絶食・運動・発熱で誘発される。
• ⭐ 診断は髄液糖CSF glucose髄液糖（CSF glucose）CSF glucose（髄液糖）。重症型で40 mg/dL未満、髄液/血糖比CSF-to-blood glucose ratio 髄液/血糖比（CSF-to-blood glucose ratio）CSF-to-blood glucose ratio（髄液/血糖比） 0.4未満、髄液乳酸CSF lactate 髄液乳酸（CSF lactate）CSF lactate（髄液乳酸） も低値、血糖は正常。腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺） は4〜6時間絶食後に行い、血糖は穿刺直前に採る。
• 治療はケトン食療法ketogenic diet therapyケトン食療法（ketogenic diet therapy）ketogenic diet therapy（ケトン食療法）。2歳未満は古典的3:1、青年期以降は修正Atkins食 modified Atkins diet修正Atkins食（modified Atkins diet） modified Atkins diet（修正Atkins食）。低グリセミック指数食low glycemic index diet 低グリセミック指数食（low glycemic index diet）low glycemic index diet（低グリセミック指数食） は推奨されない。血中β-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） で管理し、青年期・成人期まで継続する。
• 推奨できる抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） は無い。アセタゾラミドacetazolamideアセタゾラミド（acetazolamide）acetazolamide（アセタゾラミド）・トピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート）・ゾニサミドzonisamideゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド）・フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）・ジアゼパムdiazepamジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム）・バルプロ酸は避ける。トリヘプタノインtriheptanoin トリヘプタノイン（triheptanoin）triheptanoin（トリヘプタノイン） は第3相で失敗した。
• 早期治療ほど知的・社会適応の転帰が良い。見逃せば取り戻せない発達を失う。