小頭症

🧠 全体像：小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） は「診断名」である前に「頭囲head circumference 頭囲（head circumference）head circumference（頭囲） という測定値の異常」である。頭囲head circumference 頭囲（head circumference）head circumference（頭囲） がSD基準を下回っていると分かった時点でまず問うべきは、それが出生前から始まっていた（先天性）のか、正常に発育していた脳が出生後に障害された（後天性）のか、という時間軸である。この一線が、遺伝カウンセリング中心の評価になるか、周産期・感染・代謝の原因検索が中心になるかを決める。

定義

頭囲head circumference 頭囲（head circumference）head circumference（頭囲） （後頭前頭周囲長occipitofrontal circumference後頭前頭周囲長（occipitofrontal circumference）occipitofrontal circumference（後頭前頭周囲長））が、性別・年齢の平均を2標準偏差 standard deviation 標準偏差（standard deviation） standard deviation（標準偏差） （SD）を超えて下回るときに小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） と定義する。3SDを超えて下回るものを重症小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） とする定義が別にある¹。新生児では在胎週数を考慮した基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） を用いる。

⚠️ この閾値は統計的な線引きにすぎない。 −2SD未満は集団のおよそ2%、−3SD未満はおよそ0.1%にあたる¹。分布の裾を切っているだけなので、該当したこと自体は病的であることを意味しない。家族性に頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） が小さい体質もあるため、両親の頭囲 head circumference頭囲（head circumference） head circumference（頭囲）、身長・体重とのバランス、経時的serial 経時的（serial）serial（経時的） な発育曲線 growth curve 発育曲線（growth curve） growth curve（発育曲線） の推移（成長を伴っているか、追いついていないか）を必ず併せて評価する。1回の測定の低値だけで「異常」と決めつけない。

💡 とくに頭囲head circumference 頭囲（head circumference）head circumference（頭囲） だけでなく身長・体重も同程度に低い比例型は、体重・身長が正常で頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） だけが小さい例とは神経認知予後の傾向が異なる。この2つを分けずに集計している研究が多いことが、小頭症microcephaly 小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症） の予後を語りにくくしている一因である¹。

先天性か後天性か——分類の軸

小頭症microcephaly 小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症） は単一の疾患ではなく、発症の時期によって原因の探し方が根本的に変わる所見である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='head circumference'>頭囲</span>が−2SD未満"] --> B{"いつから小さいか"}
    B -->|"出生時からすでに小さい（先天性）"| C{"他に奇形・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='facial dysmorphism'>顔貌異常</span>はあるか"}
    B -->|"出生時は正常、その後の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth curve'>発育曲線</span>が水平化（後天性）"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='perinatal insult'>周産期障害</span>・感染・代謝異常・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='craniosynostosis'>頭蓋早期癒合症</span>などを検索"]
    C -->|"あり"| E["染色体異常・単一遺伝子症候群・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrauterine infection'>子宮内感染</span>（TORCH・ジカ）を検索"]
    C -->|"なし（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sporadic'>孤発性</span>）"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary microcephaly'>一次性小頭症</span>（MCPH遺伝子群）・<br>家族性の変異を検索"]

先天性の内訳はさらに、原因が細胞分裂 cell division細胞分裂（cell division） cell division（細胞分裂）・神経発生の設計図そのものにある遺伝性（一次性小頭症primary microcephaly一次性小頭症（primary microcephaly）primary microcephaly（一次性小頭症））と、正常な脳形成の過程が外的要因で妨げられる環境性environmental環境性（environmental）environmental（環境性）に分かれる。

⚠️ 遺伝性の原因が必ず「出生時から小さい」とは限らない。 アンジェルマン症候群Angelman syndromeアンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群）では頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） の増加が遅い、あるいは体格に不釣り合いなほど遅く、その結果2歳ごろまでに絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） または相対的な小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） として顕在化する（しばしば後頭部の平坦化を伴う）。頻度の報告は25〜80%と幅が大きく、15q11.2-q13欠失例で最も多い。頭囲head circumference 頭囲（head circumference）head circumference（頭囲） が正常であってもアンジェルマン症候群 Angelman syndrome アンジェルマン症候群（Angelman syndrome） Angelman syndrome（アンジェルマン症候群） を除外する根拠にはならない²。上の時間軸は原因検索の順序を決めるための枠組みであって、「出生後に水平化したから遺伝性ではない」という推論には使えない。

⭐ 小頭症microcephaly 小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症） を起こすTORCH感染症のうち最も頻度が高いのはサイトメガロウイルスcytomegalovirus, CMVサイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV）cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス）の先天感染である（2017年の総説の記述。以降の順位の変動は本ノートでは確認していない）。 総説はサイトメガロウイルス cytomegalovirus, CMV サイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV） cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス） を「小頭症microcephaly 小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症） を起こすTORCH感染症のうち最もよく知られ、最も多いもの」と位置づけ、症候性の先天性CMVCMV（cytomegalovirus）感染では約20%に小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） がみられ、これが将来の神経認知障害 neurocognitive disorder 神経認知障害（neurocognitive disorder） neurocognitive disorder（神経認知障害） の最も強い予測因子になると述べている。同じ総説はジカウイルス Zika virus ジカウイルス（Zika virus） Zika virus（ジカウイルス） を「将来、新たな高頻度のTORCH感染症になりうる」と将来形で書いている¹。⚠️ 「近年はジカウイルス Zika virus ジカウイルス（Zika virus） Zika virus（ジカウイルス） が最重要」と順位を置き換えないこと。 風疹・水痘もワクチン導入後に減ったが、同じ総説は先進国で非接種者が増えれば先天性風疹症候群 congenital rubella syndrome, CRS 先天性風疹症候群（congenital rubella syndrome, CRS） congenital rubella syndrome, CRS（先天性風疹症候群） と小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） が再び増えうると述べている¹。

⭐ ジカウイルスZika virus ジカウイルス（Zika virus）Zika virus（ジカウイルス） の位置づけは「最も多い原因」ではなく「近年になって催奇形性が確立した原因」である。 2016年までに、フランス領ポリネシア（2013〜2014年）・ブラジル（2015〜2016年）でのアウトブレイク outbreak アウトブレイク（outbreak） outbreak（アウトブレイク） における小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） の増加を根拠に、母体感染と小頭症 microcephaly小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症）・重篤な脳形成異常 brain malformation 脳形成異常（brain malformation） brain malformation（脳形成異常） との因果関係bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係） を確立するのに十分な根拠が蓄積したと判断された³。

💡 感染時期による差はあるが、後期の感染でもゼロにはならない。 米国領で報告された、直近のジカウイルス Zika virus ジカウイルス（Zika virus） Zika virus（ジカウイルス） 感染を示す検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） をもつ妊娠終了例2,549件では、児の5%に「ジカ関連先天異常 congenital anomalies先天異常（congenital anomalies） congenital anomalies（先天異常）」がみられた。核酸検査で感染が確定した例を感染の判明した時期別にみると、第1・第2・第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） でそれぞれ8%・5%・4%である⁴。⚠️ この5%・8%・5%・4%は小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） だけの割合ではなく、脳形成異常brain malformation脳形成異常（brain malformation）brain malformation（脳形成異常）・小頭症microcephaly 小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症） に加えて神経管閉鎖不全 neural tube defects (NTDs)神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)） neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全）・眼異常・中枢神経機能障害の結果までを含むCDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）のサーベイランス定義 surveillance definition サーベイランス定義（surveillance definition） surveillance definition（サーベイランス定義） による割合である。感染者の最大80%は無症候であり³、母体が症状を訴えないまま経過することが多いため、流行地域endemic region 流行地域（endemic region）endemic region（流行地域） への渡航歴の聴取が臨床上重要になる。

⚠️ 「小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）」と「水頭症」は字面が似ているだけで正反対の病態である。 小頭症microcephaly 小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症） は頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） が小さい、水頭症は脳室拡大 ventricular enlargement (dilatation) 脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)） ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大） により頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） が正常〜大きい所見で、機序も評価の方向性もまったく異なる。名称の類似だけで混同しないこと。

臨床像

先天性・重症例ほど、発作、筋緊張異常abnormal muscle tone筋緊張異常（abnormal muscle tone）abnormal muscle tone（筋緊張異常）、知的発達症intellectual disability, ID知的発達症（intellectual disability, ID）intellectual disability, ID（知的発達症）を含む神経発達の障害を伴いやすい。子宮内感染intrauterine infection 子宮内感染（intrauterine infection）intrauterine infection（子宮内感染） 由来の小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） では、頭蓋内石灰化intracerebral calcification頭蓋内石灰化（intracerebral calcification）intracerebral calcification（頭蓋内石灰化）、脳室拡大ventricular enlargement (dilatation)脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)）ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大）、皮質形成異常cortical dysplasia 皮質形成異常（cortical dysplasia）cortical dysplasia（皮質形成異常） （脳回異常gyral abnormality脳回異常（gyral abnormality）gyral abnormality（脳回異常））などの構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） を伴うことが多く、視力・聴力障害を合併しうる。一方、家族性の軽度小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） や、後天性でも早期に原因が除去された例では、発達が保たれることもある——頭囲head circumference 頭囲（head circumference）head circumference（頭囲） の数値だけで予後を語らず、随伴する構造異常 structural aberration構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常）・発達所見と合わせて評価する。

出生前診断の限界

胎児超音波fetal ultrasonography 胎児超音波（fetal ultrasonography）fetal ultrasonography（胎児超音波） での小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） 診断は、妊娠中期以前は感度が低い。ジカウイルスZika virus ジカウイルス（Zika virus）Zika virus（ジカウイルス） などによる子宮内感染 intrauterine infection 子宮内感染（intrauterine infection） intrauterine infection（子宮内感染） では、脳の破壊が進行してから頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） の縮小として顕在化するため、感染時点では正常頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） でも、妊娠後期third trimester 妊娠後期（third trimester）third trimester（妊娠後期） の経過観察で初めて小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） と判明する例がある。単回の測定で「正常」と安心せず、リスク因子（流行地域endemic region 流行地域（endemic region）endemic region（流行地域） への渡航歴、感染症状）がある妊娠では複数回の連続した頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） 計測 measuring 計測（measuring） measuring（計測） で成長曲線 growth chart 成長曲線（growth chart） growth chart（成長曲線） の推移を追う。

評価

1. 経時的serial 経時的（serial）serial（経時的） な頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） 測定：出生時からの発育曲線 growth curve 発育曲線（growth curve） growth curve（発育曲線） を確認し、先天性（出生時から小さい）か後天性（正常から水平化）かを見極める。両親・同胞の頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） も測定し、家族性の可能性を評価する。
2. 周産期歴・母体感染歴：妊娠中の感染症状、流行地域endemic region 流行地域（endemic region）endemic region（流行地域） への渡航歴、アルコール・薬物曝露drug exposure薬物曝露（drug exposure）drug exposure（薬物曝露）、母体フェニルケトン尿症maternal phenylketonuria 母体フェニルケトン尿症（maternal phenylketonuria）maternal phenylketonuria（母体フェニルケトン尿症） の有無を確認する。
3. 身体診察physical examination身体診察（physical examination）physical examination（身体診察）：顔貌異常 facial dysmorphism顔貌異常（facial dysmorphism） facial dysmorphism（顔貌異常）・小奇形minor anomaly 小奇形（minor anomaly）minor anomaly（小奇形） の有無を確認し、単独の所見か症候群性 syndromic 症候群性（syndromic） syndromic（症候群性） かを見極める（先天奇形congenital defects 先天奇形（congenital defects）congenital defects（先天奇形） の分類の枠組みを参照）。
4. 神経画像neuroimaging神経画像（neuroimaging）neuroimaging（神経画像）：頭部MRIで皮質形成異常 cortical dysplasia皮質形成異常（cortical dysplasia） cortical dysplasia（皮質形成異常）・石灰化・脳室拡大ventricular enlargement (dilatation)脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)）ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大）など構造的原因 structural causes (PALM of PALM-COEIN) 構造的原因（structural causes (PALM of PALM-COEIN)） structural causes (PALM of PALM-COEIN)（構造的原因） を検索する。
5. 病原体・遺伝学的検索：所見に応じてTORCH関連の血清学的検査、染色体マイクロアレイchromosomal microarray染色体マイクロアレイ（chromosomal microarray）chromosomal microarray（染色体マイクロアレイ）、症候性の所見があれば標的を絞った遺伝子パネル gene panel 遺伝子パネル（gene panel） gene panel（遺伝子パネル） （MCPH関連遺伝子など）を追加する。

💡 検査を積み上げる前に「比例型で神経学的徴候 neurological signs 神経学的徴候（neurological signs） neurological signs（神経学的徴候） も家族歴も無いか」を判定する。 米国神経学会の診療指針は、頭囲head circumference 頭囲（head circumference）head circumference（頭囲） の小ささが身長・体重と釣り合っており神経学的徴候 neurological signs 神経学的徴候（neurological signs） neurological signs（神経学的徴候） も神経疾患 neurological disorder 神経疾患（neurological disorder） neurological disorder（神経疾患） の家族歴も無い場合、追加検査を行わず発達の綿密な追跡による観察を勧めている。神経学的徴候neurological signs 神経学的徴候（neurological signs）neurological signs（神経学的徴候） が出現するか小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） が進行した時点で、MRIMRI（magnetic resonance imaging）・遺伝学的検査・代謝検査を検討する¹。

💡 検査の収率は重症度と検査法で変わる。重症小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） （−3SDを超えて下回る）ではMRIで異常所見が得られる割合が高く（80% 対 43%）、遺伝学的検査・染色体マイクロアレイchromosomal microarray 染色体マイクロアレイ（chromosomal microarray）chromosomal microarray（染色体マイクロアレイ） で原因が判明するのは15.3〜52%と報告されている。乳児期早期のMRIが正常でも、髄鞘化myelination 髄鞘化（myelination）myelination（髄鞘化） が完了する2歳以降の再検が勧められる¹。

⚠️ 網羅的に検索しても、原因が同定できない例が最大40%にのぼる¹。検査を始める前にこのことを家族と共有し、「原因不明」という結果自体が想定内であることを伝えておく。

管理

構造的な脳の障害そのものを治す治療はなく、管理は原因の同定と、神経発達支援の早期開始の2本柱になる。治療可能な原因（母体フェニルケトン尿症maternal phenylketonuria 母体フェニルケトン尿症（maternal phenylketonuria）maternal phenylketonuria（母体フェニルケトン尿症） のコントロールなど）があれば是正し、感染性の原因が判明すれば各感染症の管理方針に従う。頭蓋早期癒合症craniosynostosis 頭蓋早期癒合症（craniosynostosis）craniosynostosis（頭蓋早期癒合症） が疑われる場合は外科的評価を追加する。いずれの原因でも、発達の遅れdevelopmental delay発達の遅れ（developmental delay）developmental delay（発達の遅れ）・発作・視聴覚障害を定期的に評価し、療育developmental support (habilitation)療育（developmental support (habilitation)）developmental support (habilitation)（療育）・リハビリテーションを含む多職種支援 multidisciplinary support 多職種支援（multidisciplinary support） multidisciplinary support（多職種支援） を早期から開始する。

まとめ

• 小頭症microcephaly 小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症） は頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） が性別・年齢平均を2SDを超えて下回る（重症は3SDを超えて下回る）状態で、単一疾患ではなく「頭囲head circumference 頭囲（head circumference）head circumference（頭囲） 異常」という所見である。この線引きは統計的なもので、−2SD未満には集団の約2%が入る。
• 最初に問うべきは先天性（出生時から小さい）か後天性（発育曲線growth curve 発育曲線（growth curve）growth curve（発育曲線） が途中で水平化した）かという時間軸で、これが原因検索の方向性を決める。
• 先天性はさらに遺伝性（一次性小頭症primary microcephaly一次性小頭症（primary microcephaly）primary microcephaly（一次性小頭症）・染色体異常）と環境性 environmental 環境性（environmental） environmental（環境性） （子宮内感染intrauterine infection子宮内感染（intrauterine infection）intrauterine infection（子宮内感染）・催奇形物質teratogen催奇形物質（teratogen）teratogen（催奇形物質））に分かれる。TORCH感染症のうち最も頻度が高い原因はサイトメガロウイルス cytomegalovirus, CMV サイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV） cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス） で（2017年の総説による）、症候性の先天性CMV感染では約20%に小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） がみられる。ジカウイルスZika virus ジカウイルス（Zika virus）Zika virus（ジカウイルス） は「最も多い原因」ではなく、2015〜2016年の流行を経て2016年に催奇形性が確立した新しい原因という位置づけである。
• 後天性は周産期障害 perinatal insult周産期障害（perinatal insult） perinatal insult（周産期障害）・感染・代謝異常・頭蓋早期癒合症craniosynostosis 頭蓋早期癒合症（craniosynostosis）craniosynostosis（頭蓋早期癒合症） など出生後の侵襲による。ただしアンジェルマン症候群 Angelman syndrome アンジェルマン症候群（Angelman syndrome） Angelman syndrome（アンジェルマン症候群） のように、遺伝性でありながら出生後に頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） の伸びが鈍って顕在化する原因もある。
• 「小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）」と「水頭症」は名称が似るだけで正反対の病態であり、混同しない。
• 網羅的に検索しても原因が同定できない例が最大40%あり、原因不明という結果自体が想定内である。
• 治療は原因の同定と早期の神経発達支援が中心で、治療可能な原因があれば是正する。