全前脳症

🧠 全体像：全前脳症 holoprosencephaly 全前脳症（holoprosencephaly） holoprosencephaly（全前脳症） （HPE）は、前脳が左右の大脳半球へ分かれる過程がどこで止まったかによって重症度が決まる、正中構造midline structures 正中構造（midline structures）midline structures（正中構造） の形成不全である。無葉型alobar type 無葉型（alobar type）alobar type（無葉型） （最重症）から中隔視索前野型 septopreoptic type 中隔視索前野型（septopreoptic type） septopreoptic type（中隔視索前野型） （最軽症）までのスペクトラムを成し、「顔が脳を予測する」——単眼症 cyclopia 単眼症（cyclopia） cyclopia（単眼症） のような重症の正中顔面異常 midline facial anomaly 正中顔面異常（midline facial anomaly） midline facial anomaly（正中顔面異常） があれば脳の分割不全も重いと予測できる。約3分の1〜半数は13トリソミーtrisomy 13 13トリソミー（trisomy 13）trisomy 13（13トリソミー） （パトー症候群Patau syndromeパトー症候群（Patau syndrome）Patau syndrome（パトー症候群））などの染色体異常が背景にあり、単一遺伝子原因の多くはSHH経路に集まる。根治的治療curative therapy 根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療） は無く、管理はてんかん・水頭症・下垂体機能不全hypopituitarism 下垂体機能不全（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能不全） という合併症それぞれへの対応が柱になる。

位置づけと疫学

HPEは前脳 prosencephalon 前脳（prosencephalon） prosencephalon（前脳） の正中分割不全 failure of midline division 正中分割不全（failure of midline division） failure of midline division（正中分割不全） で、胎生18〜28日ごろ（受精後約3〜4週）の原基分裂期 blastogenesis 原基分裂期（blastogenesis） blastogenesis（原基分裂期） に生じる¹。受胎産物products of conception 受胎産物（products of conception）products of conception（受胎産物） ではおよそ250例に1例と頻度が高いが、多くは妊娠中絶 termination of pregnancy 妊娠中絶（termination of pregnancy） termination of pregnancy（妊娠中絶） に至るため出生児での頻度は8,000〜16,000人に1人まで下がる¹。

分類：5段階の重症度スペクトラム

⭐ 重症度は「大脳半球がどこまで分かれたか」で決まる連続体である。

いずれの型でも透明中隔腔 cavum septi pellucidi 透明中隔腔（cavum septi pellucidi） cavum septi pellucidi（透明中隔腔） （透明中隔septum pellucidum透明中隔（septum pellucidum）septum pellucidum（透明中隔））を欠く点は共通する¹。

⚠️ 型ごとの内訳の比率は、対象にする母集団によって数字が変わる。 StatPearlsは無葉型alobar type 無葉型（alobar type）alobar type（無葉型） が全体の約3分の2とするが、これは妊娠中絶 termination of pregnancy 妊娠中絶（termination of pregnancy） termination of pregnancy（妊娠中絶） 例を含む受胎産物 products of conception 受胎産物（products of conception） products of conception（受胎産物） 全体を対象にした数字である¹。一方GeneReviewsは、出生後に生存し小児・成人期まで追跡された集団に限ると半葉型semilobar type 半葉型（semilobar type）semilobar type（半葉型） が小児・成人とも約50%を占め、無葉型alobar type 無葉型（alobar type）alobar type（無葉型） はむしろ成人で少なくなるとしている²。無葉型alobar type 無葉型（alobar type）alobar type（無葉型） は胎児・新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） の致死率が高いため、生存例だけを見ると相対的に減る——同じ「型の内訳」でも、何を分母に取るかで数字が変わる典型例である。

病因

⭐ 約3分の1〜半数は染色体異常が背景にある。 GeneReviewsでは染色体異常（数的異常numerical aberration数的異常（numerical aberration）numerical aberration（数的異常）・構造異常structural aberration 構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常） の両方を含む）が約25〜50%を占めるとされ、StatPearlsでは染色体数的異常に限ると約32〜42%とされる——後者の大部分が13トリソミーtrisomy 13 13トリソミー（trisomy 13）trisomy 13（13トリソミー） （パトー症候群Patau syndromeパトー症候群（Patau syndrome）Patau syndrome（パトー症候群））で、パトー症候群Patau syndrome パトー症候群（Patau syndrome）Patau syndrome（パトー症候群） 患者の24〜45%にHPEが合併する¹²。

flowchart TD
    A["HPEの原因検索"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='karyotype analysis'>染色体検査</span>"]
    B --> C{"染色体異常があるか"}
    C -->|"あり（数的・構造的合わせて約25〜50%。うち<span class='jp-term jp-term-diagram' title='numerical aberration'>数的異常</span>のみは約32〜42%）"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trisomy 13'>13トリソミー</span>等の染色体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='numerical aberration'>数的異常</span>"]
    C -->|"なし"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='single-gene testing'>単一遺伝子検査</span>（SHH経路中心）"]
    E --> F{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>が同定されるか"}
    F -->|"あり（症候性で約18〜25%）"| G["SHH・ZIC2・SIX3・TGIF1等"]
    F -->|"なし"| H["環境要因の聴取（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pregestational diabetes'>妊娠前糖尿病</span>など）や原因不明のまま管理へ"]

非症候性non-syndromic 非症候性（non-syndromic）non-syndromic（非症候性） HPEの単一遺伝子原因はSHH（テレンセファロン胞・視蓋tectum 視蓋（tectum）tectum（視蓋） のパターニングを制御、約5.4〜5.9%）、ZIC2（前方脊索 notochord 脊索（notochord） notochord（脊索） の配置を規定、約4.8〜5.2%）、SIX3（脳胞brain vesicle 脳胞（brain vesicle）brain vesicle（脳胞） の前後極 posterior pole 後極（posterior pole） posterior pole（後極） 性を制御、約3%）、TGIF1（SHHシグナルを制御、1%未満）が中心である¹²。新生突然変異de novo mutation 新生突然変異（de novo mutation）de novo mutation（新生突然変異） の割合はSHHで10〜30%、ZIC2で70〜80%、SIX3で10〜20%と遺伝子ごとに大きく異なる²。

⚠️ 妊娠前からのインスリンを要する糖尿病は、HPEリスクを10倍超に高める最も強い催奇形因子 teratogen 催奇形因子（teratogen） teratogen（催奇形因子） である。 継続的な葉酸補充 folic acid supplementation 葉酸補充（folic acid supplementation） folic acid supplementation（葉酸補充） は保護的とされ、動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） ではエタノール・レチノイン酸retinoic acidレチノイン酸（retinoic acid）retinoic acid（レチノイン酸）・シクロパミンcyclopamine シクロパミン（cyclopamine）cyclopamine（シクロパミン） （Hedgehog阻害薬）・コレステロール生合成cholesterol biosynthesis コレステロール生合成（cholesterol biosynthesis）cholesterol biosynthesis（コレステロール生合成） 阻害物質・喫煙由来の多環芳香族炭化水素 polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) 多環芳香族炭化水素（polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH)） polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH)（多環芳香族炭化水素） などが関与すると示されている¹²。

💡 遺伝カウンセリング：浸透率不完全 incomplete penetrance浸透率不完全（incomplete penetrance） incomplete penetrance（浸透率不完全）・表現度多様variable expressivity 表現度多様（variable expressivity）variable expressivity（表現度多様） が「家族歴なし」を作る。 病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） を受け継いだきょうだいの実証的リスクは、HPE本体20%・HPE微小型 microform 微小型（microform） microform（微小型） （顔貌異常facial dysmorphism 顔貌異常（facial dysmorphism）facial dysmorphism（顔貌異常） のみで脳奇形 brain malformation 脳奇形（brain malformation） brain malformation（脳奇形） を伴わない）15%・正常表現型15%である。軽症の患者では家族内の軽度罹患者の微細な顔貌異常 facial dysmorphism 顔貌異常（facial dysmorphism） facial dysmorphism（顔貌異常） が見過ごされやすく、これが見かけ上の家族歴陰性に寄与する²。

臨床像：「顔が脳を予測する」

⭐ 正中顔面の異常の重症度は、脳の分割不全の重症度とよく相関する¹。

軽症変異のみを持つ個体は、通常HPEそのものを持つ血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） を持つ¹。

合併症

⚠️ 合併症のマネジメントが、そのまま管理の柱になる。 HPE児の約50%に少なくとも1回の発作を認め、一部は多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） のてんかん治療を要する¹。

• 水頭症：無葉型 alobar type 無葉型（alobar type） alobar type（無葉型） に多く、小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）ではなく大頭症 macrocephaly 大頭症（macrocephaly） macrocephaly（大頭症） として現れる点に注意する（構造欠損があるのに頭が大きい、という一見矛盾した所見）¹。
• 下垂体機能不全hypopituitarism下垂体機能不全（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能不全）：視床下部の形成不全により生じ、中枢性尿崩症central diabetes insipidus中枢性尿崩症（central diabetes insipidus）central diabetes insipidus（中枢性尿崩症）が最も高頻度である。前葉機能不全（甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）・副腎皮質機能低下Adrenocortical Hypofunction副腎皮質機能低下（Adrenocortical Hypofunction）Adrenocortical Hypofunction（副腎皮質機能低下）・成長ホルモンgrowth hormone (GH) 成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン） 欠乏・性腺刺激ホルモン欠乏）も来しうる¹。
• 運動異常：筋緊張低下 hypotonia筋緊張低下（hypotonia） hypotonia（筋緊張低下）・ジストニアdystoniaジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア）・痙縮spasticity痙縮（spasticity）spasticity（痙縮）。
• 消化管運動障害gastrointestinal motility disorder消化管運動障害（gastrointestinal motility disorder）gastrointestinal motility disorder（消化管運動障害）：異常な神経細胞遊走 neuronal migration 神経細胞遊走（neuronal migration） neuronal migration（神経細胞遊走） により胃腸運動が低下し、胃食道逆流gastroesophageal reflux, GER 胃食道逆流（gastroesophageal reflux, GER）gastroesophageal reflux, GER（胃食道逆流） を来しやすい。構造的な口唇口蓋裂 cleft lip and palate 口唇口蓋裂（cleft lip and palate） cleft lip and palate（口唇口蓋裂） と口腔顔面運動 facial movement 顔面運動（facial movement） facial movement（顔面運動） 障害が加わり誤嚥リスクが増す¹。

診断

出生前は超音波で第1三半期に重症型を検出でき、MRIMRI（magnetic resonance imaging）は第3三半期 third trimester 第3三半期（third trimester） third trimester（第3三半期） でより確定的である。出生後は大泉門 anterior fontanelle 大泉門（anterior fontanelle） anterior fontanelle（大泉門） が開いている乳児では超音波、年長児ではCTCT（computed tomography）またはMRIを用いる¹。

画像所見は型により異なるが、共通する手がかりは馬蹄形horseshoe shape 馬蹄形（horseshoe shape）horseshoe shape（馬蹄形） の単一脳室と、全型で透明中隔腔 cavum septi pellucidi 透明中隔腔（cavum septi pellucidi） cavum septi pellucidi（透明中隔腔） を欠くことである。出生前超音波prenatal ultrasonography 出生前超音波（prenatal ultrasonography）prenatal ultrasonography（出生前超音波） で正常な脈絡叢 choroid plexus 脈絡叢（choroid plexus） choroid plexus（脈絡叢） が左右対称に見える「バタフライサインbutterfly signバタフライサイン（butterfly sign）butterfly sign（バタフライサイン）」の消失もHPEを示唆する¹。脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） は覚醒時に持続する高振幅 high amplitude 高振幅（high amplitude） high amplitude（高振幅） α〜θ単律動を示し、睡眠時に不連続化し、多焦点性棘波multifocal spikes 多焦点性棘波（multifocal spikes）multifocal spikes（多焦点性棘波） がヒプサリズミア hypsarrhythmia ヒプサリズミア（hypsarrhythmia） hypsarrhythmia（ヒプサリズミア） へ進展しうる¹。

染色体異常が原因の相当部分（数的・構造的合わせて約25〜50%、数的異常numerical aberration 数的異常（numerical aberration）numerical aberration（数的異常） のみなら約32〜42%）を占めるため、染色体検査karyotype analysis染色体検査（karyotype analysis）karyotype analysis（染色体検査）をまず行い、陰性であればSHH経路を中心とした単一遺伝子検査 single-gene testing 単一遺伝子検査（single-gene testing） single-gene testing（単一遺伝子検査） に進む¹²。

鑑別

⚠️ 正中構造midline structures 正中構造（midline structures）midline structures（正中構造） の異常という点で似て見える病態と区別する。

¹

治療

⚠️ 根治的治療curative therapy 根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療） は存在しない。 管理は多職種・症状対応型で、合併症ごとに介入する¹。

• 発作：抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） （約50%が要し、一部は多剤併用 combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用））。
• 水頭症：大頭症 macrocephaly 大頭症（macrocephaly） macrocephaly（大頭症） を呈する例にシャント手術 shunt surgeryシャント手術（shunt surgery） shunt surgery（シャント手術）。過剰排液 drainage (fluid) 排液（drainage (fluid)） drainage (fluid)（排液） を避けて慎重に管理する。
• 運動障害：髄腔内 intrathecal髄腔内（intrathecal） intrathecal（髄腔内）バクロフェンbaclofenバクロフェン（baclofen）baclofen（バクロフェン）や経口トリヘキシフェニジル trihexyphenidyl トリヘキシフェニジル（trihexyphenidyl） trihexyphenidyl（トリヘキシフェニジル） に、理学・作業療法occupational therapy 作業療法（occupational therapy）occupational therapy（作業療法） を組み合わせる。
• 摂食・誤嚥：口唇口蓋裂 cleft lip and palate 口唇口蓋裂（cleft lip and palate） cleft lip and palate（口唇口蓋裂） の構造的修復、重症例での胃瘻造設 gastrostomy胃瘻造設（gastrostomy） gastrostomy（胃瘻造設）、逆流管理。
• 内分泌機能不全：小児内分泌 pediatric endocrinology 小児内分泌（pediatric endocrinology） pediatric endocrinology（小児内分泌） 医による生涯管理。中枢性尿崩症central diabetes insipidus中枢性尿崩症（central diabetes insipidus）central diabetes insipidus（中枢性尿崩症）にはデスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）を、診断された前葉ホルモン欠乏にはプレドニゾン prednisoneプレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン）・チロキシンthyroxineチロキシン（thyroxine）thyroxine（チロキシン）・成長ホルモンgrowth hormone (GH) 成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン） を補充する¹。

予後

⚠️ 無葉型alobar type無葉型（alobar type）alobar type（無葉型）・半葉型semilobar type 半葉型（semilobar type）semilobar type（半葉型） の予後は最も不良で、MIHVは比較的良好である。 古典的なデータでは、新生児の33%が生後24時間以内に、58%が生後1か月以内に死亡し、生後4〜5か月で50%、生後1年以内に70〜80%が死亡するとされてきた。近年の大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 登録データでは、1年生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 58.1%・10年生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 36.9%とやや良好な数値が示されている¹。軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） （葉型・MIHV・中隔視索前野型septopreoptic type中隔視索前野型（septopreoptic type）septopreoptic type（中隔視索前野型））は成人期まで生存することが多い一方、合併症は生涯続く。 葉型HPE患者の約50%は歩行・言語的意思疎通が可能である¹。

まとめ

• HPEは前脳の正中分割不全 failure of midline division 正中分割不全（failure of midline division） failure of midline division（正中分割不全） で、無葉型alobar type 無葉型（alobar type）alobar type（無葉型） （最重症）〜中隔視索前野型 septopreoptic type 中隔視索前野型（septopreoptic type） septopreoptic type（中隔視索前野型） （最軽症）の5段階スペクトラムを成す。「顔が脳を予測する」——単眼症 cyclopia 単眼症（cyclopia） cyclopia（単眼症） のような重症の顔貌 leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌） は無葉型 alobar type 無葉型（alobar type） alobar type（無葉型） と相関する。
• 原因の相当部分は染色体異常（数的・構造的合わせて約25〜50%、数的異常numerical aberration 数的異常（numerical aberration）numerical aberration（数的異常） のみなら約32〜42%、大部分が13トリソミー trisomy 13 13トリソミー（trisomy 13） trisomy 13（13トリソミー） ＝パトー症候群 Patau syndromeパトー症候群（Patau syndrome） Patau syndrome（パトー症候群））、約18〜25%は単一遺伝子（SHH経路中心）。妊娠前糖尿病pregestational diabetes 妊娠前糖尿病（pregestational diabetes）pregestational diabetes（妊娠前糖尿病） （インスリン依存）が最も強い環境要因。
• 合併症（てんかん約50%、水頭症、中枢性尿崩症central diabetes insipidus 中枢性尿崩症（central diabetes insipidus）central diabetes insipidus（中枢性尿崩症） を主とする下垂体機能不全 hypopituitarism下垂体機能不全（hypopituitarism） hypopituitarism（下垂体機能不全））への対応が管理の柱で、根治的治療curative therapy 根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療） は無い。
• 診断は染色体検査 karyotype analysis 染色体検査（karyotype analysis） karyotype analysis（染色体検査） を先に行い、陰性なら単一遺伝子検査 single-gene testing 単一遺伝子検査（single-gene testing） single-gene testing（単一遺伝子検査） へ進む。視隔膜異形成症septo-optic dysplasia視隔膜異形成症（septo-optic dysplasia）septo-optic dysplasia（視隔膜異形成症）・DiGeorge症候群DiGeorge syndromeDiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群）・水頭無脳症hydranencephaly 水頭無脳症（hydranencephaly）hydranencephaly（水頭無脳症） との鑑別を要する。
• 予後は型により大きく異なり、無葉型alobar type無葉型（alobar type）alobar type（無葉型）・半葉型semilobar type 半葉型（semilobar type）semilobar type（半葉型） が最も不良、MIHV・軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） は成人期まで生存することが多い。