中枢神経系：臨床

🧠 CNSの臨床相関は「神経管閉鎖の破綻」「髄液生理の破綻（水頭症）」「前脳正中分離の破綻（全前脳症holoprosencephaly全前脳症（holoprosencephaly）holoprosencephaly（全前脳症））」の3系統で整理する。 ただし、いずれも単一工程の停止だけでなく、遺伝・環境因子、脳の成長、組織力学を含む発生過程の異常として理解する。

神経管閉鎖不全

前神経孔anterior/rostral neuropore前神経孔（anterior/rostral neuropore）anterior/rostral neuropore（前神経孔）・後神経孔posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔） （17-1-neural-tube-neurulation）の閉鎖不全により生じる、中枢神経系を代表する先天奇形 congenital defects 先天奇形（congenital defects） congenital defects（先天奇形） 群（神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs)神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全））。開放性二分脊椎open spina bifida 開放性二分脊椎（open spina bifida）open spina bifida（開放性二分脊椎） （脊髄髄膜瘤myelomeningocele脊髄髄膜瘤（myelomeningocele）myelomeningocele（脊髄髄膜瘤））は世界平均で出生1,000あたりおよそ0.5の頻度で生じ、資源の乏しい地域ではこれを大きく上回る報告がある。¹

⚠️ この表の「前神経孔anterior/rostral neuropore前神経孔（anterior/rostral neuropore）anterior/rostral neuropore（前神経孔）／後神経孔posterior/caudal neuropore後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔）」は広い意味での分類軸であって、すべての型が同じ機序で生じるわけではない。 総説は、無脳症anencephaly 無脳症（anencephaly）anencephaly（無脳症） （外脳症exencephaly外脳症（exencephaly）exencephaly（外脳症））と開放性二分脊椎 open spina bifida 開放性二分脊椎（open spina bifida） open spina bifida（開放性二分脊椎） を一次神経胚形成の破綻＝神経ヒダが閉じないことそのものに分類する一方で、脳瘤encephalocele 脳瘤（encephalocele）encephalocele（脳瘤） と髄膜瘤 meningocele 髄膜瘤（meningocele） meningocele（髄膜瘤） は「閉じた神経管が骨の欠損部からヘルニアを起こしたもの」＝閉鎖後 postneurulation 閉鎖後（postneurulation） postneurulation（閉鎖後） の欠損として図示 data representation 図示（data representation） data representation（図示） している——頭蓋の骨性構造が十分に発生しないときに髄膜が（脳組織を伴うことも伴わないこともある）頭蓋の欠損部から脱出すると脳瘤 encephalocele 脳瘤（encephalocele） encephalocele（脳瘤） になり、脊椎領域の同じ欠損が髄膜瘤 meningocele 髄膜瘤（meningocele） meningocele（髄膜瘤） になる、という説明である。同じ総説は、こうした閉鎖性の病態が「より広い定義のもとでしばしば神経管閉鎖不全 neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)） neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） に分類される」とも書いている。² 分類上は前神経孔 anterior/rostral neuropore 前神経孔（anterior/rostral neuropore） anterior/rostral neuropore（前神経孔） 側・後神経孔posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔） 側に置き、機序は「閉鎖後の局所的な骨欠損 bone defect骨欠損（bone defect） bone defect（骨欠損）」として理解するのが、両方の書き方を両立させる読み方である（無脳症anencephaly 無脳症（anencephaly）anencephaly（無脳症） との対比は無脳症anencephaly 無脳症（anencephaly）anencephaly（無脳症） （肉眼標本）の「脳瘤encephalocele 脳瘤（encephalocele）encephalocele（脳瘤） との違い」も参照）。

⭐ 神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） は、遺伝因子と環境因子が相互に関与する多因子性multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性） 疾患である。母体の葉酸不足は修正可能 Modifiable 修正可能（Modifiable） Modifiable（修正可能） な重要リスクで、神経管閉鎖が妊娠初期に完了するため、葉酸は妊娠判明後ではなく妊娠前から補充する意義が大きい。バルプロ酸（08-2-principles-of-teratology）などの薬剤曝露も独立して考慮する。²

「妊娠前から」の中身（米国USPSTFUSPSTF（US Preventive Services Task Force）。2017年の勧告を2023年に再確認し、推奨グレードA）：妊娠を計画しているか妊娠しうるすべての人に葉酸 0.4〜0.8 mg（400〜800 µg）を1日1回、受胎予定の少なくとも1か月前に開始して妊娠初期の2〜3か月まで続けることを勧めている。³

⚠️ この標準用量の勧告は、高リスク群には適用されないと勧告自身が明記している。 対象外とされるのは、神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） の既往妊娠がある人、家族歴や抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） の使用などで極めて高リスクの人、葉酸の働きを阻害する薬を使っている人（原文はメトトレキサート・カルバマゼピン・バルプロ酸を例示）である。これらの群の用量は別枠で決めるので、0.4〜0.8 mg をそのまま当てはめない。³

外れる方向は「多い側」である。 神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） の既往妊娠がある人について、米国CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）は1991年のMMWR勧告で葉酸4 mg/日を、妊娠を計画した時点で医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） に相談したうえで開始し、受胎の少なくとも4週間前から妊娠の最初の3か月まで続けるよう勧めている。⚠️ この量は医師medical doctor 医師（medical doctor）medical doctor（医師） の管理下で、かつ葉酸単剤で摂る——総合ビタミン剤 multivitamin preparation 総合ビタミン剤（multivitamin preparation） multivitamin preparation（総合ビタミン剤） で4 mgに合わせるとビタミンA vitamin AビタミンA（vitamin A） vitamin A（ビタミンA）・Dまで有害量に達するためである⁴。CDCは現在も同じ量を示している⁵。

⚠️ この米国の4 mgは「既往妊娠のある人」限定の数字である。 1991年の勧告は、既往のない女性・その血縁者 blood relative血縁者（blood relative） blood relative（血縁者）・本人が二分脊椎 spina bifida 二分脊椎（spina bifida） spina bifida（二分脊椎） である女性・バルプロ酸を内服している女性を対象から外すと明記している（名指しされているのはバルプロ酸で、抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） 一般ではない）⁴。USPSTFが同じ人たちを標準用量の対象外にしているのと合わせると、米国の枠組みでは、既往妊娠のない抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） 使用者の用量はどちらの勧告にも書かれていないことになる。

ところが英国では、その群が高用量の対象に入っている。 NICENICE（National Institute for Health and Care Excellence）のNG247は、高用量として5 mg/日を妊娠前から妊娠12週まで用いるとし、対象を既往妊娠だけでなく、本人・パートナー・家族歴の先天奇形 congenital defects先天奇形（congenital defects） congenital defects（先天奇形）、1型・2型糖尿病、鎌状赤血球症・サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）、葉酸の吸収や代謝に影響する薬剤（抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）・HIVHIV（human immunodeficiency virus）治療薬）の使用まで広く取る。一方で、BMIBMI（body mass index） 25 kg/m2以上であることや妊娠高血圧腎症 preeclampsia 妊娠高血圧腎症（preeclampsia） preeclampsia（妊娠高血圧腎症） の高リスクであること自体は高用量の理由にならず400 µg/日でよいと明記している⁶。「高用量＝4 mg」と一本で覚えず、量（4か5か）と対象（既往だけか、糖尿病・抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） まで含むか）が指針ごとに一組で動くと理解する。 用量と根拠の詳細は神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs)神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全）。

スクリーニング——AFPから超音波へ

母体血清・羊水中のAFP上昇（08-3-prenatal-diagnosis）は、開放性cystica 開放性（cystica）cystica（開放性） の神経管閉鎖不全 neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)） neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） （無脳症anencephaly無脳症（anencephaly）anencephaly（無脳症）・開放性二分脊椎open spina bifida開放性二分脊椎（open spina bifida）open spina bifida（開放性二分脊椎））で露出した神経組織・血管から胎児のAFPAFP（alpha-fetoprotein）が漏れ出すことを捉えている。母体血清AFP（MSAFP）は妊娠中期前半（妊娠15〜18週）に測定され、約40年にわたりこの領域の標準的スクリーニング検査 screening test スクリーニング検査（screening test） screening test（スクリーニング検査） であった。⁷

⚠️ ただし「AFPが一次スクリーニング」という位置づけは現在のものではない。 超音波機器の性能向上と妊娠中期超音波の普及により、神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） のスクリーニングの中心はMSAFP測定から妊娠中期の超音波検査 ultrasound (US)超音波検査（ultrasound (US)） ultrasound (US)（超音波検査）へ移り、10年ほど前から国のプログラムとしてMSAFPではなく超音波を用いる国が現れている。⁷

💡 AFPの限界は2方向にある。

• 拾えない側（偽陰性）： MSAFPは原理上、皮膚に覆われた閉鎖性の病変を検出できない。潜在性二分脊椎spina bifida occulta 潜在性二分脊椎（spina bifida occulta）spina bifida occulta（潜在性二分脊椎） や多くの髄膜瘤 meningocele 髄膜瘤（meningocele） meningocele（髄膜瘤） ではAFPは上昇しない。⁷
• 拾いすぎる側（偽陽性）： AFP高値の大半は神経管閉鎖不全 neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)） neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） ではない。MSAFP高値で紹介された394例を精密超音波 targeted ultrasonography 精密超音波（targeted ultrasonography） targeted ultrasonography（精密超音波） で追った報告では、脊椎の神経管閉鎖不全 neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)） neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） と確定できたのは7例（1.8%）にとどまり、79%は原因が特定できない上昇だった（説明のつく原因として最も多かったのは胎盤の異常で37例）。⁷

したがってAFPは「上昇＝神経管閉鎖不全 neural tube defects (NTDs)神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)） neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全）」と読む指標ではなく、超音波での標的評価へつなぐ入口として位置づける。

水頭症

脳室系ventricular system 脳室系（ventricular system）ventricular system（脳室系） （17-3-brain-vesicles）を含む脳脊髄液（CSFCSF, cerebrospinal fluid）生理の障害により、脳室が異常に拡大する病態。古典的な「髄液の産生・流出・吸収の不均衡」に加え、脳の拍動、コンプライアンス、水輸送なども病態形成に関与する。⁸

• 中脳水道狭窄aqueductal stenosis中脳水道狭窄（aqueductal stenosis）aqueductal stenosis（中脳水道狭窄）が代表的な原因で、閉塞部より上流にあたる側脳室 lateral ventricles側脳室（lateral ventricles） lateral ventricles（側脳室）・第三脳室third ventricle 第三脳室（third ventricle）third ventricle（第三脳室） が拡大し、第四脳室fourth ventricle 第四脳室（fourth ventricle）fourth ventricle（第四脳室） は拡大しない（非交通性水頭症non-communicating / obstructive hydrocephalus非交通性水頭症（non-communicating / obstructive hydrocephalus）non-communicating / obstructive hydrocephalus（非交通性水頭症））。
• 出生前の脊髄髄膜瘤 myelomeningocele 脊髄髄膜瘤（myelomeningocele） myelomeningocele（脊髄髄膜瘤） に伴う後頭蓋窩 posterior fossa 後頭蓋窩（posterior fossa） posterior fossa（後頭蓋窩） の変形（Chiari II型奇形）も水頭症の原因となる。Chiari II型は開放性二分脊椎 open spina bifida 開放性二分脊椎（open spina bifida） open spina bifida（開放性二分脊椎） の最大90%に合併するとされる。¹

開放性二分脊椎からChiari II型・水頭症へ至る道筋

💡 Chiari II型は「二分脊椎spina bifida 二分脊椎（spina bifida）spina bifida（二分脊椎） とたまたま一緒に起きる別の奇形」ではなく、開放性二分脊椎open spina bifida 開放性二分脊椎（open spina bifida）open spina bifida（開放性二分脊椎） の結果として生じる。 1989年に提唱された統一仮説は、その連鎖を次のように説明する——病変部から髄液が漏れ続けるために脳室系 ventricular system 脳室系（ventricular system） ventricular system（脳室系） が密閉されず、頭蓋内の静水圧 hydrostatic pressure 静水圧（hydrostatic pressure） hydrostatic pressure（静水圧） が上がらない → 発生中の後脳 metencephalon 後脳（metencephalon） metencephalon（後脳） が正常に膨らめない → 後脳metencephalon 後脳（metencephalon）metencephalon（後脳） に接して形づくられる後頭蓋窩 posterior fossa 後頭蓋窩（posterior fossa） posterior fossa（後頭蓋窩） が小さくできあがる → その狭い後頭蓋窩 posterior fossa 後頭蓋窩（posterior fossa） posterior fossa（後頭蓋窩） に小脳・脳幹が収まりきらず大後頭孔 foramen magnum 大後頭孔（foramen magnum） foramen magnum（大後頭孔） から下垂する → 第四脳室fourth ventricle 第四脳室（fourth ventricle）fourth ventricle（第四脳室） からの髄液流出が妨げられて水頭症になる。¹

この仮説は長く議論されてきたが、下半身に限って原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） を欠失させ頭部は遺伝的に正常なまま開放性二分脊椎open spina bifida 開放性二分脊椎（open spina bifida）open spina bifida（開放性二分脊椎） を作ったマウス胎仔で、後脳metencephalon 後脳（metencephalon）metencephalon（後脳） ヘルニア・後頭部の頭蓋欠損などChiari II型の特徴が再現された。頭部に遺伝的異常 genetic abnormality 遺伝的異常（genetic abnormality） genetic abnormality（遺伝的異常） が無くても脊椎病変だけからChiari II型が生じうることを示す動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） の結果である。¹

⚠️ この道筋の起点は「髄液が漏れていること」であって、椎弓vertebral arch 椎弓（vertebral arch）vertebral arch（椎弓） が割れていることではない。 皮膚に覆われた閉鎖性の病変（潜在性二分脊椎spina bifida occulta潜在性二分脊椎（spina bifida occulta）spina bifida occulta（潜在性二分脊椎）・多くの髄膜瘤 meningocele髄膜瘤（meningocele） meningocele（髄膜瘤））ではこの連鎖は回らない。開放性cystica 開放性（cystica）cystica（開放性） か閉鎖性かという同じ区別が、AFPが上がるかどうかと、Chiari II型・水頭症を伴うかどうかの両方を決めている。

💡 胎児期fetal period 胎児期（fetal period）fetal period（胎児期） に病変を閉じると、下流のシャント依存が減る。 脊髄髄膜瘤myelomeningocele 脊髄髄膜瘤（myelomeningocele）myelomeningocele（脊髄髄膜瘤） の子宮内修復と出生後修復を比較した無作為化試験（08-4-fetal-therapy）では、実際に脳室シャント ventricular shunt 脳室シャント（ventricular shunt） ventricular shunt（脳室シャント） が置かれた割合が胎児手術群40%・出生後修復群82%（相対危険度relative risk 相対危険度（relative risk）relative risk（相対危険度） 0.48）で、生後12か月時点の後脳 metencephalon 後脳（metencephalon） metencephalon（後脳） ヘルニアも胎児手術群で軽かった。ただし早産と分娩時の子宮開離のリスクは胎児手術群で高い。⁹

全前脳症

全前脳症holoprosencephaly全前脳症（holoprosencephaly）holoprosencephaly（全前脳症）は、前脳（17-4-brain-differentiation）の正中分離が不十分となる重症度スペクトラムで、ヒトの前脳の奇形としては最も頻度が高い。ShhシグナルSonic hedgehog (Shh) signaling Shhシグナル（Sonic hedgehog (Shh) signaling）Sonic hedgehog (Shh) signaling（Shhシグナル） 経路（01-2-signaling-pathways）の障害が主要な病態機序であり、顔面正中部の形成異常（単眼症cyclopia単眼症（cyclopia）cyclopia（単眼症）、正中裂唇口蓋裂median cleft lip and palate 正中裂唇口蓋裂（median cleft lip and palate）median cleft lip and palate（正中裂唇口蓋裂） など）を伴うことが多い。¹⁰

DeMyerによる古典的分類は無葉型alobar type無葉型（alobar type）alobar type（無葉型）（大脳半球の分離が完全に失われ単一の脳室になる）・半葉型semilobar type半葉型（semilobar type）semilobar type（半葉型）（前方は非分離だが頭頂後頭部 parieto-occipital region 頭頂後頭部（parieto-occipital region） parieto-occipital region（頭頂後頭部） は大脳鎌 falx cerebri 大脳鎌（falx cerebri） falx cerebri（大脳鎌） と半球間裂で分かれる）・葉型（前頭葉frontal lobe 前頭葉（frontal lobe）frontal lobe（前頭葉） の最も吻側 rostral 吻側（rostral） rostral（吻側） 下方だけが癒合する）の3型だが、その後いくつかの区分が追加されている。中間半球変異型middle interhemispheric variant 中間半球変異型（middle interhemispheric variant）middle interhemispheric variant（中間半球変異型） （MIHV）は前方と後頭部が分離する一方で後部前頭葉 frontal lobe前頭葉（frontal lobe） frontal lobe（前頭葉）・頭頂葉parietal lobe 頭頂葉（parietal lobe）parietal lobe（頭頂葉） が癒合したまま残る型であり、さらに軽い型として、視隔膜異形成症septo-optic dysplasia視隔膜異形成症（septo-optic dysplasia）septo-optic dysplasia（視隔膜異形成症）と結びつけて記載される軽症型 mild form軽症型（mild form） mild form（軽症型）、癒合が中隔・視索前野preoptic nucleus 視索前野（preoptic nucleus）preoptic nucleus（視索前野） 領域に限局する中隔視索前野型septopreoptic type中隔視索前野型（septopreoptic type）septopreoptic type（中隔視索前野型）（最軽症型 mild form軽症型（mild form） mild form（軽症型））、脳の形態は正常で顔面所見（眼間狭小hypotelorism眼間狭小（hypotelorism）hypotelorism（眼間狭小）・上顎正中切歯 incisors 切歯（incisors） incisors（切歯） の単一化）だけを示す微小型microform微小型（microform）microform（微小型）が記載されている。¹⁰

⚠️ これらの区分は連続体を切り分けたものであって、境界が明瞭に引けるものではない。 出典自身が「各区分のあいだに明確な区別を期待すべきではない」と述べている。3型だけを暗記していると、中間半球変異型middle interhemispheric variant 中間半球変異型（middle interhemispheric variant）middle interhemispheric variant（中間半球変異型） や微小型 microform 微小型（microform） microform（微小型） を「全前脳症holoprosencephaly 全前脳症（holoprosencephaly）holoprosencephaly（全前脳症） ではない」と読み違える。逆に、視隔膜異形成症septo-optic dysplasia 視隔膜異形成症（septo-optic dysplasia）septo-optic dysplasia（視隔膜異形成症） を全前脳症 holoprosencephaly 全前脳症（holoprosencephaly） holoprosencephaly（全前脳症） の下位 lower 下位（lower） lower（下位） 型そのものと読むのも行き過ぎである。同じ出典は、軽度の葉型では前頭葉 frontal lobe 前頭葉（frontal lobe） frontal lobe（前頭葉） の癒合がごくわずかにとどまるため視隔膜異形成症septo-optic dysplasia 視隔膜異形成症（septo-optic dysplasia）septo-optic dysplasia（視隔膜異形成症） のような他の正中部奇形との鑑別がとりわけ難しい場合があるとも述べており、臨床では視隔膜異形成症 septo-optic dysplasia 視隔膜異形成症（septo-optic dysplasia） septo-optic dysplasia（視隔膜異形成症） は全前脳症 holoprosencephaly 全前脳症（holoprosencephaly） holoprosencephaly（全前脳症） の鑑別疾患として並べられる。軽症端では「全前脳症holoprosencephaly 全前脳症（holoprosencephaly）holoprosencephaly（全前脳症） の一型」と「隣接する別の正中部奇形」の線引き自体が難しい、という理解が正確である。¹⁰

💡 全前脳症holoprosencephaly 全前脳症（holoprosencephaly）holoprosencephaly（全前脳症） で顔面正中の奇形を合併しやすいのは、前脳と顔面正中部（前頭鼻隆起frontonasal prominence前頭鼻隆起（frontonasal prominence）frontonasal prominence（前頭鼻隆起）, 16-3-face-palate）が同じ時期・同じSHHシグナルに依存して発生するため。ただし、脳と顔の重症度は常に一致するわけではなく、顔貌leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea）leontiasis ossea（顔貌） だけで脳病変を除外できない。

まとめ

• 神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） は前神経孔 anterior/rostral neuropore 前神経孔（anterior/rostral neuropore） anterior/rostral neuropore（前神経孔） 閉鎖不全（無脳症anencephaly無脳症（anencephaly）anencephaly（無脳症）・脳瘤encephalocele脳瘤（encephalocele）encephalocele（脳瘤））と後神経孔 posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore） posterior/caudal neuropore（後神経孔） 閉鎖不全（潜在性二分脊椎spina bifida occulta 潜在性二分脊椎（spina bifida occulta）spina bifida occulta（潜在性二分脊椎） 〜脊髄髄膜瘤 myelomeningocele 脊髄髄膜瘤（myelomeningocele） myelomeningocele（脊髄髄膜瘤） の重症度スペクトラム）に大別される。ただしこの前後の軸は分類であって機序ではなく、脳瘤encephalocele 脳瘤（encephalocele）encephalocele（脳瘤） と髄膜瘤 meningocele 髄膜瘤（meningocele） meningocele（髄膜瘤） は「閉じた神経管が骨の欠損部から脱出したもの」＝閉鎖後の欠損として整理される²。
• 母体葉酸欠乏は神経管閉鎖不全 neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)） neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） の主要なリスク因子で、標準的な補充は葉酸0.4〜0.8 mg/日を受胎の1か月以上前から妊娠初期の2〜3か月まで（米国USPSTFグレードA）。既往妊娠がある人・極めて高リスクの人・葉酸拮抗薬antifolate (folate antagonist) 葉酸拮抗薬（antifolate (folate antagonist)）antifolate (folate antagonist)（葉酸拮抗薬） を使う人はこの用量勧告の対象外で、外れる方向は高用量側である。ただし高用量の量と対象は指針で割れており、米国CDCは既往妊娠のある人に限って4 mg/日⁴、英国NICEは糖尿病・抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） 使用なども含めた広い対象に5 mg/日⁶である。AFP上昇は開放性 cystica 開放性（cystica） cystica（開放性） 病変の指標だが、閉鎖性病変は原理上検出できず高値の大半は他の原因であり、現在のスクリーニングの中心は妊娠中期の超音波検査 ultrasound (US)超音波検査（ultrasound (US)） ultrasound (US)（超音波検査）である。
• 水頭症は脳脊髄液循環 cerebrospinal fluid circulation 脳脊髄液循環（cerebrospinal fluid circulation） cerebrospinal fluid circulation（脳脊髄液循環） 障害により脳室が拡大する病態で、中脳水道狭窄aqueductal stenosis 中脳水道狭窄（aqueductal stenosis）aqueductal stenosis（中脳水道狭窄） が代表的原因。開放性二分脊椎open spina bifida 開放性二分脊椎（open spina bifida）open spina bifida（開放性二分脊椎） では、病変からの髄液漏 CSF leak 髄液漏（CSF leak） CSF leak（髄液漏） 出が後脳 metencephalon 後脳（metencephalon） metencephalon（後脳） の拡張不全と後頭蓋窩 posterior fossa 後頭蓋窩（posterior fossa） posterior fossa（後頭蓋窩） の狭小化を招き、後脳metencephalon 後脳（metencephalon）metencephalon（後脳） ヘルニア（Chiari II型）を経て水頭症に至る。
• 全前脳症holoprosencephaly 全前脳症（holoprosencephaly）holoprosencephaly（全前脳症） は前脳正中分離不全のスペクトラムで、SHHシグナル障害が主要機序となり、顔面正中奇形を伴うことが多い。古典的な3型に加えて中間半球変異型 middle interhemispheric variant中間半球変異型（middle interhemispheric variant） middle interhemispheric variant（中間半球変異型）・中隔視索前野型septopreoptic type中隔視索前野型（septopreoptic type）septopreoptic type（中隔視索前野型）・微小型microform 微小型（microform）microform（微小型） が追加されており、区分の境界は連続的である。軽症端では視隔膜異形成症 septo-optic dysplasia 視隔膜異形成症（septo-optic dysplasia） septo-optic dysplasia（視隔膜異形成症） のような隣接する正中部奇形との鑑別が難しく、両者を同一視も断絶もしない扱いが正確である。