中枢神経系：神経管と神経胚形成

🧠 神経管閉鎖は、頸部付近を主要な開始域としつつ、哺乳類mammal 哺乳類（mammal）mammal（哺乳類） では複数の部位から不連続に進む複雑な形態形成 morphogenesis 形態形成（morphogenesis） morphogenesis（形態形成） である。 単一のファスナーよりも「複数の閉鎖前線が合流する」像で捉え、最後に残る前神経孔 anterior/rostral neuropore前神経孔（anterior/rostral neuropore） anterior/rostral neuropore（前神経孔）・後神経孔posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔） が第4週に閉じることを神経管閉鎖不全 neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)） neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） （無脳症anencephaly無脳症（anencephaly）anencephaly（無脳症）・二分脊椎spina bifida二分脊椎（spina bifida）spina bifida（二分脊椎））と結び付ける。

神経板の誘導

脊索notochord 脊索（notochord）notochord（脊索） （05-2-notochord-formation）が真上の外胚葉に働きかける一次誘導 primary induction 一次誘導（primary induction） primary induction（一次誘導） （一次誘導primary induction一次誘導（primary induction）primary induction（一次誘導）, 01-1-induction-signaling）により、外胚葉の正中部が肥厚して神経板neural plate神経板（neural plate）neural plate（神経板）になる。

神経管の形成

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neural plate'>神経板</span>が正中で陥凹し神経溝（neural groove）を形成"]
  A --> B["神経溝の両縁（神経ヒダ, neural folds）が隆起"]
  B --> C["神経ヒダが正中で接近し癒合開始<br>頸部付近が主要な開始域"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mammal'>哺乳類</span>では複数の閉鎖開始点から<br>癒合前線が頭側・尾側へ進行"]
  D --> E["癒合前線が合流し前後の神経孔が閉鎖<br>神経管が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surface ectoderm'>表面外胚葉</span>から分離"]

• 神経ヒダの癒合は後脳metencephalon後脳（metencephalon）metencephalon（後脳）・頸部境界付近を主要な開始域として頭尾方向へ進むが、哺乳類mammal 哺乳類（mammal）mammal（哺乳類） の閉鎖は単一地点からの連続的なジッパー運動ではない。マウスでは複数の癒合開始点が実測されており、閉鎖前線が合流して神経管が完成する。¹²
• 癒合が完了するまで、頭側と尾側の両端には一時的に開いたままの部分＝前神経孔anterior/rostral neuropore前神経孔（anterior/rostral neuropore）anterior/rostral neuropore（前神経孔）（吻側rostral 吻側（rostral）rostral（吻側） 神経孔）と後神経孔posterior/caudal neuropore後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔）（尾側神経孔）が残る。
• 前神経孔anterior/rostral neuropore前神経孔（anterior/rostral neuropore）anterior/rostral neuropore（前神経孔）はCarnegie段階 Carnegie stage Carnegie段階（Carnegie stage） Carnegie stage（Carnegie段階） 11（体節13〜20対の時期）の終わりごろに閉じる。この閉鎖も一方向のジッパーではなく双方向性bidirectional双方向性（bidirectional）bidirectional（双方向性）に進み、天井部でより速く、底部では胚性終板 endplate / lamina terminalis 終板（endplate / lamina terminalis） endplate / lamina terminalis（終板） と将来の交連 Commissure 交連（Commissure） Commissure（交連） 板を形づくりながら閉じていく。この段階では後神経孔 posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore） posterior/caudal neuropore（後神経孔） はまだ開いたままである。³
• 後神経孔posterior/caudal neuropore後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔）は続くCarnegie段階 Carnegie stage Carnegie段階（Carnegie stage） Carnegie stage（Carnegie段階） 12（体節21〜29対）のあいだに、多くは体節25対がそろった時期に閉じる。最後に閉じる位置は将来の第31体節＝第2仙椎 sacral vertebrae 仙椎（sacral vertebrae） sacral vertebrae（仙椎） レベルにあたり、ここが閉じ残ることが低位 low 低位（low） low（低位） の開放性二分脊椎 open spina bifida 開放性二分脊椎（open spina bifida） open spina bifida（開放性二分脊椎） の成因 etiology 成因（etiology） etiology（成因） に関わると考えられている。⁴
• 受精後日数に置き換えると、O’Rahilly & Müller 1987 の参照表では段階11が第24日・段階12が第26日・段階13が第28日にあたるので、この表を採れば前神経孔anterior/rostral neuropore 前神経孔（anterior/rostral neuropore）anterior/rostral neuropore（前神経孔） の閉鎖は受精後およそ第24〜26日、後神経孔posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔） の閉鎖はおよそ第26〜28日に収まる。このノートの日数はすべてこの1987年の表による。⁵

⭐ 前神経孔anterior/rostral neuropore前神経孔（anterior/rostral neuropore）anterior/rostral neuropore（前神経孔）・後神経孔posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔） が第4週のうちに閉じ終えることが最頻出のポイント。 この時期を過ぎてもこれらの孔が閉じないと、それぞれ無脳症 anencephaly 無脳症（anencephaly） anencephaly（無脳症） （前神経孔anterior/rostral neuropore前神経孔（anterior/rostral neuropore）anterior/rostral neuropore（前神経孔））・二分脊椎spina bifida 二分脊椎（spina bifida）spina bifida（二分脊椎） （後神経孔posterior/caudal neuropore後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔））という神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs)神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全）の原因になる（17-6-clinical）。多くの妊婦がまだ妊娠に気づいていない時期に閉鎖は終わっているため、葉酸による一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） は妊娠が判明してから始めたのでは間に合わない。

⚠️ ここでの日数は「受精後（排卵後）日数」であり、最終月経final menstrual period, FMP 最終月経（final menstrual period, FMP）final menstrual period, FMP（最終月経） から数える妊娠週数とは約2週間ずれる。 さらに、同じCarnegie段階 Carnegie stage Carnegie段階（Carnegie stage） Carnegie stage（Carnegie段階） に何日を割り当てるかは参照表によって異なり、段階ごとの胚齢を系統的に比較した総説では出版物間で最大11日の開きがあった。⁵ 神経孔が閉じる段階も例外ではない。

Carnegie段階Carnegie stage Carnegie段階（Carnegie stage）Carnegie stage（Carnegie段階） （形態の指標）	O’Rahilly & Müller 1987	Hill 2007	O’Rahilly & Müller 2010
11（前神経孔anterior/rostral neuropore 前神経孔（anterior/rostral neuropore）anterior/rostral neuropore（前神経孔） が閉じつつある）	24日	24.5日	29日
12（前神経孔anterior/rostral neuropore 前神経孔（anterior/rostral neuropore）anterior/rostral neuropore（前神経孔） が閉じ、後神経孔posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔） が閉じつつある）	26日	28日	30日
13（後神経孔posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔） が閉じ終わる）	28日	30日	31.5日

同じ総説は、複数のコレクションの標本を用いている点を評価して Hill 2007 の表を現時点のゴールドスタンダード gold standard ゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード） として提案しており、その表を採れば神経孔の閉鎖はいずれも2日ほど後ろへずれる。⁵ このノートが1987年の表を採っているのは、閉鎖の時期を記載した原著（O’Rahilly & Müller の1986年・1987年論文）と同じ表に揃えるためであって、どの表を正典とするかを決めたからではない。したがって、他のノートが同じ段階に違う日数を書いていても、多くは所見が食い違っているのではなく参照表が違うだけである（06-5-external-appearanceの外観の表は2010年の表に準拠した日数を使っている）。「第25日」「第27日」のような単一の日付だけで覚えると、起点の違いと参照表の違いで容易にずれる。体節数とCarnegie段階 Carnegie stage Carnegie段階（Carnegie stage） Carnegie stage（Carnegie段階） を軸に覚え、日数は目安として添えるのが安全である。

神経堤細胞の分離

神経板neural plate 神経板（neural plate）neural plate（神経板） 境界に規定された細胞群は、神経管閉鎖の前後に神経堤細胞neural crest cells神経堤細胞（neural crest cells）neural crest cells（神経堤細胞）として分離し、上皮間葉転換epithelial-mesenchymal transition (EMT) 上皮間葉転換（epithelial-mesenchymal transition (EMT)）epithelial-mesenchymal transition (EMT)（上皮間葉転換） （01-1-induction-signaling）を起こして全身へ広く遊走していく。遊走開始の時相 phase 時相（phase） phase（時相） には種差があり、「神経管が完全に閉じた後」に限られない。⁶ これらは06-1-ectoderm-derivativesで述べた末梢神経系 peripheral nervous system (PNS)末梢神経系（peripheral nervous system (PNS)） peripheral nervous system (PNS)（末梢神経系）・色素細胞melanocyte (pigment cell)色素細胞（melanocyte (pigment cell)）melanocyte (pigment cell)（色素細胞）・顔面骨格などの起源となる。

二次神経胚形成

仙尾部sacrococcygeal region 仙尾部（sacrococcygeal region）sacrococcygeal region（仙尾部） レベルなど、原始線条primitive streak 原始線条（primitive streak）primitive streak（原始線条） の最尾側に由来する部分の神経管は、神経板neural plate 神経板（neural plate）neural plate（神経板） の折りたたみではなく、間葉細胞の索が二次的に管腔化 canalization 管腔化（canalization） canalization（管腔化） するという別の様式（二次神経胚形成secondary neurulation二次神経胚形成（secondary neurulation）secondary neurulation（二次神経胚形成））で形成される。

二次神経胚形成secondary neurulation 二次神経胚形成（secondary neurulation）secondary neurulation（二次神経胚形成） が始まるのはCarnegie段階Carnegie stage Carnegie段階（Carnegie stage）Carnegie stage（Carnegie段階） 12、すなわち後神経孔 posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore） posterior/caudal neuropore（後神経孔） が閉じるのとほぼ同じ時期である。原始線条primitive streak 原始線条（primitive streak）primitive streak（原始線条） はこの後神経孔 posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore） posterior/caudal neuropore（後神経孔） 閉鎖のころまで存続し、その後は尾側隆起caudal eminence尾側隆起（caudal eminence）caudal eminence（尾側隆起）に置き換わって、以後の尾側の体節・脊索notochord脊索（notochord）notochord（脊索）・神経索はここから作られる。一次発生と二次発生の境界は、後神経孔posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔） が最後に閉じた部位（第2仙椎 sacral vertebrae 仙椎（sacral vertebrae） sacral vertebrae（仙椎） レベル）にほぼ一致すると考えられている。⁴

💡 だから「二次神経胚形成secondary neurulation 二次神経胚形成（secondary neurulation）secondary neurulation（二次神経胚形成） の異常」は仙尾部 sacrococcygeal region 仙尾部（sacrococcygeal region） sacrococcygeal region（仙尾部） に集中する。 尾側隆起caudal eminence 尾側隆起（caudal eminence）caudal eminence（尾側隆起） は神経索だけでなく後腸 hindgut後腸（hindgut） hindgut（後腸）・脊索notochord脊索（notochord）notochord（脊索）・尾側の体節をまとめて供給する共通の原基 primordium 原基（primordium） primordium（原基） である。第30〜34体節のもとになる材料も段階12のあいだにここで用意されるので、尾側隆起caudal eminence 尾側隆起（caudal eminence）caudal eminence（尾側隆起） の低形成は仙骨 sacrum 仙骨（sacrum） sacrum（仙骨） の無形成として、その無形成は排泄腔の欠損や下肢の癒合として現れうる——脊椎・脊髄だけでなく泌尿生殖器・肛門直腸の異常が同じ患者に束になって出るのはこのためである（尾部退行症候群caudal regression syndrome尾部退行症候群（caudal regression syndrome）caudal regression syndrome（尾部退行症候群））。⁴

💡 一次神経胚形成（折りたたみ）と二次神経胚形成 secondary neurulation 二次神経胚形成（secondary neurulation） secondary neurulation（二次神経胚形成） （管腔化canalization管腔化（canalization）canalization（管腔化））は尾側で連続する。脊髄脂肪腫spinal lipoma脊髄脂肪腫（spinal lipoma）spinal lipoma（脊髄脂肪腫）は一律に「尾側の閉鎖不全」とみなすのではなく、一次神経胚形成、一次から二次への移行、二次神経胚形成secondary neurulation 二次神経胚形成（secondary neurulation）secondary neurulation（二次神経胚形成） の各段階にまたがる病態群として捉える。⁷

まとめ

• 脊索notochord 脊索（notochord）notochord（脊索） の一次誘導 primary induction 一次誘導（primary induction） primary induction（一次誘導） により外胚葉が神経板 neural plate 神経板（neural plate） neural plate（神経板） になり、神経溝・神経ヒダを経て神経管が形成される（神経胚形成）。
• 神経ヒダの癒合は頸部付近を主要な開始域とし、哺乳類mammal 哺乳類（mammal）mammal（哺乳類） では複数の閉鎖前線が合流して、前神経孔anterior/rostral neuropore 前神経孔（anterior/rostral neuropore）anterior/rostral neuropore（前神経孔） がCarnegie段階 Carnegie stage Carnegie段階（Carnegie stage） Carnegie stage（Carnegie段階） 11の終わり（受精後およそ第24〜26日）に、後神経孔posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔） が段階12（およそ第26〜28日、体節25対のころ）に閉じる。日数は受精後起算で、O’Rahilly & Müller 1987 の参照表による（Hill 2007 の表なら段階11が24.5日・段階12が28日・段階13が30日で、2日ほど後ろへずれる）。
• 後神経孔posterior/caudal neuropore 後神経孔（posterior/caudal neuropore）posterior/caudal neuropore（後神経孔） が最後に閉じる位置は第2仙椎 sacral vertebrae 仙椎（sacral vertebrae） sacral vertebrae（仙椎） レベルにあたり、ここが一次神経胚形成と二次神経胚形成 secondary neurulation 二次神経胚形成（secondary neurulation） secondary neurulation（二次神経胚形成） の境界でもある。
• 神経板neural plate 神経板（neural plate）neural plate（神経板） 境界の神経堤細胞 neural crest cells 神経堤細胞（neural crest cells） neural crest cells（神経堤細胞） は神経管閉鎖の前後にEMTを起こし、全身へ遊走する。
• 尾側の神経管は二次神経胚形成 secondary neurulation 二次神経胚形成（secondary neurulation） secondary neurulation（二次神経胚形成） （間葉索の管腔化 canalization管腔化（canalization） canalization（管腔化））という別様式で、段階12以降に尾側隆起 caudal eminence 尾側隆起（caudal eminence） caudal eminence（尾側隆起） から形成される。