アンジェルマン症候群

🧠 全体像：アンジェルマン症候群 Angelman syndrome アンジェルマン症候群（Angelman syndrome） Angelman syndrome（アンジェルマン症候群） は、プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndromeプラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群）と同じ15番染色体15q11-q13領域を舞台にしながら、失われるアレルの親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） が逆転した対概念として理解する。プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndrome プラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） が父由来アレルの機能喪失で生じるのに対し、アンジェルマン症候群Angelman syndrome アンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群） は母由来アレル（UBE3A）の機能喪失で生じる——同じ染色体領域でも、どちらの親から受け継いだコピーを失うかによって、表現型がまったく異なるものになるという、ゲノム刷り込みgenomic imprinting ゲノム刷り込み（genomic imprinting）genomic imprinting（ゲノム刷り込み） の本質を最も鮮やかに示す一対である。臨床像は「重度知的障害＋発語 speech (verbalization) 発語（speech (verbalization)） speech (verbalization)（発語） の欠如＋運動失調 ataxia 運動失調（ataxia） ataxia（運動失調） ＋てんかん＋特徴的な多幸的行動」という組み合わせで覚え、診断はDNADNA（deoxyribonucleic acid）メチル化検査を起点に機序を絞り込む。

病態：UBE3Aという単一遺伝子の刷り込み

頻度は1万2,000〜2万人に1人とされ¹、GeneReviews は人口調査に基づき1万2,000〜2万4,000人に1人と記載している²——どちらも出生児あたりではなく人口あたりの推定である。UBE3Aは、ユビキチンリガーゼubiquitin ligase ユビキチンリガーゼ（ubiquitin ligase）ubiquitin ligase（ユビキチンリガーゼ） をコードする遺伝子で、多くの組織では両親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） の両アレルが発現するが、中枢神経系のニューロンに限っては母由来アレルだけが発現し、父由来アレルは刷り込み imprinting 刷り込み（imprinting） imprinting（刷り込み） によって不活化されている。この不活化は、父由来アレル上で発現する長い逆鎖アンチセンス転写産物 antisense transcript アンチセンス転写産物（antisense transcript） antisense transcript（アンチセンス転写産物） （UBE3A-ATS）がUBE3Aの転写を抑え込むことで起こる、ニューロン特異的な刷り込み imprinting 刷り込み（imprinting） imprinting（刷り込み） である。したがって、母由来のUBE3Aが機能を失うと、ニューロンには機能するUBE3Aのコピーがまったく残らず、アンジェルマン症候群Angelman syndrome アンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群） を発症する。

💡 プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndrome プラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） との非対称性は、原因の「規模」の違いに由来する。 プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndrome プラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） は15q11-q13領域内の**複数遺伝子（SNRPN・NDN・MAGEL2等）が父由来アレルでまとめて発現する領域の喪失で生じるため、点変異では再現できない（ドメイン全体の喪失が必要）。一方アンジェルマン症候群 Angelman syndrome アンジェルマン症候群（Angelman syndrome） Angelman syndrome（アンジェルマン症候群） は単一遺伝子UBE3A**の機能喪失が本態であるため、染色体レベルの欠失だけでなく、UBE3Aそのものの点変異でも表現型が完成する——これが、アンジェルマン症候群Angelman syndrome アンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群） だけに「遺伝子変異型genotype (of the mutation)遺伝子変異型（genotype (of the mutation)）genotype (of the mutation)（遺伝子変異型）」という第4の機序が存在する理由である。

flowchart TD
    A["15番染色体 15q11-q13領域"]
    A --> B["父由来アレルの機能喪失<br>（SNRPN・NDN・MAGEL2 等、複数遺伝子）"]
    A --> C["母由来UBE3Aアレルの機能喪失<br>（ニューロンで発現する唯一のコピー）"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Prader-Willi syndrome'>プラダー・ウィリー症候群</span>"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Angelman syndrome'>アンジェルマン症候群</span>"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maternal deletion'>母性欠失</span>（65〜75%）<br>母由来15q11-q13の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microdeletion'>微小欠失</span>"]
    C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paternal uniparental disomy'>父性片親性ダイソミー</span>（3〜7%）<br>UPD：15番染色体が2本とも父由来"]
    C --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='imprinting defect'>刷り込み欠陥</span>（約3%）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='imprinting center'>刷り込み中心</span>の異常で母由来アレルが<br>父型の不活化パターンに切り替わる"]
    C --> I["UBE3A<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>（約11%）<br>染色体異常を伴わない単一遺伝子の変異"]

⭐ 同じ15q11-q13領域でも、失われるアレルの親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） が逆になれば疾患そのものが逆転する。 プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndrome プラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） では母性片親性ダイソミー maternal uniparental disomy 母性片親性ダイソミー（maternal uniparental disomy） maternal uniparental disomy（母性片親性ダイソミー） （両方とも母由来）が機序の約29〜39%を占めるのに対し³、アンジェルマン症候群Angelman syndrome アンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群） では父性片親性ダイソミーpaternal uniparental disomy 父性片親性ダイソミー（paternal uniparental disomy）paternal uniparental disomy（父性片親性ダイソミー） （両方とも父由来）が機序の3〜7%にとどまる——同じ「片親性ダイソミーuniparental disomy, UPD片親性ダイソミー（uniparental disomy, UPD）uniparental disomy, UPD（片親性ダイソミー）」という機構でも、どちらの親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） が2本そろうかで頻度も表現型も対照的になる²。

臨床像

⚠️ 「幸せそうな性格」を良性の特徴と誤解しない。 頻回の笑いや多動的な行動は自閉スペクトラム症autism spectrum disorder自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症）や脳性麻痺cerebral palsy脳性麻痺（cerebral palsy）cerebral palsy（脳性麻痺）と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） される一因になりうるが、アンジェルマン症候群Angelman syndrome アンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群） では発達の退行developmental regression 発達の退行（developmental regression）developmental regression（発達の退行） を伴わない（獲得した能力を失っていくレット症候群Rett syndromeレット症候群（Rett syndrome）Rett syndrome（レット症候群）とはこの点で異なる）。発達の軌跡 trajectory 軌跡（trajectory） trajectory（軌跡） （遅滞先行か、いったん正常発達したのちの退行か）が鑑別の出発点になる。

💡 色素低下は欠失型を示唆するが、欠失型に限る所見とまでは言えない。 家族と比べて髪・皮膚・虹彩iris 虹彩（iris）iris（虹彩） の色が薄いという所見について、Williams 2006 のコンセンサス基準は「15q11.2-q13欠失例にのみみられる」と記述している。一方、同じ GeneReviews の本文は **「欠失を持たない例にも色素低下は認められ、OCA2 だけが説明とは限らない」**と述べており、資料の中で書き方が割れている²。機序としては、欠失範囲critical region 欠失範囲（critical region）critical region（欠失範囲） に皮膚・毛髪・虹彩iris 虹彩（iris）iris（虹彩） の色素形成に関わる OCA2 が含まれることが説明になる。⚠️ 色素低下があれば欠失型を疑ってよいが、無いことも、あることも、機序を確定する根拠にはならない。 なお斜視 Strabismus 斜視（Strabismus） Strabismus（斜視） の頻度40〜50%は分子機序molecular mechanism 分子機序（molecular mechanism）molecular mechanism（分子機序） によらず同じで、約30%が斜視手術 strabismus surgery 斜視手術（strabismus surgery） strabismus surgery（斜視手術） を要する²。

診断

臨床診断基準（Williams 2006 のコンセンサス基準）

分子診断molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断） が付かない約10%が存在するため、臨床基準は今も診断の一部である²。

⭐ 脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） は「疑うための検査」として実用的である。 発作の有無にかかわらず、大振幅デルタ波 delta wave デルタ波（delta wave） delta wave（デルタ波） の連なりに棘波 spike棘波（spike） spike（棘波）・徐波slow wave 徐波（slow wave）slow wave（徐波） が混じる所見（notched delta）、広範な律動性シータ波の連なり、頭部後方1/3に出る5〜6/秒の律動性鋭シータ波などが特徴で、閉眼eye closure 閉眼（eye closure）eye closure（閉眼） で誘発される／閉眼eye closure 閉眼（eye closure）eye closure（閉眼） 時にのみ見えることが多い²。重度発達遅滞と発語 speech (verbalization) 発語（speech (verbalization)） speech (verbalization)（発語） 欠如の乳幼児で脳波electroencephalography, EEG脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波）がこの形を示せば、分子検査へ進む強い根拠になる。

分子遺伝学的検査

DNAメチル化検査が最初に出す検査である。母性欠失maternal deletion母性欠失（maternal deletion）maternal deletion（母性欠失）・父性paternal 父性（paternal）paternal（父性） UPD・刷り込み欠陥imprinting defect 刷り込み欠陥（imprinting defect）imprinting defect（刷り込み欠陥） の3機序はいずれも「15q11.2-q13領域が非メチル化＝父由来パターンのみを示す」という共通の分子像に至るため、メチル化検査でこれら3機序をまとめて検出できる（全体の約80%を検出）²。メチル化検査が正常であれば、残る機序であるUBE3Aの点変異・小欠失を狙って**UBE3Aシークエンス解析sequence analysisシークエンス解析（sequence analysis）sequence analysis（シークエンス解析）を追加する（さらに約11%）。両者を合わせて約90%**で分子異常が同定され、残る約10%は機序未同定のまま臨床診断となる²。

⚠️ メチル化検査は「陽性」を出すだけで、3機序のどれかは言えない。 市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） のメチル化検査は欠失・UPD・刷り込み欠陥imprinting defect 刷り込み欠陥（imprinting defect）imprinting defect（刷り込み欠陥） を区別できないため、陽性なら染色体マイクロアレイchromosomal microarray 染色体マイクロアレイ（chromosomal microarray）chromosomal microarray（染色体マイクロアレイ） 検査・FISHFISH（fluorescence in situ hybridization）・染色体検査karyotype analysis染色体検査（karyotype analysis）karyotype analysis（染色体検査）・DNA多型解析（UPD解析）・メチル化特異的MLPAmethylation-specific MLPA メチル化特異的MLPA（methylation-specific MLPA）methylation-specific MLPA（メチル化特異的MLPA） で機序の特定へ進む。区別は再発リスクの説明に直結するので省略できない²。

💡 順序が逆になる入口もある。 発達遅滞の精査として先にマイクロアレイ microarray マイクロアレイ（microarray） microarray（マイクロアレイ） を行い15q11.2-q13欠失が見つかった場合は、その欠失が母由来か父由来かを決めるためにDNAメチル化検査を後から行う（父由来欠失ならプラダー・ウィリー症候群 Prader-Willi syndrome プラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome） Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） になる）²。なお、転座や逆位 inversion 逆位（inversion） inversion（逆位） のような細胞遺伝学 Cytogenetics 細胞遺伝学（Cytogenetics） Cytogenetics（細胞遺伝学） 的に見える15番染色体再構成は1%未満である。

flowchart TD
    A["重度知的障害＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='speech (verbalization)'>発語</span>欠如＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ataxia'>運動失調</span>＋<br>特徴的な多幸的行動で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Angelman syndrome'>アンジェルマン症候群</span>を疑う"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>メチル化検査"]
    B --> C{"父由来パターンのみを検出？"}
    C -->|"陽性（約80%）"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maternal deletion'>母性欠失</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paternal'>父性</span>UPD・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='imprinting defect'>刷り込み欠陥</span>のいずれか<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluorescence in situ hybridization'>FISH</span>/CMA・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>多型解析・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylation-specific MLPA'>メチル化特異的MLPA</span>で機序を特定"]
    C -->|"陰性"| E["UBE3A<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sequence analysis'>シークエンス解析</span><br>（点変異・小欠失を検出、約11%）"]
    D --> F["再発リスクを両親に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='counseling'>カウンセリング</span>"]
    E --> F
    E -->|"それでも同定できず"| G["原因不明（約10%）<br>臨床診断のまま経過観察"]

⭐ プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndrome プラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） と同様、機序の特定は再発リスクカウンセリング counseling カウンセリング（counseling） counseling（カウンセリング） に直結する。母性欠失maternal deletion母性欠失（maternal deletion）maternal deletion（母性欠失）・父性paternal 父性（paternal）paternal（父性） UPDの多くは孤発性 sporadic 孤発性（sporadic） sporadic（孤発性） で次子再発リスクは低いが、刷り込み欠陥imprinting defect 刷り込み欠陥（imprinting defect）imprinting defect（刷り込み欠陥） や均衡型転座 balanced translocation 均衡型転座（balanced translocation） balanced translocation（均衡型転座） を背景に持つ家族性のケースでは再発リスクが大きく上がるため、機序を確定してから両親に説明する。

治療

根治療法はなく、てんかん管理・発達支援・睡眠障害への対応を柱とする多職種的な生涯管理を行う。

• てんかん：単剤での治療が望ましいとされるが、突出発作は多い。⚠️ 本症に特異的な有効性が証明された抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） は存在しない——GeneReviewsは「多くの抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） が有効でありうるが、本症に対して特異的に有効と示されたものは無い」と明記している²。そのうえで、初期治療で最もよく使われているのがクロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）・レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）・ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）・クロナゼパムclonazepamクロナゼパム（clonazepam）clonazepam（クロナゼパム）で、根拠は臨床実態調査である。逆にフェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）・プリミドンprimidoneプリミドン（primidone）primidone（プリミドン）・カルバマゼピン・フェニトイン・バルプロ酸・ビガバトリンvigabatrinビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン）は有用性が相対的に低いと報告されているが、これも保護者を対象としたアンケート調査の結果である²。⚠️ どちらも有効性を比較した臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） ではない。「第一選択」「禁忌」と読み替えない。 難治例ではケトン食 ketogenic dietケトン食（ketogenic diet） ketogenic diet（ケトン食）・低グリセミック指数食low glycemic index diet 低グリセミック指数食（low glycemic index diet）low glycemic index diet（低グリセミック指数食） で改善した例がある。
• ⚠️ 非けいれん性てんかん重積nonconvulsive status epilepticus (NCSE) 非けいれん性てんかん重積（nonconvulsive status epilepticus (NCSE)）nonconvulsive status epilepticus (NCSE)（非けいれん性てんかん重積） （NCSE）が20%に起こり、見逃されやすい²。もともと多動で言語のない児が「ぼんやりして反応が乏しい」状態になるため、行動の変化として片づけられやすい。小児でも成人でも報告があり、外来ではジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） が有用とされる。発作の頓挫 aborting an attack 頓挫（aborting an attack） aborting an attack（頓挫） 薬を家族に渡し、使い方を教えておく。→ てんかん重積状態status epilepticusてんかん重積状態（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積状態）
• 睡眠障害：頻回の中途覚醒 nocturnal awakening中途覚醒（nocturnal awakening） nocturnal awakening（中途覚醒）・睡眠異常・睡眠覚醒リズムsleep-wake rhythm 睡眠覚醒リズム（sleep-wake rhythm）sleep-wake rhythm（睡眠覚醒リズム） の不整が80〜90%にみられる²。⭐ メラトニンmelatoninメラトニン（melatonin）melatonin（メラトニン）0.3mgを就寝1時間前に投与すると有効なことがあるが、夜間に覚醒した際の追加投与は行わない²。まず、夜間の覚醒が危険にならない寝室環境（安全で行動を制限できる部屋）を整えることが基本になる。
• 発達支援：言語聴覚療法 speech and language therapy 言語聴覚療法（speech and language therapy） speech and language therapy（言語聴覚療法） は非言語的コミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） 手段（身振り・絵カード・コミュニケーションcommunication コミュニケーション（communication）communication（コミュニケーション） ボードなどの補助手段）の獲得を主眼に置く。⚠️ 手話sign language 手話（sign language）sign language（手話） の流暢 fluent 流暢（fluent） fluent（流暢） な使用は成立しないとされ、指さし・身振り・体の部位を指す方法が実際的である²。理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）・作業療法occupational therapy 作業療法（occupational therapy）occupational therapy（作業療法） で運動失調 ataxia運動失調（ataxia） ataxia（運動失調）・筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）に対応する。
• 多動・自傷self-harm自傷（self-harm）self-harm（自傷）：多くは薬物療法を受けず、環境調整（安全で受け止められる空間、教室での配慮）が中心になる。行動療法は多動には効きにくいが、破壊的行動・自傷self-harm 自傷（self-harm）self-harm（自傷） には有効なことがある²。
• その他：脊柱側弯症scoliosis脊柱側弯症（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯症）は胸腰椎 thoracolumbar spine 胸腰椎（thoracolumbar spine） thoracolumbar spine（胸腰椎） 装具 orthosis装具（orthosis） orthosis（装具）、高度なら手術。斜視Strabismus 斜視（Strabismus）Strabismus（斜視） は眼鏡 spectacles眼鏡（spectacles） spectacles（眼鏡）・遮蔽shield遮蔽（shield）shield（遮蔽）・手術（約30%が手術を要する）。胃食道逆流症gastroesophageal reflux disease, GERD胃食道逆流症（gastroesophageal reflux disease, GERD）gastroesophageal reflux disease, GERD（胃食道逆流症）・摂食障害・便秘は通常の管理でよい。成人期は活動性が下がり側弯 scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） と肥満が進みやすいので、活動量への配慮が予防になる²。

まとめ

• アンジェルマン症候群Angelman syndrome アンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群） は15q11-q13領域の母由来UBE3Aアレルの機能喪失によるゲノム刷り込み genomic imprinting ゲノム刷り込み（genomic imprinting） genomic imprinting（ゲノム刷り込み） 疾患で、父由来アレル喪失で生じるプラダー・ウィリー症候群 Prader-Willi syndrome プラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome） Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） と同じ染色体領域を舞台にした対概念である。
• UBE3Aはニューロン特異的に母由来アレルだけが発現する遺伝子で、機序は母性欠失 maternal deletion 母性欠失（maternal deletion） maternal deletion（母性欠失） （65〜75%）・父性片親性ダイソミーpaternal uniparental disomy 父性片親性ダイソミー（paternal uniparental disomy）paternal uniparental disomy（父性片親性ダイソミー） （3〜7%）・刷り込み欠陥imprinting defect 刷り込み欠陥（imprinting defect）imprinting defect（刷り込み欠陥） （約3%）・UBE3A病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） （約11%）の4型。単一遺伝子が本態であるため、複数遺伝子の欠失を要するプラダー・ウィリー症候群 Prader-Willi syndrome プラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome） Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） と異なり点変異単独でも発症する。
• 臨床像は重度知的障害・発語speech (verbalization) 発語（speech (verbalization)）speech (verbalization)（発語） の著明な欠如・運動失調性歩行ataxic gait運動失調性歩行（ataxic gait）ataxic gait（運動失調性歩行）・特徴的な多幸的行動（頻回の笑い）・てんかん（90%）を軸とし、発達の退行を伴わない点でレット症候群 Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome） Rett syndrome（レット症候群） と鑑別する。睡眠の問題は80〜90%、小頭症microcephaly 小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症） は25〜80%（報告に幅があり、正常頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） でも除外できない）。
• 大振幅の徐波 slow wave徐波（slow wave） slow wave（徐波）・棘徐波spike-and-wave 棘徐波（spike-and-wave）spike-and-wave（棘徐波） という特徴的な脳波 electroencephalography, EEG脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波）は臨床診断基準の一項目で、閉眼eye closure 閉眼（eye closure）eye closure（閉眼） で誘発されることが多い。分子診断molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断） が付かない約10%があるため、臨床基準は今も診断の一部である。
• 診断はDNAメチル化検査から始める（3機序を一括検出、約80%）。陰性ならUBE3Aシークエンス解析sequence analysis シークエンス解析（sequence analysis）sequence analysis（シークエンス解析） （約11%）を追加し、合わせて約90%で分子異常が同定される。⚠️ メチル化検査は3機序を区別できないので、陽性ならマイクロアレイ microarrayマイクロアレイ（microarray） microarray（マイクロアレイ）・FISH・UPD解析等で機序の特定へ進む。
• 治療はてんかん管理・睡眠障害への対応・非言語コミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） を重視した発達支援が柱。⚠️ 本症に特異的な有効性が示された抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） は無い——クロバザム clobazamクロバザム（clobazam） clobazam（クロバザム）・レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）・ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）・クロナゼパムclonazepam クロナゼパム（clonazepam）clonazepam（クロナゼパム） が「よく使われている」のは臨床実態調査、フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）・プリミドンprimidoneプリミドン（primidone）primidone（プリミドン）・カルバマゼピン・フェニトイン・バルプロ酸・ビガバトリンvigabatrin ビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン） が「有用性が低い」のは保護者調査に基づく記述であって、比較試験ではない。睡眠障害にはメラトニン melatonin メラトニン（melatonin） melatonin（メラトニン） 0.3mgを就寝1時間前に投与する（夜間覚醒時の追加投与はしない）。