レット症候群

🧠 全体像：レット症候群 Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome） Rett syndrome（レット症候群） は、生後6〜18か月までの一見正常な発達のあと、いったん獲得した目的的な手の使用と話し言葉が失われる「退行」を特徴とする、ほぼ女児に限られる進行性神経発達疾患である。原因はMECP2という単一遺伝子の機能喪失で、アンジェルマン症候群Angelman syndromeアンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群）と同様にX連鎖性でありながら、男性ではなく女性に発症するという点で典型的なX連鎖劣性 X-linked recessive X連鎖劣性（X-linked recessive） X-linked recessive（X連鎖劣性） 疾患のパターンから外れる——これは、重症のMECP2変異を持つ男児の多くが出生前後に致死的となるためである。DSMDSM（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）-IVでは広汎性発達障害 pervasive developmental disorder 広汎性発達障害（pervasive developmental disorder） pervasive developmental disorder（広汎性発達障害） （自閉スペクトラム症autism spectrum disorder 自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症） の前身）の下位 lower 下位（lower） lower（下位） 分類として扱われていたが、DSM-5（2013年）はレット症候群 Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome） Rett syndrome（レット症候群） を診断実体そのものから除いた——自閉的特徴は退行期に一過性に現れるにとどまり、生涯にわたる社会的相互作用 social interaction 社会的相互作用（social interaction） social interaction（社会的相互作用） の障害を要件とする自閉スペクトラム症 autism spectrum disorder 自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder） autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症） とは前提が異なるためである¹。診断の軸は「退行という経過そのもの」であり、アンジェルマン症候群Angelman syndromeアンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群）との鑑別点もここにある。

病態：MECP2という単一遺伝子とX連鎖性の非対称

MECP2（メチル化シトシン結合タンパクmethyl-cytosine binding protein メチル化シトシン結合タンパク（methyl-cytosine binding protein）methyl-cytosine binding protein（メチル化シトシン結合タンパク） 2）は、メチル化DNADNA（deoxyribonucleic acid）に結合して遺伝子発現を調節する転写抑制因子 transcriptional repressor 転写抑制因子（transcriptional repressor） transcriptional repressor（転写抑制因子） をコードする遺伝子で、Xq28に位置する。古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） レット症候群 Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome） Rett syndrome（レット症候群） の90〜95%はMECP2の配列解析 sequence analysis 配列解析（sequence analysis） sequence analysis（配列解析） で検出される病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） （ミスセンスmissense (mutation)ミスセンス（missense (mutation)）missense (mutation)（ミスセンス）・ナンセンスnonsense (mutation)ナンセンス（nonsense (mutation)）nonsense (mutation)（ナンセンス）・スプライス部位変異splice site mutationスプライス部位変異（splice site mutation）splice site mutation（スプライス部位変異）、小さな欠失/挿入）が原因で、残る5〜10%は遺伝子標的の欠失/重複解析で追加検出される²。約99.5%は家系内孤発例で、多くはde novo変異 de novo mutation de novo変異（de novo mutation） de novo mutation（de novo変異） または親の生殖細胞系モザイク germline mosaicism 生殖細胞系モザイク（germline mosaicism） germline mosaicism（生殖細胞系モザイク） に由来する²。

💡 同じX連鎖性疾患でも、レット症候群Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome）Rett syndrome（レット症候群） は血友病のような典型的なX連鎖劣性 X-linked recessive X連鎖劣性（X-linked recessive） X-linked recessive（X連鎖劣性） 疾患とは挙動が異なる。 ヘテロ接合heterozygous ヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合） の女性が発症する一方、半接合hemizygous 半接合（hemizygous）hemizygous（半接合） （X染色体1本）の男性の多くは重症新生児期脳症 neonatal encephalopathy 新生児期脳症（neonatal encephalopathy） neonatal encephalopathy（新生児期脳症） を呈し、多くは2歳未満で死亡する²——これが、レット症候群Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome）Rett syndrome（レット症候群） がほぼ女児にしか観察されない理由である。ただし「男性は必ず胎生致死 embryonic lethal胎生致死（embryonic lethal） embryonic lethal（胎生致死）」という説明は不正確で、より軽症のバリアント（例：p.Arg133Cys）を持つ男性例や、47,XXYなどの核型を伴う男性例、体細胞モザイクsomatic mosaicism 体細胞モザイク（somatic mosaicism）somatic mosaicism（体細胞モザイク） の男性例が報告されている。

flowchart TD
    A["Xq28領域のMECP2遺伝子"]
    A --> B["女性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterozygous'>ヘテロ接合</span>）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='X-inactivation'>X不活性化</span>パターンに依存"]
    A --> C["男性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemizygous'>半接合</span>）<br>機能するMECP2アレルが残らない"]
    B --> D["偏った<span class='jp-term jp-term-diagram' title='X-inactivation'>X不活性化</span>が好都合<br>→ 軽症・無症状になりうる"]
    B --> E["ランダム/不利な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='X-inactivation'>X不活性化</span><br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic form'>古典型</span>・非定型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Rett syndrome'>レット症候群</span>"]
    C --> F["重症<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neonatal encephalopathy'>新生児期脳症</span><br>多くは生後2年未満で死亡"]
    C --> G["軽症バリアント・モザイク・47,XXY等<br>→ 生存例も報告される"]

⚠️ 遺伝子型と表現型の対応は一貫しない。 これは主にX不活性化 X-inactivation X不活性化（X-inactivation） X-inactivation（X不活性化） パターンの偏りによる——同じMECP2病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） を持っていても、変異アレルmutant allele 変異アレル（mutant allele）mutant allele（変異アレル） を発現する細胞の割合が少なければ軽症または無症状になりうる²。数少ない明確な対応として、p.Arg133Cysは女性で古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） より軽症の表現型を示し、この変異を持つ男性例も報告されている²。

臨床像：退行という経過そのものが診断の軸

⭐ 最も特徴的な所見は「退行」という経過である。 生後6〜18か月までは一見正常に発達し、その後短い発達停滞 developmental arrest 発達停滞（developmental arrest） developmental arrest（発達停滞） 期をはさんで、言語と運動の急速な退行が起こる。退行の時期は1〜4歳、その後の回復・安定化は2〜10歳（平均5歳）にわたる²。退行期には、獲得していた目的的な手の使用が失われ、代わりに手もみ・叩き・口への手の運動・洗う/こする動作などの常同的 stereotyped 常同的（stereotyped） stereotyped（常同的） な手運動が出現する²。

²

⚠️ 「生後6か月まで発達異常が明らかでない」ことが除外所見に含まれる点が、アンジェルマン症候群Angelman syndromeアンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群）との最大の鑑別点である。 アンジェルマン症候群Angelman syndrome アンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群） では発達遅滞がおおむね生後6か月ごろから明らかになるのに対し、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） レット症候群 Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome） Rett syndrome（レット症候群） では生後6〜18か月まで発達がほぼ正常に進む²。また、アンジェルマン症候群Angelman syndrome アンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群） は獲得した能力を失う退行を伴わないのに対し、レット症候群Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome）Rett syndrome（レット症候群） は退行そのものが主要所見であるという対比は、両疾患を鑑別する最も重要な軸になる。

てんかんは60〜80%に合併し²、標準的な抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） による専門的治療を要するが、この疾患に特異的に有効とされる薬剤は確立していない。獲得性小頭症acquired microcephaly 獲得性小頭症（acquired microcephaly）acquired microcephaly（獲得性小頭症） （頭囲発育head circumference growth 頭囲発育（head circumference growth）head circumference growth（頭囲発育） の減速 deceleration減速（deceleration） deceleration（減速））も約80%にみられ、退行期前後から頭囲 head circumference 頭囲（head circumference） head circumference（頭囲） の増加が鈍化する形で明らかになることが多い²。

鑑別：DSM分類の変遷と類縁疾患

⭐ DSM-IVでは、レット障害は自閉性障害・Asperger障害・小児期崩壊性障害childhood disintegrative disorder小児期崩壊性障害（childhood disintegrative disorder）childhood disintegrative disorder（小児期崩壊性障害）・特定不能の広汎性発達障害 pervasive developmental disorder 広汎性発達障害（pervasive developmental disorder） pervasive developmental disorder（広汎性発達障害） とともに「広汎性発達障害pervasive developmental disorder広汎性発達障害（pervasive developmental disorder）pervasive developmental disorder（広汎性発達障害）」の一下位 lower 下位（lower） lower（下位） 分類として分類されていた。 DSM-5（2013年）は、小児期崩壊性障害childhood disintegrative disorder 小児期崩壊性障害（childhood disintegrative disorder）childhood disintegrative disorder（小児期崩壊性障害） とともにレット症候群 Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome） Rett syndrome（レット症候群） を診断実体そのものから除き、自閉スペクトラム症autism spectrum disorder自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症）という統合診断 integrated diagnosis 統合診断（integrated diagnosis） integrated diagnosis（統合診断） へも組み入れなかった¹。レット症候群Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome）Rett syndrome（レット症候群） には一過性の重度自閉的特徴がみられるにもかかわらず、DSM-5の神経発達症 neurodevelopmental disorder 神経発達症（neurodevelopmental disorder） neurodevelopmental disorder（神経発達症） 作業部会は、自閉スペクトラム症autism spectrum disorder 自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症） に関連する他の遺伝性疾患と比べてレット症候群 Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome） Rett syndrome（レット症候群） だけを特別扱いする理由はないと判断した¹。

⚠️ 実務上、レット症候群Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome）Rett syndrome（レット症候群） が自閉スペクトラム症autism spectrum disorder自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症）の鑑別対象になるのは、退行期に自閉的特徴が一過性に前景化するためである¹。ただし生涯を通じた中核的な社会的相互作用 social interaction 社会的相互作用（social interaction） social interaction（社会的相互作用） の障害を要件とする自閉スペクトラム症 autism spectrum disorder 自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder） autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症） の診断とは前提が異なる。

⚠️ 類縁疾患との鑑別も要する。 CDKL5関連疾患は極めて早期発症（多くは生後3か月以内）のけいれん、特徴的な顔貌 leontiasis ossea顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌）、皮質性視覚障害cortical visual impairment 皮質性視覚障害（cortical visual impairment）cortical visual impairment（皮質性視覚障害） を伴う点で古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） レット症候群 Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome） Rett syndrome（レット症候群） と異なり、FOXG1症候群（先天型congenital form先天型（congenital form）congenital form（先天型））は脳梁欠損 agenesis of the corpus callosum 脳梁欠損（agenesis of the corpus callosum） agenesis of the corpus callosum（脳梁欠損） などの構造的脳異常を伴う点で異なる²。いずれもMECP2とは別の遺伝子（CDKL5・FOXG1）が原因で、レット症候群Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome）Rett syndrome（レット症候群） の亜型ではなく別個の疾患として扱われる。

管理と治療

根治療法はなく、多職種による対症的な生涯管理が柱となる。

• 側弯scoliosis (lateral spinal curvature)側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯）・後弯kyphosis後弯（kyphosis）kyphosis（後弯）：少なくとも年1回モニタリングし、ガイドラインに沿って治療する²。
• てんかん：経験のある小児神経科医による標準的な抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） 治療を行う²。
• 心臓：QTcQTc（corrected QT interval）延長の定期評価を行い、プロキネティクスprokinetic agentプロキネティクス（prokinetic agent）prokinetic agent（プロキネティクス）・抗精神病薬・抗不整脈薬antiarrhythmics抗不整脈薬（antiarrhythmics）antiarrhythmics（抗不整脈薬）・一部の麻酔薬・抗菌薬などQT延長を来しうる薬剤を避ける²。
• 成長・栄養：成長パラメータ Parameter パラメータ（Parameter） Parameter（パラメータ） の測定と経口摂取の安全性評価を毎回の診察で行い、摂食療法feeding therapy 摂食療法（feeding therapy）feeding therapy（摂食療法） や、持続する摂食問題には胃瘻造設 gastrostomy 胃瘻造設（gastrostomy） gastrostomy（胃瘻造設） を検討する²。
• 消化器：便秘のモニタリングと、GERDに対する制酸薬 antacids制酸薬（antacids） antacids（制酸薬）・少量頻回で増粘した食事・体位調整を行う²。

⭐ 2023年、トロフィネチドtrofinetideトロフィネチド（trofinetide）trofinetide（トロフィネチド）が米国でレット症候群 Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome） Rett syndrome（レット症候群） に対する初の疾患特異的 disease-specific 疾患特異的（disease-specific） disease-specific（疾患特異的） 承認薬となった。 インスリン様成長因子1insulin-like growth factor 1 (IGF-1) インスリン様成長因子1（insulin-like growth factor 1 (IGF-1)）insulin-like growth factor 1 (IGF-1)（インスリン様成長因子1） （IGF-1）のN末端3残基（グリシン-プロリン-グルタミン酸glycine-proline-glutamate (GPE)グリシン-プロリン-グルタミン酸（glycine-proline-glutamate (GPE)）glycine-proline-glutamate (GPE)（グリシン-プロリン-グルタミン酸））の合成アナログ synthetic analog 合成アナログ（synthetic analog） synthetic analog（合成アナログ） であり³、2歳以上の成人・小児に体重に応じて1日2回経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する⁴。作用機序は確立していないが、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） では下痢が投与群の82%（プラセボ群20%）、7%を超える体重減少が投与群の12%（プラセボ群4%）に発現しており、消化器系gastrointestinal 消化器系（gastrointestinal）gastrointestinal（消化器系） の有害事象を前提とした患者説明とモニタリングが必要になる⁴。

まとめ

• レット症候群Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome）Rett syndrome（レット症候群） はMECP2遺伝子の機能喪失によるX連鎖性の進行性神経発達疾患で、生後6〜18か月までの正常発達のあとに起こる退行が診断の軸になる。90〜95%がMECP2配列解析sequence analysis 配列解析（sequence analysis）sequence analysis（配列解析） で、追加5〜10%が欠失/重複解析で検出される。
• X連鎖性でありながら女性にほぼ限って発症するのは、半接合hemizygous 半接合（hemizygous）hemizygous（半接合） の男性の多くが重症新生児期脳症 neonatal encephalopathy 新生児期脳症（neonatal encephalopathy） neonatal encephalopathy（新生児期脳症） で乳児期に死亡するためである。表現型はX不活性化 X-inactivation X不活性化（X-inactivation） X-inactivation（X不活性化） パターンの偏りに大きく左右される。
• 主要所見は目的的手指運動と話し言葉の喪失、歩行異常、常同的手運動stereotypic hand movements常同的手運動（stereotypic hand movements）stereotypic hand movements（常同的手運動）。除外所見に「生後6か月以内の明らかな発達異常がないこと」が含まれる点が、生後6か月ごろから遅滞が明らかになるアンジェルマン症候群Angelman syndromeアンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群）との鑑別点になる。
• DSM-IVでは広汎性発達障害 pervasive developmental disorder 広汎性発達障害（pervasive developmental disorder） pervasive developmental disorder（広汎性発達障害） の下位 lower 下位（lower） lower（下位） 分類だったが、DSM-5は診断実体そのものからレット症候群 Rett syndrome レット症候群（Rett syndrome） Rett syndrome（レット症候群） を除き、自閉スペクトラム症autism spectrum disorder自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症）という統合診断 integrated diagnosis 統合診断（integrated diagnosis） integrated diagnosis（統合診断） にも組み入れなかった。自閉的特徴は退行期に一過性に現れるにとどまり、生涯にわたる社会的相互作用 social interaction 社会的相互作用（social interaction） social interaction（社会的相互作用） の障害を要件とするASDとは前提が異なる¹。
• てんかん（60〜80%）・側弯scoliosis (lateral spinal curvature)側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯）・QTc延長・成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）・便秘などを多職種で管理する。2023年に米国でトロフィネチド trofinetide トロフィネチド（trofinetide） trofinetide（トロフィネチド） が初の疾患特異的 disease-specific 疾患特異的（disease-specific） disease-specific（疾患特異的） 治療薬として承認された。