リチウム中毒

🧠 全体像：リチウム中毒 lithium toxicity リチウム中毒（lithium toxicity） lithium toxicity（リチウム中毒） を理解する軸は⭐ 「血中濃度は毒性の場所を教えてくれない」という一点にある。リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） は脳へゆっくり入り、ゆっくり出る。だから急性は濃度が高いのに元気で消化器症状だけ、慢性は濃度が低いのに小脳症状 cerebellar signs 小脳症状（cerebellar signs） cerebellar signs（小脳症状） で歩けないという逆転が起こる。⚠️ 数字だけを見て「1.8 mEq/Lなら軽症」と判断すると、慢性中毒の患者をセロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）や脳血管障害 Cerebrovascular disease 脳血管障害（Cerebrovascular disease） Cerebrovascular disease（脳血管障害） として帰してしまう。治療も同じ理屈で、解毒薬Antidote 解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬） は無く、腎から抜く（輸液）か機械で抜く（血液透析hemodialysis, HD血液透析（hemodialysis, HD）hemodialysis, HD（血液透析））しかない。リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） の薬理・適応・平時のモニタリングはリチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）の項に委ねる。

なぜ中毒が起きるのか

⭐ リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） は蛋白結合せず代謝も受けず、ほぼ全量が腎から排泄される。 糸球体で自由に濾過されたあと、近位尿細管proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管） でNa⁺の輸送経路を介して80%が再吸収される¹。

💡 この一文からリスク因子がすべて導ける。 腎はリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） をNa⁺と同じように扱うので、体が「Na⁺を惜しむ」状況ではリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） も一緒に惜しんで再吸収してしまう。脱水・嘔吐・下痢・発熱・減塩食Low-salt diet減塩食（Low-salt diet）Low-salt diet（減塩食）・利尿薬は、どれも同じ経路でリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度を押し上げる。

以上は同一の出典による¹。⚠️ NSAIDsはリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） の腎クリアランス renal clearance 腎クリアランス（renal clearance） renal clearance（腎クリアランス） を下げるため、市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） の鎮痛薬 analgesic 鎮痛薬（analgesic） analgesic（鎮痛薬） でも中毒を起こしうる。 「痛み止めを買って飲んだだけ」の患者が数日後に錯乱 confusion 錯乱（confusion） confusion（錯乱） で運ばれる——これがリチウム中毒 lithium toxicity リチウム中毒（lithium toxicity） lithium toxicity（リチウム中毒） の典型的な入り方である。

3つの型

⭐ 急性・急性増悪acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪）・慢性の3型を分けることが、この疾患の診療そのものである。

型の違いはすべて同じ薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） から出ている¹。

💡 「濃度は血の中の話、症状は脳の中の話」と割り切る。 リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） の中枢神経への分布は緩徐で、脳内濃度は血中に遅れて動く。⚠️ したがって血中濃度が下がりつつある時期に神経症状が現れることがある¹。透析で数字が良くなっても患者が良くなっていない、という場面はここから生まれる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lithium'>リチウム</span>内服"] --> B["消化管から吸収<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bioavailability'>生物学的利用能</span>80〜100%"]
    B --> C["血中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lithium'>リチウム</span>濃度の上昇"]
    C --> D["緩徐に中枢神経へ移行<br>（脳内濃度は血中に遅れる）"]
    C --> E["糸球体で濾過"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>でNa⁺経路により80%が再吸収"]
    F --> G{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='body fluid volume'>体液量</span>・Na⁺は保たれているか"}
    G -->|"脱水・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salt (sodium) restriction'>減塩</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nonsteroidal anti-inflammatory drugs'>NSAIDs</span>・利尿薬"| H["再吸収が増え血中濃度が上昇"]
    H --> D
    G -->|"保たれる"| I["尿中へ排泄<br>半減期18〜24時間<br>（高齢・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='repeated/chronic dosing'>慢性投与</span>では48〜58時間）"]
    D --> J["神経毒性<br>⚠️ 血中濃度が下がっても遅れて出現しうる"]

臨床像

中枢神経が最も侵されやすく、とくに慢性中毒でその傾向が強い。

• 神経：傾眠、粗大gross (motor)粗大（gross (motor)）gross (motor)（粗大）振戦、構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）、反射亢進hyperreflexia反射亢進（hyperreflexia）hyperreflexia（反射亢進）、興奮、筋力低下、眼振、小脳性運動失調cerebellar ataxia小脳性運動失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳性運動失調）。重症では進行性の意識障害と痙攣発作seizure痙攣発作（seizure）seizure（痙攣発作）から、せん妄・昏睡へ至る¹。
• 消化器：悪心・嘔吐・下痢。⭐ 急性中毒acute intoxication 急性中毒（acute intoxication）acute intoxication（急性中毒） では最初に出る症状で、摂取後すぐに現れる¹。
• 腎：尿濃縮能 urinary concentrating ability 尿濃縮能（urinary concentrating ability） urinary concentrating ability（尿濃縮能） の障害による多尿と多飲 polydipsia多飲（polydipsia） polydipsia（多飲）。急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）は起こりうるが、遷延する腎障害はまれである¹。
• 心：徐脈、QTcQTc（corrected QT interval）延長、不整脈。重症では循環虚脱 circulatory collapse 循環虚脱（circulatory collapse） circulatory collapse（循環虚脱） に至る¹。

⚠️ リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） を処方されている患者が嘔吐・錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・小脳症状cerebellar signs 小脳症状（cerebellar signs）cerebellar signs（小脳症状） を呈したら、否定されるまでリチウム中毒 lithium toxicity リチウム中毒（lithium toxicity） lithium toxicity（リチウム中毒） として扱う。 血中濃度測定の閾値は低く保つ¹。

血中濃度の読み方

臨床的な中毒所見は血中濃度1.5 mEq/L超で多くみられ、伝統的Traditional 伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） に軽症1.5〜2.5、中等症2.5〜3.5、重症3.5 mEq/L超と区分されてきた¹。

⚠️ この区分をそのまま重症度判定に使ってはならない。

• 初回値が最高値とは限らない（とくに徐放製剤では吸収が続いている）。
• とくに慢性中毒では濃度と臨床的重症度が相関しない¹。
• ⚠️ リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） ヘパリン採血管を使うと偽高値 falsely elevated (value) 偽高値（falsely elevated (value)） falsely elevated (value)（偽高値） が出る¹。「症状が無いのに濃度だけ異常に高い」ときにまず疑う。

測定は治療中2〜4時間ごと、濃度が低下し始めてからは6〜12時間ごとに繰り返し、腎機能（クレアチニン）・電解質（とくに血清Na⁺）・甲状腺刺激ホルモンthyroid-stimulating hormone (TSH)甲状腺刺激ホルモン（thyroid-stimulating hormone (TSH)）thyroid-stimulating hormone (TSH)（甲状腺刺激ホルモン）と併せて評価する¹。心電図ではQTc延長・房室ブロック・T波平低化T-wave flatteningT波平低化（T-wave flattening）T-wave flattening（T波平低化）・徐脈がみられうる。

治療

⭐ 解毒薬Antidote 解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬） は無い。 中毒の程度に応じて、①中止、②輸液で腎から抜く、③血液透析 hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析） で機械的に抜く、と段階が上がる。

以上は同一の出典による¹。⚠️ 活性炭activated charcoal 活性炭（activated charcoal）activated charcoal（活性炭） は無効である——リチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） は活性炭 activated charcoal 活性炭（activated charcoal） activated charcoal（活性炭） に吸着しない。他剤の併用摂取が疑われるときに限って投与する¹。

輸液中は体液量 body fluid volume 体液量（body fluid volume） body fluid volume（体液量） と血清Na⁺を注意深く監視する。⚠️ 腎性尿崩症nephrogenic diabetes insipidus 腎性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus）nephrogenic diabetes insipidus（腎性尿崩症） を併発している患者では、輸液そのものが高ナトリウム血症hypernatremia高ナトリウム血症（hypernatremia）hypernatremia（高ナトリウム血症）を招きうる¹。

血液透析の適応（EXTRIP 2015）

EXTRIPワークグループは2015年の系統的レビューで、リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） が透析可能であること（エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） A）を確認したうえで次を勧告した²。

⚠️ 推奨の強さと根拠の質を混同しない。 採用文献の大半が症例報告で、すべての推奨のエビデンスの質は「非常に低い（D）」である（418例を検討し、うち228例で個々の患者データを抽出）²。数値は判断の出発点であって、臨床所見clinical signs 臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見） を上書きするものではない。

⚠️ 透析後のリバウンドに備える。 組織から血中へリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） が再分布 redistribution 再分布（redistribution） redistribution（再分布） するため、1回の透析で終わらず反復セッションを要することがある¹。

転帰と入退院の目安

慢性投与repeated/chronic dosing 慢性投与（repeated/chronic dosing）repeated/chronic dosing（慢性投与） 中で血中濃度2.0 mEq/L超なら入院を、重症・生命を脅かす所見または4.0 mEq/L超なら集中治療室 intensive care unit (ICU) 集中治療室（intensive care unit (ICU)） intensive care unit (ICU)（集中治療室） を考慮する。臨床的改善が得られ血中濃度が1.5 mEq/L未満で安定したことが退院の目安になるが、製剤によっては数日を要する¹。死亡率は1%未満と推定されている¹。⚠️ 意図的intentional 意図的（intentional）intentional（意図的） な過量摂取 overdose 過量摂取（overdose） overdose（過量摂取） では急性自殺念慮 suicidal ideation 自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮） の評価と治療を併せて行う¹。回復後にリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） を再開するかは標準的な指針が無く、気分障害mood disorder 気分障害（mood disorder）mood disorder（気分障害） （うつ病・双極性障害bipolar disorder双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害））の再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） リスクと中毒の再発リスクを、患者を交えた学際的 multidisciplinary 学際的（multidisciplinary） multidisciplinary（学際的） な議論で個別に決める¹。

SILENT——不可逆に残る小脳症状

⚠️ SILENT（syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity）は1965年以降報告されている、リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） 治療後に永続的な神経障害が残る症候群である。 中毒域toxic range 中毒域（toxic range）toxic range（中毒域） の血中濃度が確認されていなくても、また中止後にも生じうる。主体は小脳機能障害 cerebellar dysfunction 小脳機能障害（cerebellar dysfunction） cerebellar dysfunction（小脳機能障害） で、失調・構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）・測定障害dysmetria測定障害（dysmetria）dysmetria（測定障害）が中心となる。まれだが過少報告と考えられている¹。

💡 SILENTがあるからこそ「濃度が正常だから大丈夫」と言えない。 中毒を疑ったら濃度の数字ではなく神経所見 neurological findings 神経所見（neurological findings） neurological findings（神経所見） の推移で判断し、小脳症状cerebellar signs 小脳症状（cerebellar signs）cerebellar signs（小脳症状） が遷延する例では回復を待たずに神経内科と協働する。

慢性投与に伴う臓器影響

中毒エピソードとは別に、長期のリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 投与そのものが腎・甲状腺・副甲状腺へ影響する。385研究を組み入れたメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） による³。

💡 腎障害の像は「濾過が落ちる」より「濃縮できない」である。 数値上、糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） の低下は有意でなく末期腎不全 end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure） end-stage renal failure（末期腎不全） に至る絶対リスク absolute risk 絶対リスク（absolute risk） absolute risk（絶対リスク） も小さい一方で、尿濃縮能urinary concentrating ability 尿濃縮能（urinary concentrating ability）urinary concentrating ability（尿濃縮能） の低下は明確で一貫している³。⚠️ 腎性尿崩症nephrogenic diabetes insipidus 腎性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus）nephrogenic diabetes insipidus（腎性尿崩症） は多尿を通じて脱水を招き、脱水がリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度を押し上げる——慢性中毒が「勝手に悪化していく」自己増幅ループ amplification loop 増幅ループ（amplification loop） amplification loop（増幅ループ） はここにある。長期例では尿細管間質性腎炎tubulointerstitial nephritis, TIN尿細管間質性腎炎（tubulointerstitial nephritis, TIN）tubulointerstitial nephritis, TIN（尿細管間質性腎炎）としての慢性腎障害も問題になる。

⭐ 副甲状腺機能亢進Hyperparathyroidism 副甲状腺機能亢進（Hyperparathyroidism）Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進） が一貫して高頻度にみられたため、治療開始前と治療中にカルシウム濃度を確認することが勧められている³。

鑑別

意識変容と神経所見 neurological findings 神経所見（neurological findings） neurological findings（神経所見） を来す他の病態と分ける。⚠️ セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）と悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）はどちらもリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 服用患者に起こりうるうえ致死的なので、とくに重要である¹。

💡 リチウム中毒lithium toxicity リチウム中毒（lithium toxicity）lithium toxicity（リチウム中毒） に固有なのは「小脳症状cerebellar signs 小脳症状（cerebellar signs）cerebellar signs（小脳症状） が前景に出ること」である。 発熱と筋強剛 rigidity (muscle rigidity) 筋強剛（rigidity (muscle rigidity)） rigidity (muscle rigidity)（筋強剛） が前面なら悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）、下肢優位のクローヌス clonus クローヌス（clonus） clonus（クローヌス） ならセロトニン症候群 serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群）、振戦と失調と構音障害 dysarthria 構音障害（dysarthria） dysarthria（構音障害） ならリチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） を疑う、という順で当たるとよい。

まとめ

• リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） は蛋白結合せず代謝も受けず、近位尿細管proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管） でNa⁺経路により80%が再吸収される。脱水・減塩salt (sodium) restriction減塩（salt (sodium) restriction）salt (sodium) restriction（減塩）・NSAIDs・サイアザイドthiazideサイアザイド（thiazide）thiazide（サイアザイド）・ACE阻害薬はすべてこの経路で濃度を押し上げる。
• 急性・急性増悪acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪）・慢性の3型に分ける。⚠️ 慢性型が最も多く、比較的低い濃度でも神経障害が強い。急性型は高濃度でも無症状で消化器症状から始まる。
• 中枢神経への分布が緩徐なため、血中濃度が下がりつつある時期に神経症状が出現しうる。濃度の数字は重症度の代用にならない。
• ⚠️ リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） ヘパリン採血管による偽高値 falsely elevated (value) 偽高値（falsely elevated (value)） falsely elevated (value)（偽高値） と、徐放製剤で初回値が最高値でないことに注意する。
• 治療は中止・等張輸液isotonic fluid等張輸液（isotonic fluid）isotonic fluid（等張輸液）・（大量摂取では）腸管洗浄 bowel lavage腸管洗浄（bowel lavage） bowel lavage（腸管洗浄）・血液透析hemodialysis, HD血液透析（hemodialysis, HD）hemodialysis, HD（血液透析）。⚠️ 活性炭activated charcoal 活性炭（activated charcoal）activated charcoal（活性炭） は吸着しないので無効。
• ⭐ EXTRIP 2015は、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） ＋4.0 mEq/L超、または濃度によらず意識低下・痙攣・致死的不整脈fatal arrhythmia 致死的不整脈（fatal arrhythmia）fatal arrhythmia（致死的不整脈） があれば透析を推奨（1D）、5.0 mEq/L超・著明な錯乱 confusion錯乱（confusion） confusion（錯乱）・1.0 mEq/L未満まで36時間超なら提案（2D）とする。⚠️ 全推奨のエビデンスの質はDである。
• SILENTは中毒域 toxic range 中毒域（toxic range） toxic range（中毒域） の濃度が無くても残りうる不可逆の小脳症候 cerebellar signs 小脳症候（cerebellar signs） cerebellar signs（小脳症候） 群で、失調・構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）・測定障害dysmetria 測定障害（dysmetria）dysmetria（測定障害） が中心になる。
• 長期投与では尿濃縮能 urinary concentrating ability 尿濃縮能（urinary concentrating ability） urinary concentrating ability（尿濃縮能） が正常最大値の15%低下し、甲状腺機能低下症（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 5.78）と副甲状腺機能亢進 Hyperparathyroidism 副甲状腺機能亢進（Hyperparathyroidism） Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進） が増える。糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） の低下と末期腎不全 end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure） end-stage renal failure（末期腎不全） のリスクは小さい。