下垂体・視床下部疾患

🧠 全体像：視床下部・下垂体疾患は、ホルモンの「過剰」「欠乏」と、腫瘤による「圧迫」を分けて考える。多系統の欠乏では生命維持に直結する副腎皮質刺激ホルモン adrenocorticotropic hormone, ACTH 副腎皮質刺激ホルモン（adrenocorticotropic hormone, ACTH） adrenocorticotropic hormone, ACTH（副腎皮質刺激ホルモン） （ACTH）系を先に評価・補充する。

内分泌疾患の枠組み

内分泌臓器の機能低下は、障害の場所で3つに分ける。

本ノートで「中枢性」と呼ぶのは、二次性と三次性 tertiary hyperparathyroidism 三次性（tertiary hyperparathyroidism） tertiary hyperparathyroidism（三次性） の総称である。ホルモン疾患の型は、次の4つで整理できる。

• 欠乏：内分泌腺 endocrine glands 内分泌腺（endocrine glands） endocrine glands（内分泌腺） の形成異常、自己免疫による破壊、原料の欠乏（ヨウ素欠乏iodine deficiencyヨウ素欠乏（iodine deficiency）iodine deficiency（ヨウ素欠乏））
• 作用の障害：受容体の異常、ホルモン抵抗症候群
• 過剰：ホルモン産生腫瘍 hormone-secreting tumorホルモン産生腫瘍（hormone-secreting tumor） hormone-secreting tumor（ホルモン産生腫瘍）、自己免疫（バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病））
• ホルモンを過剰に出さない内分泌腫瘍（非機能性non-functional 非機能性（non-functional）non-functional（非機能性） 腫瘍）

視床下部・下垂体の役割

視床下部は自律神経、体温、食欲・体重、睡眠、情動、性行動、水分恒常性を統合し、放出・抑制ホルモンで下垂体前葉 anterior pituitary 下垂体前葉（anterior pituitary） anterior pituitary（下垂体前葉） を制御する。放出ホルモンreleasing hormone, RH 放出ホルモン（releasing hormone, RH）releasing hormone, RH（放出ホルモン） は小細胞性の隆起漏斗 infundibulum 漏斗（infundibulum） infundibulum（漏斗） 系（正中隆起median eminence 正中隆起（median eminence）median eminence（正中隆起） から下垂体門脈 portal vessels 下垂体門脈（portal vessels） portal vessels（下垂体門脈） へ）で作られ、下垂体後葉posterior pituitary 下垂体後葉（posterior pituitary）posterior pituitary（下垂体後葉） は、大細胞性の視床下部‐神経下垂体 neurohypophysis 神経下垂体（neurohypophysis） neurohypophysis（神経下垂体） 系（視索上核supraoptic nucleus視索上核（supraoptic nucleus）supraoptic nucleus（視索上核）・室傍核paraventricular nucleus室傍核（paraventricular nucleus）paraventricular nucleus（室傍核））で合成されたアルギニンバソプレシン arginine vasopressin (AVP) アルギニンバソプレシン（arginine vasopressin (AVP)） arginine vasopressin (AVP)（アルギニンバソプレシン） （AVP）とオキシトシンを貯蔵・放出する。

💡 PRLだけは「抑制」で保たれる。 前葉ホルモンのうちPRLだけは、視床下部からのドパミンによる持続的な抑制を受けている。下垂体茎pituitary stalk 下垂体茎（pituitary stalk）pituitary stalk（下垂体茎） が圧迫・切断されるとドパミンが届かず、PRLが上がる（茎効果）。PRLは乳汁産生を促し、LH・FSHの分泌を抑える。GHは直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） とIGF-1を介して細胞増殖と成長を促し、血糖を上げる。AVPはV2受容体 V2 receptor V2受容体（V2 receptor） V2 receptor（V2受容体） で集合管の水再吸収 water reabsorption 水再吸収（water reabsorption） water reabsorption（水再吸収） を、V1受容体で最強の血管収縮を起こし、オキシトシンは子宮収縮と射乳（社会行動にも関与）に働く。

flowchart TD
    A["視床下部"] --> B["放出・抑制ホルモン"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterior pituitary'>下垂体前葉</span>"]
    C --> D["ACTH・TSH・LH／FSH・GH・PRL"]
    D --> E["副腎・甲状腺・性腺・肝／全身・乳腺"]
    A --> F["AVP・オキシトシンを合成"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='posterior pituitary'>下垂体後葉</span>から放出"]

視床下部障害では、内分泌異常に加えて高体温 hyperthermia高体温（hyperthermia） hyperthermia（高体温）・低体温、過食hyperphagia過食（hyperphagia）hyperphagia（過食）・拒食、肥満・やせ、無飲水・多飲polydipsia多飲（polydipsia）polydipsia（多飲）、傾眠から昏睡に至る睡眠覚醒障害 disorders of arousal覚醒障害（disorders of arousal） disorders of arousal（覚醒障害）、尿崩症diabetes insipidus, DI尿崩症（diabetes insipidus, DI）diabetes insipidus, DI（尿崩症）、気分・情動・記憶・性行動の変化が組み合わさる。刺激ホルモン（CRH・TRH・GnRH・GHRH）の欠乏は、成長の遅れ、下垂体機能低下、性発達の障害となり、AVPの欠乏は尿崩症 diabetes insipidus, DI 尿崩症（diabetes insipidus, DI） diabetes insipidus, DI（尿崩症） になる。原因には、腫瘍（星細胞腫・グリオーマ・胚細胞腫・頭蓋咽頭腫craniopharyngioma頭蓋咽頭腫（craniopharyngioma）craniopharyngioma（頭蓋咽頭腫）・巨大な下垂体腫瘍 pituitary tumor下垂体腫瘍（pituitary tumor） pituitary tumor（下垂体腫瘍）・リンパ腫）、出血、発生異常（くも膜嚢胞arachnoid cystくも膜嚢胞（arachnoid cyst）arachnoid cyst（くも膜嚢胞）・全前脳胞症holoprosencephaly全前脳胞症（holoprosencephaly）holoprosencephaly（全前脳胞症））、肉芽腫性疾患granulomatous disease 肉芽腫性疾患（granulomatous disease）granulomatous disease（肉芽腫性疾患） （ランゲルハンス細胞組織球症Langerhans cell histiocytosisランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis）Langerhans cell histiocytosis（ランゲルハンス細胞組織球症）・サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）・結核）、炎症（脳炎・髄膜炎）、頭部外傷head injury (head trauma)頭部外傷（head injury (head trauma)）head injury (head trauma)（頭部外傷）、手術・放射線、血管障害、遺伝性疾患がある。嗅覚低下hyposmia 嗅覚低下（hyposmia）hyposmia（嗅覚低下） を伴う先天性GnRH欠乏 congenital GnRH deficiency 先天性GnRH欠乏（congenital GnRH deficiency） congenital GnRH deficiency（先天性GnRH欠乏） （孤立性GnRH欠乏）はカルマン症候群 Kallmann syndrome カルマン症候群（Kallmann syndrome） Kallmann syndrome（カルマン症候群） を示唆する。

下垂体腫瘍

下垂体腺腫pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） は多くが良性で、機能性と非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） に分ける。最大径10 mm未満を微小腺腫 Microadenoma微小腺腫（Microadenoma） Microadenoma（微小腺腫）、10 mm以上を大腺腫 macroadenoma 大腺腫（macroadenoma） macroadenoma（大腺腫） とする。

疫学：下垂体腫瘍 pituitary tumor 下垂体腫瘍（pituitary tumor） pituitary tumor（下垂体腫瘍） は頭蓋内腫瘍 intracranial tumor 頭蓋内腫瘍（intracranial tumor） intracranial tumor（頭蓋内腫瘍） の10〜15%を占め、剖検では約10%（10人に1人）で見つかる。有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は人口10万人あたり約77とされる。頻度の順は、プロラクチノーマprolactinomaプロラクチノーマ（prolactinoma）prolactinoma（プロラクチノーマ）、非機能性腺腫nonfunctioning adenoma 非機能性腺腫（nonfunctioning adenoma）nonfunctioning adenoma（非機能性腺腫） （臨床的に問題にならないゴナドトロピン産生を含む）、GH産生、PRL・GH共分泌 co-secretion共分泌（co-secretion） co-secretion（共分泌）、クッシング病Cushing diseaseクッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病）、TSH産生（発生率incidence 発生率（incidence）incidence（発生率） は1,000万人・年あたり1〜2）である。前葉ホルモンを過剰に出すものが60〜70%、非機能性non-functional 非機能性（non-functional）non-functional（非機能性） が30〜35%を占める。下垂体癌Pituitary Carcinoma下垂体癌（Pituitary Carcinoma）Pituitary Carcinoma（下垂体癌）は、脳内や脊髄への播種性の転移があるときだけをいい、極めてまれである。後葉posterior lobe 後葉（posterior lobe）posterior lobe（後葉） の病変は尿崩症 diabetes insipidus, DI 尿崩症（diabetes insipidus, DI） diabetes insipidus, DI（尿崩症） や不適切抗利尿 antidiuresis 抗利尿（antidiuresis） antidiuresis（抗利尿） を起こす。

腫瘤効果

• 頭痛、悪心・嘔吐（頭蓋内圧亢進などの神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 合併症）
• 視交叉圧迫による両耳側半盲 bitemporal hemianopsia両耳側半盲（bitemporal hemianopsia） bitemporal hemianopsia（両耳側半盲）
• 海綿静脈洞cavernous sinus 海綿静脈洞（cavernous sinus）cavernous sinus（海綿静脈洞） （傍鞍部parasellar傍鞍部（parasellar）parasellar（傍鞍部））進展による第III・IV・VI脳神経の麻痺と眼球運動障害 impaired ocular motility (ophthalmoparesis) 眼球運動障害（impaired ocular motility (ophthalmoparesis)） impaired ocular motility (ophthalmoparesis)（眼球運動障害） （下記）
• 鞍下（蝶形骨洞sphenoidal sinus蝶形骨洞（sphenoidal sinus）sphenoidal sinus（蝶形骨洞））への進展による髄液漏 cerebrospinal fluid leak 髄液漏（cerebrospinal fluid leak） cerebrospinal fluid leak（髄液漏） （鼻炎と間違えやすい）
• 鞍隔膜diaphragma sellae 鞍隔膜（diaphragma sellae）diaphragma sellae（鞍隔膜） の緊張による頭痛
• 正常下垂体圧迫による下垂体機能低下
• 下垂体茎圧迫pituitary stalk effect 下垂体茎圧迫（pituitary stalk effect）pituitary stalk effect（下垂体茎圧迫） によるドパミン抑制解除と高プロラクチン血症 hyperprolactinemia高プロラクチン血症（hyperprolactinemia） hyperprolactinemia（高プロラクチン血症）

傍鞍部進展による脳神経麻痺

動眼神経麻痺の実例でも、眼瞼下垂ptosis 眼瞼下垂（ptosis）ptosis（眼瞼下垂） と固定した散大 dilation (mydriasis) 散大（dilation (mydriasis)） dilation (mydriasis)（散大） 瞳孔があり、上転upward deviation (of the eye)上転（upward deviation (of the eye)）upward deviation (of the eye)（上転）・下転depression (downward eye movement)下転（depression (downward eye movement)）depression (downward eye movement)（下転）・内転ができない一方、下方視を試みると眼が内旋 medial rotation 内旋（medial rotation） medial rotation（内旋） し、上斜筋superior oblique 上斜筋（superior oblique）superior oblique（上斜筋） は保たれていた。¹

⚠️ 授業資料との差：資料の写真説明には「動眼神経麻痺では外側直筋 lateral rectus 外側直筋（lateral rectus） lateral rectus（外側直筋） と上斜筋 superior oblique 上斜筋（superior oblique） superior oblique（上斜筋） が麻痺して眼が外下方を向く」とあるが、逆である。外下方を向くのは、麻痺していない外側直筋 lateral rectus 外側直筋（lateral rectus） lateral rectus（外側直筋） と上斜筋 superior oblique 上斜筋（superior oblique） superior oblique（上斜筋） が優位になるためで、動眼神経oculomotor nerve (CN III) 動眼神経（oculomotor nerve (CN III)）oculomotor nerve (CN III)（動眼神経） が支配する筋が麻痺している。また資料は滑車神経麻痺 trochlear nerve palsy 滑車神経麻痺（trochlear nerve palsy） trochlear nerve palsy（滑車神経麻痺） を「麻痺眼が内下方を向く」と述べるが、上斜筋superior oblique 上斜筋（superior oblique）superior oblique（上斜筋） が麻痺すると麻痺眼は上方へずれる。

急激な頭痛、嘔吐、視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）・眼筋麻痺ophthalmoplegia 眼筋麻痺（ophthalmoplegia）ophthalmoplegia（眼筋麻痺） （第II・III・IV・VI脳神経の症状）、意識障害、低血圧を伴う場合は下垂体卒中 pituitary apoplexy 下垂体卒中（pituitary apoplexy） pituitary apoplexy（下垂体卒中） を疑う。副腎不全を合併し得るため、採血や画像診断で治療を遅らせず、緊急ヒドロコルチゾンhydrocortisoneヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン）と脳神経外科 neurosurgery脳神経外科（neurosurgery） neurosurgery（脳神経外科）・内分泌科endocrinology 内分泌科（endocrinology）endocrinology（内分泌科） を含む多職種での評価を行う。ヒドロコルチゾンhydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） の速やかな補充は救命的となりうる。ただし下垂体卒中 pituitary apoplexy 下垂体卒中（pituitary apoplexy） pituitary apoplexy（下垂体卒中） は即手術とは限らない。神経症状が悪化する例は手術適応だが、それ以外の多くの例では保存的治療と手術のどちらが優れるか決着していない。²

評価

1. 症候からホルモン過剰 hormone excess ホルモン過剰（hormone excess） hormone excess（ホルモン過剰） と欠乏の両方を問診 medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)） medical interview (history-taking)（問診） する。
2. PRL、IGF-1、午前コルチゾール、遊離T4・TSH、LH・FSHと性ステロイドなどを臨床状況 clinical setting 臨床状況（clinical setting） clinical setting（臨床状況） に応じて測定する。
3. 造影下垂体MRIcontrast-enhanced pituitary MRI 造影下垂体MRI（contrast-enhanced pituitary MRI）contrast-enhanced pituitary MRI（造影下垂体MRI） で大きさ、視交叉・海綿静脈洞cavernous sinus 海綿静脈洞（cavernous sinus）cavernous sinus（海綿静脈洞） との関係を確認する。
4. 視交叉に接する病変では正式な視野検査 perimetry / visual field testing 視野検査（perimetry / visual field testing） perimetry / visual field testing（視野検査） を行う。

臨床的に非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） の腫瘍は、圧迫症状で眼科・耳鼻咽喉科otorhinolaryngology (ENT)耳鼻咽喉科（otorhinolaryngology (ENT)）otorhinolaryngology (ENT)（耳鼻咽喉科）・神経内科を先に受診し、内分泌科endocrinology 内分泌科（endocrinology）endocrinology（内分泌科） に最初に来るとは限らない。機能亢進症候群（高プロラクチン血症hyperprolactinemia高プロラクチン血症（hyperprolactinemia）hyperprolactinemia（高プロラクチン血症）、クッシング病Cushing diseaseクッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病）、先端巨大症acromegaly先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症）、甲状腺機能亢進症）か、続発性の下垂体機能低下で気づかれることもある。

⭐ 視機能障害visual dysfunction 視機能障害（visual dysfunction）visual dysfunction（視機能障害） を伴う巨大腺腫 Macroadenoma 巨大腺腫（Macroadenoma） Macroadenoma（巨大腺腫） でも、手術の前にホルモン評価を行う（特に副腎・甲状腺軸hypothalamic-pituitary-thyroid axis甲状腺軸（hypothalamic-pituitary-thyroid axis）hypothalamic-pituitary-thyroid axis（甲状腺軸））。たとえば53歳女性が進行性の視力障害と両耳側半盲 bitemporal hemianopsia 両耳側半盲（bitemporal hemianopsia） bitemporal hemianopsia（両耳側半盲） で受診し、42×26×36 mmの鞍内 intrasellar鞍内（intrasellar） intrasellar（鞍内）・鞍上の大腺腫 macroadenoma 大腺腫（macroadenoma） macroadenoma（大腺腫） （視交叉を圧迫して左の視神経も障害し、第三脳室third ventricle 第三脳室（third ventricle）third ventricle（第三脳室） 壁を圧排 mass effect 圧排（mass effect） mass effect（圧排） するが髄液の流れは閉塞していない）が見つかった例では、TSHは0.393 mU/L（基準0.350〜4.940の下限付近で、遊離T4 6.22 pmol/L〔基準9.00〜23.20〕の低値に対して不適切に低い）、コルチゾールは0.49 µg/dL（基準8.00〜25.00）、ACTHは5.5 pg/mL（基準7.2〜63.3）、GHは0.080 ng/mL（基準0.000〜6.000の範囲内。GHは拍動性 pulsatile 拍動性（pulsatile） pulsatile（拍動性） に分泌されるため随時値は欠乏の診断に使えない）、IGF-1は60.9 ng/mL（基準50.0〜175.0）で基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） 内の低め、エストラジオールは10 pg/mL未満、FSH 0.29・LH 0.02 IU/Lと低値で、二次性の甲状腺機能低下 hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism） hypothyroidism（甲状腺機能低下）・副腎不全・性腺機能低下hypogonadism 性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下） とGH欠乏が重なっていた（PRLは42.28 ng/mL〔基準1.39〜24.20〕と軽度の高値で、茎効果）。TSHやIGF-1が基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） 内でも、遊離T4の低値やGH分泌の低下があれば欠乏を否定しない。この例は「すぐ手術」ではなく、ヒドロコルチゾンhydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） を先に補充し、3日後にレボチロキシン levothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4） levothyroxine, LT4（レボチロキシン） を加えてから経頭蓋（眉毛部切開）で手術し、周術期はヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） を2〜3倍に増量した。術後は全身状態も視機能も少ししか改善せず、強い口渇が出て飲水が1日約6 Lになり、夜間も4回起きて飲水・排尿した例では、術後の尿崩症 diabetes insipidus, DI 尿崩症（diabetes insipidus, DI） diabetes insipidus, DI（尿崩症） を疑う。

術後のMRIでは明らかな腫瘍の残存はなく、GHは0.020 ng/mL（基準0.0〜6.0の範囲内）、IGF-1は13.9 ng/mL（基準50.0〜175.0）と基準を大きく下回った。維持療法はヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） 朝7時10 mg・14時5 mg、レボチロキシンlevothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン） 朝75 µg、デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） 点鼻（就寝前22時に10 µg、0.1 mg/mL製剤の1噴霧）で、GH欠乏はインスリン低血糖試験 insulin tolerance test, ITT インスリン低血糖試験（insulin tolerance test, ITT） insulin tolerance test, ITT（インスリン低血糖試験） で確かめた（0・15・30・45・60分と低血糖症状が出た時点で採血し、コルチゾールは0.1〜0.3 µg/dL、GHは0.1 ng/mLのままで無反応 non-response無反応（non-response） non-response（無反応））。そのうえで遺伝子組換えGHを追加した。授業資料の開始量「0.3 ng/日」は単位の誤記と考えられ、成人の開始量は後述のとおり0.2〜0.4 mg/日である（授業の別の頁は0.3〜0.5 mg/日）。

無症候の小さな非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） 病変はホルモン、視野、MRIを定期追跡できる。視機能障害visual dysfunction視機能障害（visual dysfunction）visual dysfunction（視機能障害）・増大・下垂体卒中pituitary apoplexy 下垂体卒中（pituitary apoplexy）pituitary apoplexy（下垂体卒中） などを伴う非機能性腺腫 nonfunctioning adenoma 非機能性腺腫（nonfunctioning adenoma） nonfunctioning adenoma（非機能性腺腫） と、プロラクチノーマprolactinoma プロラクチノーマ（prolactinoma）prolactinoma（プロラクチノーマ） 以外の多くの機能性腺腫は経蝶形骨洞手術 transsphenoidal surgery 経蝶形骨洞手術（transsphenoidal surgery） transsphenoidal surgery（経蝶形骨洞手術） が治療の中心となる。薬物療法は腫瘍型に応じ、プロラクチノーマprolactinoma プロラクチノーマ（prolactinoma）prolactinoma（プロラクチノーマ） のドパミン作動薬 dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬）、先端巨大症acromegaly 先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症） のソマトスタチン受容体リガンド somatostatin receptor ligandsソマトスタチン受容体リガンド（somatostatin receptor ligands） somatostatin receptor ligands（ソマトスタチン受容体リガンド）・GH受容体拮抗薬GH receptor antagonistGH受容体拮抗薬（GH receptor antagonist）GH receptor antagonist（GH受容体拮抗薬）、クッシング病Cushing disease クッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病） の下垂体標的薬などを用いる。

非機能性腺腫

臨床的に有意なホルモンを出さない腺腫で、最も多い良性の頭蓋内腫瘍 intracranial tumor 頭蓋内腫瘍（intracranial tumor） intracranial tumor（頭蓋内腫瘍） の一つである。しばしば偶発的にMRI・CTで見つかる（下垂体偶発腫pituitary incidentaloma下垂体偶発腫（pituitary incidentaloma）pituitary incidentaloma（下垂体偶発腫））。似た画像を示す病変として、頭蓋咽頭腫craniopharyngioma頭蓋咽頭腫（craniopharyngioma）craniopharyngioma（頭蓋咽頭腫）、髄膜腫meningioma髄膜腫（meningioma）meningioma（髄膜腫）、神経系の腫瘍、浸潤性疾患、まれに転移癌 metastatic carcinoma 転移癌（metastatic carcinoma） metastatic carcinoma（転移癌） があり、画像と臨床で鑑別する。症状は、鞍上進展による視交叉圧迫（視覚症状）、傍鞍部parasellar 傍鞍部（parasellar）parasellar（傍鞍部） 進展による第III・IV・VI脳神経の圧迫、正常下垂体の圧迫による機能低下で、微小腺腫Microadenoma 微小腺腫（Microadenoma）Microadenoma（微小腺腫） は無症状が多い。

無症状の非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） 腫瘍の約40〜50%が長期に増大し、約9.5%が卒中を起こすが、大腺腫macroadenoma 大腺腫（macroadenoma）macroadenoma（大腺腫） の増大は中央値で年0.6 mmと遅い。放射線の後はGH軸が最も傷害されやすく、GH、LH/FSH、ACTH、TSHの順に欠乏が進み、年数とともに機能低下が増える。⁴

下垂体機能低下症

下垂体機能低下症hypopituitarism 下垂体機能低下症（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能低下症） は、腫瘍・圧迫、手術、放射線、頭部外傷head injury (head trauma)頭部外傷（head injury (head trauma)）head injury (head trauma)（頭部外傷）、虚血・出血、自己免疫性下垂体炎autoimmune hypophysitis自己免疫性下垂体炎（autoimmune hypophysitis）autoimmune hypophysitis（自己免疫性下垂体炎）、浸潤性疾患、感染、遺伝性疾患などで起こる。周産期大量出血後のシーハン症候群 Sheehan syndrome シーハン症候群（Sheehan syndrome） Sheehan syndrome（シーハン症候群） も重要である。浸潤性疾患にはサルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）、ランゲルハンス細胞組織球症Langerhans cell histiocytosisランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis）Langerhans cell histiocytosis（ランゲルハンス細胞組織球症）、ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）があり、感染では結核や膿瘍、遺伝性では下垂体転写因子の異常が原因になる。

障害されやすい順は典型的にはGH、ゴナドトロピン、TSH、ACTHで、PRLは最後まで保たれやすいが、病因により異なる。後葉posterior lobe 後葉（posterior lobe）posterior lobe（後葉） や下垂体茎 pituitary stalk 下垂体茎（pituitary stalk） pituitary stalk（下垂体茎） の病変では、AVP欠乏による中枢性尿崩症 central diabetes insipidus 中枢性尿崩症（central diabetes insipidus） central diabetes insipidus（中枢性尿崩症） を伴う（前葉の機能低下の多くは後葉 posterior lobe 後葉（posterior lobe） posterior lobe（後葉） の障害を伴わない）。

下垂体機能低下症hypopituitarism 下垂体機能低下症（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能低下症） は、先天性か後天性か、部分か完全か、一過性か永続性 permanent 永続性（permanent） permanent（永続性） かで分けて考える。有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は人口10万人あたり約46、発生率incidence 発生率（incidence）incidence（発生率） は年に10万人あたり約4とされる。原因には上記に加え、腫瘍（下垂体腺腫pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） のほか、転移・血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）、髄膜腫meningioma髄膜腫（meningioma）meningioma（髄膜腫）、頭蓋咽頭腫craniopharyngioma頭蓋咽頭腫（craniopharyngioma）craniopharyngioma（頭蓋咽頭腫））、先天性（プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndromeプラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群）、ローレンス・ムーン・ビードル症候群、カルマン症候群Kallmann syndromeカルマン症候群（Kallmann syndrome）Kallmann syndrome（カルマン症候群））、感染（梅毒、髄膜脳炎meningoencephalitis髄膜脳炎（meningoencephalitis）meningoencephalitis（髄膜脳炎））、血管性（頸動脈瘤、海綿静脈洞血栓症cavernous sinus thrombosis海綿静脈洞血栓症（cavernous sinus thrombosis）cavernous sinus thrombosis（海綿静脈洞血栓症）、脳卒中）、薬剤（長期のステロイド治療、免疫チェックポイント阻害薬による下垂体炎immune checkpoint inhibitor-induced hypophysitis免疫チェックポイント阻害薬による下垂体炎（immune checkpoint inhibitor-induced hypophysitis）immune checkpoint inhibitor-induced hypophysitis（免疫チェックポイント阻害薬による下垂体炎））がある。原因が分からない特発性もある。

授業は、思春期前の少年のような体型で顔に細かいしわのある人物の全身と顔（正面・側面）の写真を示し、「この患者は何歳か」と問う（答えは示されない）。成人のGH欠乏や性腺機能低下 hypogonadism 性腺機能低下（hypogonadism） hypogonadism（性腺機能低下） で見られる顔の細かいしわ、二次性徴secondary sex characteristics 二次性徴（secondary sex characteristics）secondary sex characteristics（二次性徴） の乏しさを、見た目の年齢で意識させる設問と読める。

⭐ 中枢性副腎不全central adrenal insufficiency 中枢性副腎不全（central adrenal insufficiency）central adrenal insufficiency（中枢性副腎不全） ではアルドステロン系が通常保たれるため、原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）に比べて高K血症や色素沈着を来しにくい。

初期評価では、8時のコルチゾール、遊離T4とTSH、Na、血漿浸透圧plasma osmolality 血漿浸透圧（plasma osmolality）plasma osmolality（血漿浸透圧） を調べる。副腎不全が疑わしければ採血後に結果を待たずヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） を投与し、そのうえで性腺軸 gonadal axis性腺軸（gonadal axis） gonadal axis（性腺軸）、IGF-1、PRLを評価して、造影下垂体MRIcontrast-enhanced pituitary MRI 造影下垂体MRI（contrast-enhanced pituitary MRI）contrast-enhanced pituitary MRI（造影下垂体MRI） と視野検査 perimetry / visual field testing 視野検査（perimetry / visual field testing） perimetry / visual field testing（視野検査） で原因を探す。

基礎値は原発性との対比で読む。

副腎軸は朝（8〜9時）のコルチゾールで振り分ける。3 µg/dL未満（再測定で確認）でACTHが低〜正常なら二次性副腎不全 secondary adrenal insufficiency 二次性副腎不全（secondary adrenal insufficiency） secondary adrenal insufficiency（二次性副腎不全） が強く疑われ、15 µg/dL超なら通常は除外できる。3〜15 µg/dLは負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） で決める。⁵

⚠️ 日本の指針の閾値：日本の指針（日本内分泌学会、2015年）は、早朝コルチゾール値が18 µg/dL以上なら副腎不全症を否定でき、4 µg/dL未満なら副腎不全症の可能性が高く、4 µg/dL以上18 µg/dL未満は否定できないとする（エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） IVb、推奨グレードB）。上の海外の値（15 µg/dL超で除外、3 µg/dL未満で強く疑う）より、除外も疑いも閾値が高い。⁶

かつてはCRH・TRH・GnRHを静注して下垂体の反応を見る負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） も使われたが、海外では現在は日常診療ではほとんど行われない。日本の診断の手引き（2023年版）は、これらの負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） を検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） の項目に含める。ACTH分泌低下症ではCRH試験 CRH stimulation test CRH試験（CRH stimulation test） CRH stimulation test（CRH試験） （100 µg静注）とインスリン低血糖試験 insulin tolerance test, ITT インスリン低血糖試験（insulin tolerance test, ITT） insulin tolerance test, ITT（インスリン低血糖試験） に対する低反応〜無反応 non-response無反応（non-response） non-response（無反応）、TSH分泌低下症ではTRH試験（200〜500 µg）に対する低反応・無反応non-response 無反応（non-response）non-response（無反応） または遷延・遅延反応delayed reaction遅延反応（delayed reaction）delayed reaction（遅延反応）、ゴナドトロピン分泌低下症ではゴナドトロピン分泌刺激試験（LHRH、クロミフェンclomifeneクロミフェン（clomifene）clomifene（クロミフェン）、またはエストロゲン負荷）に対する低反応〜無反応 non-response 無反応（non-response） non-response（無反応） である。³

⚠️ 授業資料との差：資料は「朝コルチゾール20 µg/dL（540 nmol/L）超で副腎不全を除外、ACTH負荷60分で20 µg/dL超」とするが、これは旧来の閾値で、現在は朝の基礎値で15 µg/dL超を除外の目安、ACTH負荷は18 µg/dL以上を正常とするのが一般的である（測定法で異なる）。⁵

GH刺激試験の第一選択はインスリン低血糖試験 insulin tolerance test, ITT インスリン低血糖試験（insulin tolerance test, ITT） insulin tolerance test, ITT（インスリン低血糖試験） （ITT）だが、重症低血糖を起こしうるため、虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） やてんかんでは禁忌になり、厳重な医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） の観察下でのみ行う。授業は、インスリン0.15 U/kgを静注して血糖が2.2 mmol/L未満（または低血糖症状）になると、正常ではコルチゾールとGHが上昇し、下垂体機能低下では血糖は下がっても両者とも上がらない、と対比して示す。代替として経口GH分泌促進薬のマクリモレリン macimorelin マクリモレリン（macimorelin） macimorelin（マクリモレリン） を使う国がある（国内での承認状況は確認できていない）。両者を直接比較した試験では、初回に評価可能だった検査がマクリモレリン macimorelin マクリモレリン（macimorelin） macimorelin（マクリモレリン） 99%、ITT 82%で、カットオフcut-off カットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ） を5.1 ng/mLに揃えると感度92%・特異度96%、再検査時の再現性は97%、重篤な有害事象はなかった。カットオフcut-off カットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ） は検査法ごとに異なり（この試験で用いた最初のカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） はマクリモレリン macimorelin マクリモレリン（macimorelin） macimorelin（マクリモレリン） 2.8 ng/mL、ITT 5.1 ng/mL）、どの試験の値かを確かめて解釈する。⁷

⚠️ 日本の指針の違い：日本の成人GH分泌不全症の診断の手引き（2023年版）は、重症が疑われるときは、インスリン負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） またはGHRP-2負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） をまず試みるとする。インスリン負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） は虚血性心疾患 ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)） ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） や痙攣発作 seizure 痙攣発作（seizure） seizure（痙攣発作） のある患者では禁忌で、追加検査としてアルギニン負荷 arginine stimulation アルギニン負荷（arginine stimulation） arginine stimulation（アルギニン負荷） またはグルカゴン負荷を行う。診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） のGH頂値は、インスリン・アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）・グルカゴン負荷で3 ng/mL以下（グルカゴンは負荷後180分間まで）、GHRP-2負荷で9 ng/mL以下である。³

補充の順序

flowchart TD
    A["複数の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pituitary hormone'>下垂体ホルモン</span>欠乏を疑う"] --> B["副腎<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reserve capacity'>予備能</span>を評価"]
    B --> C["副腎不全を否定できない"]
    C --> D["先に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrocortisone'>ヒドロコルチゾン</span>を補充"]
    D --> E["その後に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levothyroxine, LT4'>レボチロキシン</span>を開始"]
    E --> F["性腺・GH・AVP系を個別に補充"]

⚠️ 副腎不全を未治療のままレボチロキシンlevothyroxine, LT4レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン）を開始すると、コルチゾール需要と代謝が増えて副腎クリーゼ adrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis） adrenal crisis（副腎クリーゼ） を誘発し得るため、複数軸の欠乏ではグルココルチコイドの補充を先に始める。⁸ 中枢性甲状腺機能低下症ではTSHで用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） せず、遊離T4を基準に正常域の中〜上部を目標とする。顕性revealed 顕性（revealed）revealed（顕性） 例は全年齢で治療対象だが、75歳超の軽症例では治療を省いてよい場合がある。⁹ 中枢性副腎不全central adrenal insufficiency 中枢性副腎不全（central adrenal insufficiency）central adrenal insufficiency（中枢性副腎不全） にフルドロコルチゾンfludrocortisoneフルドロコルチゾン（fludrocortisone）fludrocortisone（フルドロコルチゾン）は通常不要で、1日1回の併用は鉱質コルチコイド mineralocorticoid 鉱質コルチコイド（mineralocorticoid） mineralocorticoid（鉱質コルチコイド） が欠乏する原発性副腎不全 primary adrenal insufficiency 原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency） primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全） に対する推奨であり、中枢性には当てはまらない。¹⁰

高プロラクチン血症とプロラクチノーマ

高プロラクチン血症hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia）hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） は性腺刺激ホルモン放出ホルモン gonadotropin-releasing hormone, GnRH 性腺刺激ホルモン放出ホルモン（gonadotropin-releasing hormone, GnRH） gonadotropin-releasing hormone, GnRH（性腺刺激ホルモン放出ホルモン） を抑制し、女性では希発月経 oligomenorrhea希発月経（oligomenorrhea） oligomenorrhea（希発月経）・無月経、乳汁漏出galactorrhea乳汁漏出（galactorrhea）galactorrhea（乳汁漏出）、不妊、男性では性欲低下 decreased libido性欲低下（decreased libido） decreased libido（性欲低下）、勃起障害erectile dysfunction勃起障害（erectile dysfunction）erectile dysfunction（勃起障害）、不妊を来す。長期化すると骨量が低下する。

プロラクチノーマprolactinoma プロラクチノーマ（prolactinoma）prolactinoma（プロラクチノーマ） は最多の下垂体腺腫 pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫） で、有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は人口10万人あたり約44とされる。女性は乳汁漏出 galactorrhea乳汁漏出（galactorrhea） galactorrhea（乳汁漏出）・無月経で早く気づかれるが、男性は症状（性欲低下decreased libido性欲低下（decreased libido）decreased libido（性欲低下）・勃起障害erectile dysfunction勃起障害（erectile dysfunction）erectile dysfunction（勃起障害））が目立たず、大腺腫macroadenoma 大腺腫（macroadenoma）macroadenoma（大腺腫） になって圧迫症状や下垂体機能低下、あるいは他科の受診（たとえば難聴で耳鼻科を受診し画像で見つかる）で見つかることがある。受診時には、頭痛、視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）、性欲低下decreased libido性欲低下（decreased libido）decreased libido（性欲低下）・勃起障害erectile dysfunction勃起障害（erectile dysfunction）erectile dysfunction（勃起障害）、乳汁漏出galactorrhea乳汁漏出（galactorrhea）galactorrhea（乳汁漏出）、飲水量、体重減少、皮膚乾燥dry skin (xerosis cutis) 皮膚乾燥（dry skin (xerosis cutis)）dry skin (xerosis cutis)（皮膚乾燥） を問診 medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)） medical interview (history-taking)（問診） し、挙児歴（性腺軸gonadal axis 性腺軸（gonadal axis）gonadal axis（性腺軸） の指標）を確かめる。この症例の答えは、頭痛あり、視覚障害visual disturbance 視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害） なし、勃起障害erectile dysfunction 勃起障害（erectile dysfunction）erectile dysfunction（勃起障害） 5年、乳汁漏出galactorrhea 乳汁漏出（galactorrhea）galactorrhea（乳汁漏出） なし、飲水は日中のみ約2,000 mL、体重減少なし、皮膚乾燥dry skin (xerosis cutis) 皮膚乾燥（dry skin (xerosis cutis)）dry skin (xerosis cutis)（皮膚乾燥） だった。治療前の検査では、朝のコルチゾールが161.5 nmol/L（基準220〜690）、遊離T4が8.81 pmol/L、総テストステロンが0.24 ng/mL（基準2.80〜8.00）といずれも低く、FSH 0.72・LH 0.23 IU/Lと低値で、二次性の副腎・甲状腺・性腺機能低下hypogonadism 性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下） が疑われた。

主な原因は妊娠・授乳、プロラクチノーマprolactinomaプロラクチノーマ（prolactinoma）prolactinoma（プロラクチノーマ）、下垂体茎圧迫pituitary stalk effect下垂体茎圧迫（pituitary stalk effect）pituitary stalk effect（下垂体茎圧迫）、原発性甲状腺機能低下症primary hypothyroidism原発性甲状腺機能低下症（primary hypothyroidism）primary hypothyroidism（原発性甲状腺機能低下症）、腎・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）、薬剤である。原因薬には抗精神病薬、メトクロプラミドmetoclopramideメトクロプラミド（metoclopramide）metoclopramide（メトクロプラミド）などのドパミン遮断薬 dopamine receptor blockerドパミン遮断薬（dopamine receptor blocker） dopamine receptor blocker（ドパミン遮断薬）、一部の抗うつ薬、オピオイド、降圧薬antihypertensives 降圧薬（antihypertensives）antihypertensives（降圧薬） （ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル）・レセルピンreserpineレセルピン（reserpine）reserpine（レセルピン）・メチルドパmethyldopaメチルドパ（methyldopa）methyldopa（メチルドパ））などがある。軽度の高値では、安静下での再検、妊娠検査、TSH、腎・肝機能、薬剤歴の確認を先に行う。原因薬を中止・変更する場合も、精神科治療を独断で中断しない。

flowchart TD
    A["PRL高値"] --> B["妊娠・薬剤・甲状腺・腎肝機能を確認"]
    B --> C["必要に応じてmacroprolactinと再検"]
    C --> D["説明できない持続高値"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pituitary MRI'>下垂体MRI</span>"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prolactinoma'>プロラクチノーマ</span>／茎圧迫／他病変を鑑別"]

PRL値は腫瘍の大きさとおおむね相関し、目安として250 µg/L超ならプロラクチノーマ prolactinomaプロラクチノーマ（prolactinoma） prolactinoma（プロラクチノーマ）、500 µg/L超ならマクロプロラクチノーマ macroprolactinoma マクロプロラクチノーマ（macroprolactinoma） macroprolactinoma（マクロプロラクチノーマ） を示唆する。ただしメトクロプラミド metoclopramideメトクロプラミド（metoclopramide） metoclopramide（メトクロプラミド）、リスペリドンrisperidoneリスペリドン（risperidone）risperidone（リスペリドン）、フェノチアジンphenothiazine フェノチアジン（phenothiazine）phenothiazine（フェノチアジン） 系抗精神病薬による薬剤性高プロラクチン血症 drug-induced hyperprolactinemia 薬剤性高プロラクチン血症（drug-induced hyperprolactinemia） drug-induced hyperprolactinemia（薬剤性高プロラクチン血症） でも200 µg/Lを超えうるため、特定の値だけで腫瘍の種類を断定しない。症状に比べて値が高すぎる場合は、生物学的活性の低いマクロプロラクチン macroprolactin マクロプロラクチン（macroprolactin） macroprolactin（マクロプロラクチン） をPEG沈殿 precipitation 沈殿（precipitation） precipitation（沈殿） で確認する。逆に巨大腫瘍なのにPRLが不釣り合いに低い場合は、高濃度によるフック効果 hook effect フック効果（hook effect） hook effect（フック効果） を疑って希釈測定を依頼する。¹⁵

PRLの分子型：血中のPRLは、単量体monomer 単量体（monomer）monomer（単量体） （約23 kDa）、big PRL（50〜60 kDa）、big-big PRL（マクロプロラクチンmacroprolactinマクロプロラクチン（macroprolactin）macroprolactin（マクロプロラクチン）、150〜170 kDa）の3型がある。マクロプロラクチンmacroprolactin マクロプロラクチン（macroprolactin）macroprolactin（マクロプロラクチン） はPRL単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） とIgG抗体の複合体で生物学的に不活性であり、PEG沈殿 precipitation 沈殿（precipitation） precipitation（沈殿） で検出する。ゲル濾過クロマトグラフィーgel filtration chromatography ゲル濾過クロマトグラフィー（gel filtration chromatography）gel filtration chromatography（ゲル濾過クロマトグラフィー） では、真の高プロラクチン血症 hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia） hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） は単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） のピークだけを示し、マクロプロラクチン血症macroprolactinemia マクロプロラクチン血症（macroprolactinemia）macroprolactinemia（マクロプロラクチン血症） ではbig-big PRL（135〜171 kDa）が主なピークになる。総PRLが高くても活性型が少ない（マクロプロラクチン血症macroprolactinemiaマクロプロラクチン血症（macroprolactinemia）macroprolactinemia（マクロプロラクチン血症））なら、症状と合わず治療を要さない。症例では、総PRL 2,063 ng/mLのうち活性型が1,701 ng/mL、マクロプロラクチンmacroprolactin マクロプロラクチン（macroprolactin）macroprolactin（マクロプロラクチン） が361 ng/mLで、活性型が大半だった。別の症例（42歳男性）では、性欲低下decreased libido 性欲低下（decreased libido）decreased libido（性欲低下） を訴え、泌尿器科的な原因がないままテストステロンが著明に低く、PRLは1,472 ng/mL（基準10未満）で、そのうちマクロプロラクチン macroprolactin マクロプロラクチン（macroprolactin） macroprolactin（マクロプロラクチン） は247 ng/mLにとどまった。MRIでは大腺腫 macroadenoma 大腺腫（macroadenoma） macroadenoma（大腺腫） があり、視交叉の障害はなく、ブロモクリプチンbromocriptine ブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン） で治療を始めて、4年後のMRI（冠状断coronal plane冠状断（coronal plane）coronal plane（冠状断）・矢状断sagittal section矢状断（sagittal section）sagittal section（矢状断））で腫瘍が著明に縮小した。

単位はng/mL（＝µg/L）とmU/Lで異なり、1 ng/mLは約21 mU/L（資料では21.3）である。⚠️ 上の目安（茎圧迫は100〜150未満、微小150超、大300超）は、前段の250・500 µg/Lとは別の目安である。どちらも絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） な境界ではなく、薬剤・茎圧迫・フック効果hook effect フック効果（hook effect）hook effect（フック効果） で外れるため、画像と合わせて判断する。

プロラクチノーマprolactinoma プロラクチノーマ（prolactinoma）prolactinoma（プロラクチノーマ） の薬物療法の中心はドパミン作動薬 dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬）、通常カベルゴリン cabergoline カベルゴリン（cabergoline） cabergoline（カベルゴリン） で、PRL正常化と腫瘍縮小を目指す。ただし2023年の Pituitary Society 国際コンセンサスは、海綿静脈洞cavernous sinus 海綿静脈洞（cavernous sinus）cavernous sinus（海綿静脈洞） へ浸潤していない微小腺腫 Microadenoma微小腺腫（Microadenoma） Microadenoma（微小腺腫）・境界明瞭な大腺腫 macroadenoma 大腺腫（macroadenoma） macroadenoma（大腺腫） （Knosp grade 0〜1）では、熟練した下垂体外科医による手術を、ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） と並ぶ第一選択肢として薬物療法の開始前に多職種で話し合うべきとしている（強い推奨）。手術で治癒すれば長期の服薬が要らなくなるためである。Knosp grade 2以上で手術での寛解の見込みが低い例ではカベルゴリン cabergoline カベルゴリン（cabergoline） cabergoline（カベルゴリン） が第一選択である（強い推奨）¹⁶。視野障害visual field defect 視野障害（visual field defect）visual field defect（視野障害） があっても、多くはカベルゴリン cabergoline カベルゴリン（cabergoline） cabergoline（カベルゴリン） による腫瘍縮小で改善するため、それだけでは手術の理由にならない。薬剤抵抗性drug-resistant薬剤抵抗性（drug-resistant）drug-resistant（薬剤抵抗性）・不耐容intolerance不耐容（intolerance）intolerance（不耐容）、妊娠希望、髄液漏cerebrospinal fluid leak髄液漏（cerebrospinal fluid leak）cerebrospinal fluid leak（髄液漏）、急速に進行する視機能障害 visual dysfunction 視機能障害（visual dysfunction） visual dysfunction（視機能障害） などでは手術を検討する。

ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） には、カベルゴリンcabergolineカベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン）（麦角ergot 麦角（ergot）ergot（麦角） 誘導体）のほか、ブロモクリプチンbromocriptineブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン）（麦角ergot 麦角（ergot）ergot（麦角） 誘導体）とキナゴリドquinagolideキナゴリド（quinagolide）quinagolide（キナゴリド）（非麦角 ergot麦角（ergot） ergot（麦角））があり、カベルゴリンcabergoline カベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン） で不耐容 intolerance不耐容（intolerance） intolerance（不耐容）・無効の例に使い分ける。手術は、視野欠損visual field defect 視野欠損（visual field defect）visual field defect（視野欠損） が差し迫る、神経合併症neurologic complication神経合併症（neurologic complication）neurologic complication（神経合併症）、薬物が無効、服薬を続けられない例で検討し、放射線は薬物と手術で制御できない例に用いる。巨大腺腫Macroadenoma 巨大腺腫（Macroadenoma）Macroadenoma（巨大腺腫） でも薬物療法で大きく縮小することがある。たとえば34×51×33 mm（鞍下・鞍内intrasellar鞍内（intrasellar）intrasellar（鞍内）・傍鞍部parasellar 傍鞍部（parasellar）parasellar（傍鞍部） に進展）の巨大プロラクチノーマ prolactinoma プロラクチノーマ（prolactinoma） prolactinoma（プロラクチノーマ） （49歳男性）では、カベルゴリンcabergoline カベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン） 開始後に24×40×30 mm（3か月）、19×28×30 mm（約2年半）と縮み、3か月で総PRLは2,063から22 ng/mLに下がった。一方、テストステロンは低いまま、朝のコルチゾールは288.7 nmol/L（約10.5 µg/dL）にとどまり、25OHビタミンD低下と骨吸収マーカー bone resorption marker 骨吸収マーカー（bone resorption marker） bone resorption marker（骨吸収マーカー） （β-CrossLaps）高値という骨代謝 bone metabolism 骨代謝（bone metabolism） bone metabolism（骨代謝） の異常も伴っていた。高プロラクチン血症hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia）hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） 性の性腺機能低下 hypogonadism 性腺機能低下（hypogonadism） hypogonadism（性腺機能低下） では、PRL低下後も他軸の評価と補充を続ける。視野障害visual field defect 視野障害（visual field defect）visual field defect（視野障害） が無くても大腺腫 macroadenoma 大腺腫（macroadenoma） macroadenoma（大腺腫） なら、薬物療法が第一選択になりうる。

カベルゴリンcabergoline カベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン） の心臓弁膜症 valvular heart disease 心臓弁膜症（valvular heart disease） valvular heart disease（心臓弁膜症） は、パーキンソン病で使う高用量（週あたり数十mg規模）で問題になった副作用である。高プロラクチン血症hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia）hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） に使う通常の用量（週0.25〜2 mg程度）を対象とした6研究のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、三尖弁逆流tricuspid regurgitation 三尖弁逆流（tricuspid regurgitation）tricuspid regurgitation（三尖弁逆流） の有病比が1.40（95%CI 1.17〜1.67）と対照より高かったが、大動脈弁と僧帽弁 mitral valve 僧帽弁（mitral valve） mitral valve（僧帽弁） では差がなく、逆流は心エコー上の所見にとどまり、症状のある弁膜症を来した患者はいなかった。「差がない」ではなく「三尖弁tricuspid valve 三尖弁（tricuspid valve）tricuspid valve（三尖弁） には差があるが臨床的意義は確立していない」と整理され、長期・高用量の例では心エコーによる監視が勧められる。¹⁷

先端巨大症

先端巨大症acromegaly 先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症） は、成長板growth plate 成長板（growth plate）growth plate（成長板） 閉鎖後のGH過剰で起こり、多くはGH産生下垂体腺腫 pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫） による。成長板growth plate 成長板（growth plate）growth plate（成長板） 閉鎖前なら巨人症 Gigantism 巨人症（Gigantism） Gigantism（巨人症） となる。

原因と疫学：95〜98%はGH産生腺腫またはGH・PRL共分泌 co-secretion 共分泌（co-secretion） co-secretion（共分泌） 腺腫（70〜75%が大腺腫 macroadenoma大腺腫（macroadenoma） macroadenoma（大腺腫）、25〜30%が微小腺腫 Microadenoma微小腺腫（Microadenoma） Microadenoma（微小腺腫））で、2〜5%は異所性（腫瘍随伴性）のGH／GHRH産生である。有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は人口100万人あたり30〜70（55〜69とする資料もある）、発生率incidence 発生率（incidence）incidence（発生率） は年に100万人あたり3〜4、男女比は1:1で、4〜5十年代に多い。若年で急速に進行する重症例もある。症状の出現から診断まで7〜12年かかり、手根管症候群carpal tunnel syndrome 手根管症候群（carpal tunnel syndrome）carpal tunnel syndrome（手根管症候群） （神経内科）、慢性鼻炎・副鼻腔炎（耳鼻科）、頸囲の増大による甲状腺腫の疑い（かかりつけ医）など、他科の受診に分散して見逃されやすい。たとえば46歳女性の例では、高血圧と軽症の2型糖尿病に加え、靴が39から41に、指輪がきつくなり、悪臭を伴う多量の発汗、ほぼ毎日の頭痛、1年間の無月経があった。GH過剰の例でもPRLが軽度に上がることがある（共分泌co-secretion 共分泌（co-secretion）co-secretion（共分泌） やストーク効果）。この例の検査では、IGF-1が764.5 ng/mL（基準54.0〜204.4）、GHが35.5 ng/mLで、PRLは42.38 ng/mL（活性型33.14、マクロプロラクチンmacroprolactin マクロプロラクチン（macroprolactin）macroprolactin（マクロプロラクチン） 9.24）、TSHは0.21 mIU/L（基準0.35〜4.94）と低く遊離T4は16.2 pmol/Lで正常だった。75 g OGTTでは、GHが0分の40.8から30分の77.9 ng/mLへ奇異性 paradoxical 奇異性（paradoxical） paradoxical（奇異性） に上昇し（60分74.0、120分52.0、180分39.4）、血糖は空腹時8.1・2時間12.6 mmol/Lと糖尿病域だった（既往に軽症の2型糖尿病）。

臨床像

• 手足・指輪・靴サイズの増大、眉eyebrow 眉（eyebrow）eyebrow（眉） 弓・下顎突出mandibular prognathism下顎突出（mandibular prognathism）mandibular prognathism（下顎突出）、鼻・口唇・舌の肥大
• 発汗、脂性肌、皮膚タグ、手根管症候群carpal tunnel syndrome手根管症候群（carpal tunnel syndrome）carpal tunnel syndrome（手根管症候群）、関節症arthropathy関節症（arthropathy）arthropathy（関節症）
• 高血圧、心筋症、睡眠時無呼吸症候群sleep apnea syndrome睡眠時無呼吸症候群（sleep apnea syndrome）sleep apnea syndrome（睡眠時無呼吸症候群）
• 耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）・糖尿病
• 頭痛、視野障害visual field defect視野障害（visual field defect）visual field defect（視野障害）、性腺機能低下hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下）
• 結腸ポリープや甲状腺結節thyroid nodule甲状腺結節（thyroid nodule）thyroid nodule（甲状腺結節）の増加
• 指がソーセージ状に太くなる、巨舌macroglossia巨舌（macroglossia）macroglossia（巨舌）、体臭を伴う多汗、下顎の突出mandibular prognathism下顎の突出（mandibular prognathism）mandibular prognathism（下顎の突出）。手袋と靴のサイズの変化を問診 medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)） medical interview (history-taking)（問診） する
• 声の低音化 pitch lowering 低音化（pitch lowering） pitch lowering（低音化） （声帯・副鼻腔の肥大）、ひどいいびき（上気道の閉塞）、睡眠時無呼吸
• 内臓肥大visceromegaly 内臓肥大（visceromegaly）visceromegaly（内臓肥大） （心肥大cardiac hypertrophy心肥大（cardiac hypertrophy）cardiac hypertrophy（心肥大））と心血管：左室肥大 left ventricular hypertrophy左室肥大（left ventricular hypertrophy） left ventricular hypertrophy（左室肥大）、不整脈、高血圧、心筋症、うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）
• 代謝：インスリン抵抗性と高インスリン血症 hyperinsulinemia高インスリン血症（hyperinsulinemia） hyperinsulinemia（高インスリン血症）、糖尿病、高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）
• 局所の腫瘍効果 tumor effect 腫瘍効果（tumor effect） tumor effect（腫瘍効果） ：頭痛、視野障害visual field defect視野障害（visual field defect）visual field defect（視野障害）、脳神経麻痺cranial nerve palsy脳神経麻痺（cranial nerve palsy）cranial nerve palsy（脳神経麻痺）、下垂体機能低下、髄液漏cerebrospinal fluid leak髄液漏（cerebrospinal fluid leak）cerebrospinal fluid leak（髄液漏）

診断と治療

flowchart TD
    A["特徴的身体所見・合併症"] --> B["年齢調整IGF-1を測定"]
    B --> C["高値を再確認"]
    C --> D["経口ブドウ糖負荷でGH抑制を評価"]
    D --> E["生化学的に確定"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pituitary MRI'>下垂体MRI</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transsphenoidal surgery'>経蝶形骨洞手術</span>を中心に治療"]

GHは拍動性 pulsatile 拍動性（pulsatile） pulsatile（拍動性） に分泌されるため、単回のGH測定では診断できない。年齢調整IGF-1を第一のスクリーニングに置き、典型的身体所見があってIGF-1が年齢基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の1.3倍を超える場合は診断を確認できる。境界例では同一の妥当性 validity 妥当性（validity） validity（妥当性） 確認済み測定法でIGF-1を再検し、経口ブドウ糖負荷試験oral glucose tolerance test 経口ブドウ糖負荷試験（oral glucose tolerance test）oral glucose tolerance test（経口ブドウ糖負荷試験） を補助的に用いる。GH抑制の判定値 cutoff value 判定値（cutoff value） cutoff value（判定値） は測定法に依存するため、単一の古い固定値を万能に用いない。¹⁸

OGTTは75 gのブドウ糖を負荷し、30・60・90・120分にGHを測る（授業は0・30・60・90・120・180分に採血し、後述の症例にも180分値がある）。正常ではGHが十分に抑制され、先端巨大症acromegaly 先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症） では十分に下がらず、奇異性paradoxical 奇異性（paradoxical）paradoxical（奇異性） に上昇することもある。判定は測定法とBMIで変わり、BMI 25未満で0.4 µg/L未満、25以上で0.2 µg/L未満といったBMI別の基準が考慮される。ただしOGTT後のGH最低値に、診断を確実に除外できる単一の基準は無い。¹⁸ 随時のGH測定は変動が大きく、診断には使わない。

⚠️ 授業資料との差：資料は「正常ではGHが1 ng/mL未満に抑制され、先端巨大症acromegaly 先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症） では2 ng/mL未満に下がらない」と「最低値1 ng/mL以上で確診 confirmed diagnosis確診（confirmed diagnosis） confirmed diagnosis（確診）」を併記し、資料の中でも食い違う。これは1999年の会議の基準（OGTT中のGH最低値1 µg/L未満でIGF-1も正常なら除外）に近い旧来の値で、現在は超高感度の測定法とBMI別の基準が使われる。術後の寛解の判定も、資料の「術後6週」ではなく、IGF-1を術後12週に測ることが提案されている。¹⁸

治療の第一選択は切除可能 resectable 切除可能（resectable） resectable（切除可能） な腺腫の経蝶形骨洞手術 transsphenoidal surgery 経蝶形骨洞手術（transsphenoidal surgery） transsphenoidal surgery（経蝶形骨洞手術） で、寛解率は微小腺腫 Microadenoma 微小腺腫（Microadenoma） Microadenoma（微小腺腫） で約70%（資料により70〜90%）、大腺腫macroadenoma 大腺腫（macroadenoma）macroadenoma（大腺腫） で50%前後（50〜70%や50%未満と資料で差がある）である。合併症としての下垂体機能低下は約15%、寛解後の再発は最大15%程度である。残存・再発例では薬物療法を重ねる。

💡 パシレオチドpasireotide パシレオチド（pasireotide）pasireotide（パシレオチド） は強力だが血糖を上げる。高血糖関連の有害事象は先端巨大症 acromegaly 先端巨大症（acromegaly） acromegaly（先端巨大症） のパシレオチド pasireotide パシレオチド（pasireotide） pasireotide（パシレオチド） 徐放 sustained-release (extended-release) 徐放（sustained-release (extended-release)） sustained-release (extended-release)（徐放） 剤で57〜67%に出るが、中止に至る例は3〜4%で、抗糖尿病薬 antidiabetics 糖尿病薬（antidiabetics） antidiabetics（糖尿病薬） で管理でき、中止すれば可逆である。¹⁹ たとえば41歳男性（新しいかかりつけ医が典型的な顔貌 facies (facial appearance) 顔貌（facies (facial appearance)） facies (facial appearance)（顔貌） の変化に気づいた。インスリン治療3年の糖尿病、IGF-1 942〔資料に単位の記載なし〕、OGTTでGHが奇異性 paradoxical 奇異性（paradoxical） paradoxical（奇異性） に上昇、大腺腫macroadenoma大腺腫（macroadenoma）macroadenoma（大腺腫））は、経蝶形骨洞手術transsphenoidal surgery 経蝶形骨洞手術（transsphenoidal surgery）transsphenoidal surgery（経蝶形骨洞手術） 後もOGTTでGHが抑制されず（手術不成功）、オクトレオチドoctreotide オクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド） 徐放 sustained-release (extended-release) 徐放（sustained-release (extended-release)） sustained-release (extended-release)（徐放） 剤でIGF-1は下がっても正常化せず、MRIの残存腫瘍 residual tumor 残存腫瘍（residual tumor） residual tumor（残存腫瘍） （再発）に再手術 revision surgery 再手術（revision surgery） revision surgery（再手術） をしたが術後もOGTTでGHは抑制されず、再びオクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） 徐放 sustained-release (extended-release) 徐放（sustained-release (extended-release)） sustained-release (extended-release)（徐放） 剤、続いてランレオチド lanreotide ランレオチド（lanreotide） lanreotide（ランレオチド） でもIGF-1は正常化せず、パシレオチドpasireotide パシレオチド（pasireotide）pasireotide（パシレオチド） 徐放 sustained-release (extended-release) 徐放（sustained-release (extended-release)） sustained-release (extended-release)（徐放） 剤で初めてIGF-1が正常化したが、その際にインスリンを増量する必要があった。

術後の評価と次の一手：46歳女性の例では、術後6週のGHが5.6 ng/mL、IGF-1が335 ng/mL（上限204.4）と寛解していなかった。その後はブロモクリプチン bromocriptine ブロモクリプチン（bromocriptine） bromocriptine（ブロモクリプチン） でIGF-1が正常化せず、オクトレオチドoctreotide オクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド） 徐放 sustained-release (extended-release) 徐放（sustained-release (extended-release)） sustained-release (extended-release)（徐放） 剤の月1回投与でGH 0.22 ng/mL、IGF-1 110.6 ng/mLに正常化した。ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） で足りなければソマトスタチン類似体 somatostatin analogue ソマトスタチン類似体（somatostatin analogue） somatostatin analogue（ソマトスタチン類似体） へ進む順序の実例である。術前にソマトスタチン類似体 somatostatin analogue ソマトスタチン類似体（somatostatin analogue） somatostatin analogue（ソマトスタチン類似体） を使った例では3〜6か月後に寛解を再確認する。¹⁸

資料の死因（心血管約60%・呼吸器25%・癌15%）は古い集計に基づく目安で、現行の割合とは異なりうる。心血管合併症cardiovascular complication 心血管合併症（cardiovascular complication）cardiovascular complication（心血管合併症） の管理（高血圧・心不全・睡眠時無呼吸）と大腸内視鏡 colonoscopy 大腸内視鏡（colonoscopy） colonoscopy（大腸内視鏡） （ポリープ・癌）も治療の一部である。

多尿：AVP欠乏とAVP抵抗性

2022年に国際的な作業部会が、中枢性尿崩症central diabetes insipidus 中枢性尿崩症（central diabetes insipidus）central diabetes insipidus（中枢性尿崩症） をAVP欠乏症 arginine vasopressin deficiency AVP欠乏症（arginine vasopressin deficiency） arginine vasopressin deficiency（AVP欠乏症） （AVP-D）、腎性尿崩症nephrogenic diabetes insipidus 腎性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus）nephrogenic diabetes insipidus（腎性尿崩症） をAVP抵抗症 arginine vasopressin resistance AVP抵抗症（arginine vasopressin resistance） arginine vasopressin resistance（AVP抵抗症） （AVP-R）と呼び替えるよう提案した。尿崩症diabetes insipidus, DI 尿崩症（diabetes insipidus, DI）diabetes insipidus, DI（尿崩症） が糖尿病と取り違えられ、実際に重大な事故が起きていることが理由である。²⁰ 試験や従来の文献では旧称の尿崩症 diabetes insipidus, DI 尿崩症（diabetes insipidus, DI） diabetes insipidus, DI（尿崩症） で問われるため、新旧の対応を押さえておく。

成人では尿量が概ね3 L/日超、または50 mL/kg/日超で多尿とする（日本の診断の手引きは、成人で1日3,000 mL以上または40 mL/kg以上³）。尿浸透圧が低ければ低張性多尿 hypotonic polyuria 低張性多尿（hypotonic polyuria） hypotonic polyuria（低張性多尿） と考える。高血糖による浸透圧利尿 osmotic diuresis浸透圧利尿（osmotic diuresis） osmotic diuresis（浸透圧利尿）、利尿薬、高Ca血症、低K血症、CKDを先に除外する。

AVP-Dの発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は年に10万人あたり約4で、多尿は最重症で1日18〜20 Lに達し、強い口渇と多飲 polydipsia 多飲（polydipsia） polydipsia（多飲） を伴う。尿は薄く（比重1.001〜1.005、尿浸透圧200 mOsm/kg未満）、デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） で尿量が減れば中枢性、減らなければ腎性である。日本の診断の手引きは、水制限試験water deprivation test 水制限試験（water deprivation test）water deprivation test（水制限試験） のあとに行うバソプレシン vasopressin バソプレシン（vasopressin） vasopressin（バソプレシン） 負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） （バソプレシンvasopressin バソプレシン（vasopressin）vasopressin（バソプレシン） 5単位皮下注後、30分ごとに2時間採尿）で、尿量が減って尿浸透圧が300 mOsm/kg以上に上がれば中枢性、尿量の減少と尿浸透圧の上昇がなければ腎性とする。デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） は作用時間 duration 作用時間（duration） duration（作用時間） が長く水中毒 water intoxication 水中毒（water intoxication） water intoxication（水中毒） の危険があるため、バソプレシンvasopressin バソプレシン（vasopressin）vasopressin（バソプレシン） の代わりに用いることは推奨されない。³

血漿Naと浸透圧は、AVP-DとAVP-Rでは正常高値 high normal 正常高値（high normal） high normal（正常高値） 〜高値、原発性多飲症primary polydipsia 原発性多飲症（primary polydipsia）primary polydipsia（原発性多飲症） では正常低値〜低値になりやすい。24時間尿量、血糖、Na、血清・尿浸透圧を同時に評価し、専門施設では水制限試験 water deprivation test 水制限試験（water deprivation test） water deprivation test（水制限試験） または高張食塩水 hypertonic saline高張食塩水（hypertonic saline） hypertonic saline（高張食塩水）・アルギニンarginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン） 刺激下のコペプチン copeptin コペプチン（copeptin） copeptin（コペプチン） を用いる。水制限試験water deprivation test 水制限試験（water deprivation test）water deprivation test（水制限試験） は重度の脱水や高Na血症を起こしうるため監視下で行い、重症患者や高Na血症では自己判断で行わない。

診断精度はコペプチン copeptin コペプチン（copeptin） copeptin（コペプチン） のほうが水制限試験 water deprivation test 水制限試験（water deprivation test） water deprivation test（水制限試験） より高い。低張性多尿hypotonic polyuria 低張性多尿（hypotonic polyuria）hypotonic polyuria（低張性多尿） 141例の比較では、水制限試験water deprivation test 水制限試験（water deprivation test）water deprivation test（水制限試験） の診断精度が76.6%だったのに対し、高張食塩水負荷hypertonic saline infusion 高張食塩水負荷（hypertonic saline infusion）hypertonic saline infusion（高張食塩水負荷） コペプチン copeptin コペプチン（copeptin） copeptin（コペプチン） （4.9 pmol/L超）は96.5%で、原発性多飲症primary polydipsia 原発性多飲症（primary polydipsia）primary polydipsia（原発性多飲症） と部分型AVP-Dの鑑別に限ると95.2%対73.3%と差が大きかった。水制限中にデスモプレシン desmopressin デスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン） による低Na血症で入院した例も報告されている。²¹ アルギニン刺激コペプチンarginine-stimulated copeptin アルギニン刺激コペプチン（arginine-stimulated copeptin）arginine-stimulated copeptin（アルギニン刺激コペプチン） は負担が軽く72%の患者が選んだが、診断精度は74.4%と高張食塩水負荷 hypertonic saline infusion 高張食塩水負荷（hypertonic saline infusion） hypertonic saline infusion（高張食塩水負荷） の95.6%に及ばない。²²

デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） 治療では低Na血症を避けるため最小有効量 effective dose 有効量（effective dose） effective dose（有効量） を用い、飲水、体重、血清Naと周期的な自由水排泄 aquaresis 自由水排泄（aquaresis） aquaresis（自由水排泄） を個別に調整する。AVP-Rに対しては、インドメタシンindomethacinインドメタシン（indomethacin）indomethacin（インドメタシン）・イブプロフェンibuprofenイブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン）・アスピリンなどのNSAIDが多尿を減らし尿浸透圧を上げ、軽度の容量減少とサイアザイド thiazideサイアザイド（thiazide） thiazide（サイアザイド）、またはアミロライド amiloride アミロライド（amiloride） amiloride（アミロライド） とサイアザイド thiazide サイアザイド（thiazide） thiazide（サイアザイド） の併用も有効とされる。ただしNSAIDは腎・消化管への毒性があるため一律には用いず、選択例に限る。

⚠️ リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） 性のAVP-R：リチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 服用中にサイアザイド thiazide サイアザイド（thiazide） thiazide（サイアザイド） などの利尿剤を併用すると、ナトリウム排泄natriuresis ナトリウム排泄（natriuresis）natriuresis（ナトリウム排泄） の促進で腎でのリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） の再吸収が代償的 compensatory 代償的（compensatory） compensatory（代償的） に増え、血清リチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度が上がってリチウム中毒 lithium toxicity リチウム中毒（lithium toxicity） lithium toxicity（リチウム中毒） を起こすとの報告があり、国内の電子添文は併用注意とする。リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） 性のAVP-Rにサイアザイド thiazide サイアザイド（thiazide） thiazide（サイアザイド） を使うときは、血清リチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度を測りながら慎重に行う。電子添文は、リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） による腎性尿崩症 nephrogenic diabetes insipidus 腎性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus） nephrogenic diabetes insipidus（腎性尿崩症） で、多飲polydipsia多飲（polydipsia）polydipsia（多飲）・多尿が出たときは電解質濃度を測定し、異常があれば投与を中止するとする。日本の手引きの腎性尿崩症 nephrogenic diabetes insipidus 腎性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus） nephrogenic diabetes insipidus（腎性尿崩症） の記載は先天性が対象で、リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） 性の治療は書かれていない。²³

⚠️ 授業資料との差：資料は水制限試験 water deprivation test 水制限試験（water deprivation test） water deprivation test（水制限試験） に加えて「20 mL/kgの水と0.9%食塩水を2日間経口負荷し、健常人では食塩水後の利尿が水より少ない」という鑑別法を載せるが、これは現在の標準ではない旧式の検査で、診断にはコペプチン copeptin コペプチン（copeptin） copeptin（コペプチン） または水制限試験 water deprivation test 水制限試験（water deprivation test） water deprivation test（水制限試験） を使う。

抗利尿不適合

不適切抗利尿症候群syndrome of inappropriate antidiuresis, SIAD 不適切抗利尿症候群（syndrome of inappropriate antidiuresis, SIAD）syndrome of inappropriate antidiuresis, SIAD（不適切抗利尿症候群） は、低張性低Na血症hypotonic hyponatremia 低張性低Na血症（hypotonic hyponatremia）hypotonic hyponatremia（低張性低Na血症） にもかかわらずAVP作用が持続する病態である。悪性腫瘍、肺・中枢神経疾患、疼痛・悪心、薬剤などが原因となる。

診断では低張性低Na血症 hypotonic hyponatremia 低張性低Na血症（hypotonic hyponatremia） hypotonic hyponatremia（低張性低Na血症） （血漿浸透圧plasma osmolality 血漿浸透圧（plasma osmolality）plasma osmolality（血漿浸透圧） 275 mOsm/kg未満）、臨床的な正常容量、尿浸透圧の不適切な上昇（100 mOsm/kg超）、尿中Naurine sodium 尿中Na（urine sodium）urine sodium（尿中Na） の高値（摂取が保たれていれば通常30 mmol/L超）、正常な腎・甲状腺・副腎機能を確認し、利尿薬や低溶質摂取 low solute intake 低溶質摂取（low solute intake） low solute intake（低溶質摂取） などを除外する。²⁴ 副腎不全と甲状腺機能低下症は同じ低張性 hypotonicity低張性（hypotonicity） hypotonicity（低張性）・正常容量性低Na血症euvolemic hyponatremia 正常容量性低Na血症（euvolemic hyponatremia）euvolemic hyponatremia（正常容量性低Na血症） を作るが、治療は水制限ではなくホルモン補充であり、とくに循環血液量が減っている副腎不全では水制限が循環を悪化させうるため、除外を飛ばさない。診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） の表と緊急治療の手順は電解質異常の不適切抗利尿症候群 syndrome of inappropriate antidiuresis, SIAD不適切抗利尿症候群（syndrome of inappropriate antidiuresis, SIAD） syndrome of inappropriate antidiuresis, SIAD（不適切抗利尿症候群）にまとめてある。

⚠️ 授業資料との差：資料は、尿Naを「血清に比べ相対的に高い（20 mmol/L超）」、補正上限を「12 mmol/L/24時間（0.5 mmol/L/時）」とし、トルバプタンtolvaptan トルバプタン（tolvaptan）tolvaptan（トルバプタン） を「推奨しない」と書く。現行の指針は、尿Naを摂取が保たれていれば30 mmol/L超、補正上限を最初の24時間で10 mmol/L、以後は24時間ごとに8 mmol/Lとより厳しい。²⁴ バソプレシンvasopressin バソプレシン（vasopressin）vasopressin（バソプレシン） 拮抗薬の位置づけは国・時期で異なり、国内ではトルバプタン tolvaptan トルバプタン（tolvaptan） tolvaptan（トルバプタン） がSIADHにおける低ナトリウム血症 hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia） hyponatremia（低ナトリウム血症） の改善に承認されている（水分制限fluid restriction 水分制限（fluid restriction）fluid restriction（水分制限） を実施しても改善しない場合に限り、入院下で開始・増量する。開始量は成人7.5 mg/日、最高60 mg/日）²⁵。数値は電解質異常が正本である。

⚠️ Naを速く上げ過ぎると浸透圧性脱髄症候群 osmotic demyelination syndrome, ODS 浸透圧性脱髄症候群（osmotic demyelination syndrome, ODS） osmotic demyelination syndrome, ODS（浸透圧性脱髄症候群） を起こす。初期は症状改善に必要な小幅上昇を目標とし、その後も連続する24時間ごとの補正量を制限する。低K血症、低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）、アルコール使用障害alcohol use disorder, AUDアルコール使用障害（alcohol use disorder, AUD）alcohol use disorder, AUD（アルコール使用障害）、肝疾患、著明な低Na血症では、一般的な補正上限内でも発症し得るため特に慎重に管理する。²⁶

まとめ

• 下垂体疾患はホルモン過剰 hormone excessホルモン過剰（hormone excess） hormone excess（ホルモン過剰）、ホルモン欠乏、腫瘤効果mass effect 腫瘤効果（mass effect）mass effect（腫瘤効果） の3軸で整理する。内分泌の低下は原発性・二次性・三次性tertiary hyperparathyroidism 三次性（tertiary hyperparathyroidism）tertiary hyperparathyroidism（三次性） で分け、下垂体ホルモンpituitary hormone 下垂体ホルモン（pituitary hormone）pituitary hormone（下垂体ホルモン） が高ければ原発性である。
• 傍鞍部parasellar 傍鞍部（parasellar）parasellar（傍鞍部） へ進展すると第III・IV・VI脳神経が麻痺する。動眼神経麻痺は眼が外下方を向く（麻痺しているのは動眼神経 oculomotor nerve (CN III) 動眼神経（oculomotor nerve (CN III)） oculomotor nerve (CN III)（動眼神経） 支配の筋）。
• 巨大腺腫Macroadenoma 巨大腺腫（Macroadenoma）Macroadenoma（巨大腺腫） で視機能障害 visual dysfunction 視機能障害（visual dysfunction） visual dysfunction（視機能障害） があっても、手術の前に副腎・甲状腺軸hypothalamic-pituitary-thyroid axis 甲状腺軸（hypothalamic-pituitary-thyroid axis）hypothalamic-pituitary-thyroid axis（甲状腺軸） を評価して補充を先行する。非機能性腺腫nonfunctioning adenoma 非機能性腺腫（nonfunctioning adenoma）nonfunctioning adenoma（非機能性腺腫） は経過観察、手術、不完全切除incomplete resection 不完全切除（incomplete resection）incomplete resection（不完全切除） 後の放射線で対応する。
• 多系統欠乏では副腎系を最優先し、ヒドロコルチゾンhydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） をレボチロキシン levothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4） levothyroxine, LT4（レボチロキシン） より先に補う（2〜3日後にレボチロキシン levothyroxine, LT4レボチロキシン（levothyroxine, LT4） levothyroxine, LT4（レボチロキシン））。朝コルチゾールは3 µg/dL未満で疑い、15 µg/dL超で除外、中間は負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） で決める（日本の指針は4 µg/dL未満で可能性が高く、18 µg/dL以上で否定）。
• プロラクチノーマprolactinoma プロラクチノーマ（prolactinoma）prolactinoma（プロラクチノーマ） はカベルゴリン cabergoline カベルゴリン（cabergoline） cabergoline（カベルゴリン） （巨大腺腫Macroadenoma 巨大腺腫（Macroadenoma）Macroadenoma（巨大腺腫） でも大きく縮小しうる）、先端巨大症acromegaly 先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症） は手術を中心に生化学的寛解を目指す。先端巨大症acromegaly 先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症） は診断まで7〜12年かかり、パシレオチドpasireotide パシレオチド（pasireotide）pasireotide（パシレオチド） は血糖を上げる。
• 多尿ではAVP-D、AVP-R、原発性多飲症primary polydipsia 原発性多飲症（primary polydipsia）primary polydipsia（原発性多飲症） を血清・尿浸透圧と専門的負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） で分ける。妊娠中の一過性AVP-Dもある。
• SIADの重症低Na血症は高張食塩水 hypertonic saline 高張食塩水（hypertonic saline） hypertonic saline（高張食塩水） で緊急治療するが、過補正overcorrection 過補正（overcorrection）overcorrection（過補正） を必ず防ぐ。