Pallister-Hall症候群

🧠 全体像：Pallister-Hall症候群 Pallister-Hall syndrome Pallister-Hall症候群（Pallister-Hall syndrome） Pallister-Hall syndrome（Pallister-Hall症候群） は「視床下部過誤腫hypothalamic hamartoma 視床下部過誤腫（hypothalamic hamartoma）hypothalamic hamartoma（視床下部過誤腫） ＋中央性多指症 central polydactyly中央性多指症（central polydactyly） central polydactyly（中央性多指症）」を診断の核とする常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の奇形症候群 malformation syndrome 奇形症候群（malformation syndrome） malformation syndrome（奇形症候群） である。ただし実務で本当に重いのは、この2つではなく見えないところにある2つ——コルチゾール不足 cortisol insufficiency コルチゾール不足（cortisol insufficiency） cortisol insufficiency（コルチゾール不足） と喉頭気管裂 laryngotracheal cleft喉頭気管裂（laryngotracheal cleft） laryngotracheal cleft（喉頭気管裂）である。過誤腫Hamartoma 過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫） そのものは大半が無症候で摘出も不要な一方、未診断・未治療の副腎不全と重篤な気道奇形が新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） の死亡につながる。「派手な所見（多指症polydactyly多指症（polydactyly）polydactyly（多指症））で気づき、地味な所見（内分泌・気道）で命を守る」疾患として捉える。

定義と分子基盤

GLI3の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） による常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） 疾患で、多指症polydactyly多指症（polydactyly）polydactyly（多指症）・無症候性の二分喉頭蓋 bifid epiglottis二分喉頭蓋（bifid epiglottis） bifid epiglottis（二分喉頭蓋）・視床下部過誤腫hypothalamic hamartoma 視床下部過誤腫（hypothalamic hamartoma）hypothalamic hamartoma（視床下部過誤腫） という軽症端から、新生児死亡を来す喉頭気管裂 laryngotracheal cleft 喉頭気管裂（laryngotracheal cleft） laryngotracheal cleft（喉頭気管裂） という重症端まで幅広い¹。⚠️ 「Pallister-Hall症候群Pallister-Hall syndrome Pallister-Hall症候群（Pallister-Hall syndrome）Pallister-Hall syndrome（Pallister-Hall症候群） ＝重症、Greig頭部多合指症候群Greig cephalopolysyndactyly syndrome Greig頭部多合指症候群（Greig cephalopolysyndactyly syndrome）Greig cephalopolysyndactyly syndrome（Greig頭部多合指症候群） ＝軽症」という思い込みは誤りである。 大多数は軽症で、軸後性多指症postaxial polydactyly 軸後性多指症（postaxial polydactyly）postaxial polydactyly（軸後性多指症） A型（PAP-A）と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） されたまま診断がつかない例が相当数あるとみられる¹。

同じGLI3が2つの症候群を分けるのはバリアントの種類と位置による。ハプロ不全haploinsufficiency ハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全） （機能喪失）はGreig頭部多合指症候群Greig cephalopolysyndactyly syndromeGreig頭部多合指症候群（Greig cephalopolysyndactyly syndrome）Greig cephalopolysyndactyly syndrome（Greig頭部多合指症候群）を起こすのに対し、本症候群は亜鉛フィンガードメイン zinc finger domain 亜鉛フィンガードメイン（zinc finger domain） zinc finger domain（亜鉛フィンガードメイン） の3’側、遺伝子の中央3分の1にあるフレームシフト frameshift フレームシフト（frameshift） frameshift（フレームシフト） ＝切断型バリアント truncating variant 切断型バリアント（truncating variant） truncating variant（切断型バリアント） が大部分を占める¹。

約25%は新生バリアント de novo variant 新生バリアント（de novo variant） de novo variant（新生バリアント） （親には無く本人で新たに生じたもの）によるもので、新生バリアントde novo variant 新生バリアント（de novo variant）de novo variant（新生バリアント） による例は家族歴のある例より一般に重症である。子への再発率は50%で、浸透率不完全incomplete penetrance 浸透率不完全（incomplete penetrance）incomplete penetrance（浸透率不完全） の報告はない¹。

臨床像

視床下部過誤腫

腫瘍ではなく奇形であり、周囲の脳組織と同等かそれ以下の速度でしか大きくならない。最大4 cmに達しうるが、大きさと症状の有無・重症度の相関は乏しく、大半は無症候である¹。

画像では第三脳室底 floor of the third ventricle 第三脳室底（floor of the third ventricle） floor of the third ventricle（第三脳室底） の視交叉後方に位置し、T1・T2強調T2-weighted imaging T2強調（T2-weighted imaging）T2-weighted imaging（T2強調） でグレイマター gray matter グレイマター（gray matter） gray matter（グレイマター） と等信号 isointense 等信号（isointense） isointense（等信号） を示す造影されない腫瘤として捉えられる。⚠️ 頭部CThead CT 頭部CT（head CT）head CT（頭部CT） も頭部超音波 cranial ultrasonography 頭部超音波（cranial ultrasonography） cranial ultrasonography（頭部超音波） も診断には不十分で、MRIMRI（magnetic resonance imaging）が必要である¹。

⚠️ 摘出も生検も原則として行わない。 術後合併症と生涯のホルモン補充の必要性が利益を上回るためで、例外的な状況に限られる¹。

内分泌——最も緊急の問題

過誤腫Hamartoma 過誤腫（Hamartoma）Hamartoma（過誤腫） に伴う内分泌障害 endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency） endocrine insufficiency（内分泌障害） は、孤立性の成長ホルモン分泌不全growth hormone deficiency成長ホルモン分泌不全（growth hormone deficiency）growth hormone deficiency（成長ホルモン分泌不全）や孤立性の思春期早発症precocious puberty思春期早発症（precocious puberty）precocious puberty（思春期早発症）から、生命を脅かしうる汎下垂体機能低下症hypopituitarism下垂体機能低下症（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能低下症）まで幅がある。コルチゾール不足cortisol insufficiency コルチゾール不足（cortisol insufficiency）cortisol insufficiency（コルチゾール不足） は家族歴のない例で起こりうる一方、家族性例ではまれとみられる¹。

⚠️ 副腎クリーゼadrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ） は、評価と治療を受けていない乳児では致死的になりうる。 家族歴のない例、およびコルチゾール不足 cortisol insufficiency コルチゾール不足（cortisol insufficiency） cortisol insufficiency（コルチゾール不足） のある家族をもつ例では、コルチゾール不足cortisol insufficiency コルチゾール不足（cortisol insufficiency）cortisol insufficiency（コルチゾール不足） の評価を緊急に行う。家族内のバリアントが判明していれば、出生前診断prenatal diagnosis 出生前診断（prenatal diagnosis）prenatal diagnosis（出生前診断） は「出生後ただちに副腎不全へ対応するため」に意味をもつ¹。

神経

最もよく記載される神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 合併症は笑い発作てんかんgelastic epilepsy笑い発作てんかん（gelastic epilepsy）gelastic epilepsy（笑い発作てんかん）——胸郭と横隔膜の間代性運動 clonic movement 間代性運動（clonic movement） clonic movement（間代性運動） が笑いに似る複雑部分発作 complex partial seizure 複雑部分発作（complex partial seizure） complex partial seizure（複雑部分発作） である。💡 本症候群の発作は、非症候性non-syndromic 非症候性（non-syndromic）non-syndromic（非症候性） の視床下部過誤腫 hypothalamic hamartoma 視床下部過誤腫（hypothalamic hamartoma） hypothalamic hamartoma（視床下部過誤腫） の発作と対照的に、一般に軽症で治療反応性がよい（非症候性non-syndromic 非症候性（non-syndromic）non-syndromic（非症候性） ではしばしば薬剤抵抗性 drug-resistant 薬剤抵抗性（drug-resistant） drug-resistant（薬剤抵抗性） になる）¹。視交叉の近くに過誤腫 Hamartoma 過誤腫（Hamartoma） Hamartoma（過誤腫） があっても視野欠損 visual field defect 視野欠損（visual field defect） visual field defect（視野欠損） を来した例は報告がない¹。

⚠️ 注意欠如多動症attention-deficit/hyperactivity disorder 注意欠如多動症（attention-deficit/hyperactivity disorder）attention-deficit/hyperactivity disorder（注意欠如多動症） に用いる一部の中枢刺激薬 central nervous system stimulant 中枢刺激薬（central nervous system stimulant） central nervous system stimulant（中枢刺激薬） は発作を悪化させうるため、けいれん素因となる中枢神経病変をもつ本症候群では慎重に検討する¹。

多指症——「中央性」が診断の鍵

出典：GeneReviews¹。

気道と消化管

二分喉頭蓋bifid epiglottis二分喉頭蓋（bifid epiglottis）bifid epiglottis（二分喉頭蓋）は喉頭蓋 epiglottis 喉頭蓋（epiglottis） epiglottis（喉頭蓋） 葉の3分の2以上に及ぶ正中前後方向の裂で、他の症候群ではきわめてまれ、孤発の奇形としてもまれであるため、臨床診断の手がかりとして価値が高い。ほぼ常に無症候だが、より高度な喉頭裂laryngeal cleft喉頭裂（laryngeal cleft）laryngeal cleft（喉頭裂）は重篤な気道症状 airway symptoms 気道症状（airway symptoms） airway symptoms（気道症状） を来し、⚠️ 後部喉頭裂posterior laryngeal cleft 後部喉頭裂（posterior laryngeal cleft）posterior laryngeal cleft（後部喉頭裂） は致死的でありうる¹。

鎖肛imperforate anus鎖肛（imperforate anus）imperforate anus（鎖肛）も速やかに認識されなければ重篤な合併症を起こす。ほかに嚢胞性腎奇形 cystic renal dysplasia嚢胞性腎奇形（cystic renal dysplasia） cystic renal dysplasia（嚢胞性腎奇形）・腎低形成renal hypoplasia腎低形成（renal hypoplasia）renal hypoplasia（腎低形成）・尿管の異所開口、腟留水腫hydrocolpos腟留水腫（hydrocolpos）hydrocolpos（腟留水腫）、両側二葉肺bilateral bilobed lungs 両側二葉肺（bilateral bilobed lungs）bilateral bilobed lungs（両側二葉肺） などの肺分節異常 pulmonary segmentation anomaly肺分節異常（pulmonary segmentation anomaly） pulmonary segmentation anomaly（肺分節異常）、短肢short limbs 短肢（short limbs）short limbs（短肢） がみられる¹。

診断

臨床診断は発端者proband 発端者（proband）proband（発端者） に視床下部過誤腫 hypothalamic hamartoma 視床下部過誤腫（hypothalamic hamartoma） hypothalamic hamartoma（視床下部過誤腫） と中央性多指症 central polydactyly 中央性多指症（central polydactyly） central polydactyly（中央性多指症） の両方があることで確定する（Bieseckerら1996のコンセンサス基準）²。分子診断molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断） ではGLI3の塩基配列解析 sequence analysis 塩基配列解析（sequence analysis） sequence analysis（塩基配列解析） で約95%に病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が同定され、約5%は原因不明である¹。

⭐ 臨床基準を満たさなくても検査する価値がある。 臨床基準を満たす例のGLI3バリアント検出率は22例中20例（91%。先行報告と併合した推定値）と高いが、基準を「中央性多指症central polydactyly中央性多指症（central polydactyly）central polydactyly（中央性多指症）または視床下部過誤腫hypothalamic hamartoma 視床下部過誤腫（hypothalamic hamartoma）hypothalamic hamartoma（視床下部過誤腫） のいずれか」に緩めた群でも16例中8例（50%）で同定された。一方、そのどちらも伴わない症候性の軸後性多指症 postaxial polydactyly 軸後性多指症（postaxial polydactyly） postaxial polydactyly（軸後性多指症） 4例では同定されなかった。著者らはGCPSまたは本症候群の所見を1つ以上もつ患者にGLI3の検査を勧めている²。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polydactyly'>多指症</span>を認める小児"] --> B["四肢X線で中央性か軸後性かを区別"]
    B --> C["頭部MRIで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypothalamic hamartoma'>視床下部過誤腫</span>を検索<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>・超音波では不十分）"]
    C --> D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central polydactyly'>中央性多指症</span>と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypothalamic hamartoma'>視床下部過誤腫</span>の両方があるか"}
    D -->|"あり"| E["臨床診断が確定"]
    D -->|"片方のみ・所見が部分的"| F["GLI3の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sequence analysis'>塩基配列解析</span>を行う"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cortisol insufficiency'>コルチゾール不足</span>の評価を緊急に行う"]
    F --> G
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterior pituitary function'>下垂体前葉機能</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='laryngoscopy'>喉頭鏡</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal ultrasound'>腎超音波</span>・発達評価"]

鑑別

軸後性多指症postaxial polydactyly 軸後性多指症（postaxial polydactyly）postaxial polydactyly（軸後性多指症） を伴う症候群としてBardet-Biedl症候群Bardet-Biedl syndromeBardet-Biedl症候群（Bardet-Biedl syndrome）Bardet-Biedl syndrome（Bardet-Biedl症候群）・Smith-Lemli-Opitz症候群Smith-Lemli-Opitz syndromeSmith-Lemli-Opitz症候群（Smith-Lemli-Opitz syndrome）Smith-Lemli-Opitz syndrome（Smith-Lemli-Opitz症候群）・McKusick-Kaufman症候群McKusick-Kaufman syndromeMcKusick-Kaufman症候群（McKusick-Kaufman syndrome）McKusick-Kaufman syndrome（McKusick-Kaufman症候群）・Holt-Oram症候群Holt-Oram syndrome Holt-Oram症候群（Holt-Oram syndrome）Holt-Oram syndrome（Holt-Oram症候群） が、中央性多指症central polydactyly 中央性多指症（central polydactyly）central polydactyly（中央性多指症） を伴うものとして口顔指症候群 oral-facial-digital syndrome 口顔指症候群（oral-facial-digital syndrome） oral-facial-digital syndrome（口顔指症候群） 6型・Holzgreve症候群Holzgreve syndrome Holzgreve症候群（Holzgreve syndrome）Holzgreve syndrome（Holzgreve症候群） が挙がる。SMOの両アレルバリアント biallelic variant 両アレルバリアント（biallelic variant） biallelic variant（両アレルバリアント） による視床下部過誤腫 hypothalamic hamartoma視床下部過誤腫（hypothalamic hamartoma） hypothalamic hamartoma（視床下部過誤腫）・多指症polydactyly 多指症（polydactyly）polydactyly（多指症） は本症候群に酷似する¹。⚠️ 非症候性non-syndromic 非症候性（non-syndromic）non-syndromic（非症候性） の視床下部過誤腫 hypothalamic hamartoma視床下部過誤腫（hypothalamic hamartoma） hypothalamic hamartoma（視床下部過誤腫）も鑑別に入るが、そちらは薬剤抵抗性 drug-resistant 薬剤抵抗性（drug-resistant） drug-resistant（薬剤抵抗性） の発作・行動障害behavioral disturbance行動障害（behavioral disturbance）behavioral disturbance（行動障害）・認知機能低下cognitive decline 認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下） という重い神経像をとりやすい点で異なる¹。

管理

出典：GeneReviews¹。経過観察は小児期を通じて年1回、成長・思春期早発 early 早発（early） early（早発） の徴候・発達と教育上の必要・行動面を評価する¹。

まとめ

• GLI3の中央3分の1にある切断型バリアント truncating variant 切断型バリアント（truncating variant） truncating variant（切断型バリアント） による常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） 疾患で、ハプロ不全haploinsufficiency ハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全） によるGreig頭部多合指症候群 Greig cephalopolysyndactyly syndrome Greig頭部多合指症候群（Greig cephalopolysyndactyly syndrome） Greig cephalopolysyndactyly syndrome（Greig頭部多合指症候群） とは変異の種類と位置で分かれる。
• 臨床診断は視床下部過誤腫hypothalamic hamartoma 視床下部過誤腫（hypothalamic hamartoma）hypothalamic hamartoma（視床下部過誤腫） ＋中央性多指症 central polydactyly中央性多指症（central polydactyly） central polydactyly（中央性多指症）。基準を満たす例のGLI3バリアント検出率は91%で、片方のみの例でも50%と高く、検査の敷居を下げてよい。
• 視床下部過誤腫hypothalamic hamartoma 視床下部過誤腫（hypothalamic hamartoma）hypothalamic hamartoma（視床下部過誤腫） は奇形であって腫瘍ではなく、大半が無症候。⚠️ 摘出・生検は原則行わない（医原性の下垂体機能低下を招く）。
• ⚠️ 命に関わるのはコルチゾール不足 cortisol insufficiency コルチゾール不足（cortisol insufficiency） cortisol insufficiency（コルチゾール不足） と喉頭気管裂 laryngotracheal cleft喉頭気管裂（laryngotracheal cleft） laryngotracheal cleft（喉頭気管裂）。家族歴のない例では副腎不全の評価を緊急に行う。
• 大多数は軽症で、軸後性多指症postaxial polydactyly 軸後性多指症（postaxial polydactyly）postaxial polydactyly（軸後性多指症） A型として見過ごされている例が多いと考えられている。