常染色体優性遺伝（AD I）

🧠 常染色体優性疾患は「変異した遺伝子がどの種類のタンパクをコードするか」で分類すると一気に整理できる、と読む。 構造タンパクstructural protein構造タンパク（structural protein）structural protein（構造タンパク）・受容体・調節タンパクという3つの遺伝子種類（04-1-monogenic-inheritance参照）に代表疾患を割り当て、そこに表現度 expressivity 表現度（expressivity） expressivity（表現度） の変動・多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）・遺伝子座異質性locus heterogeneity 遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性） という修飾現象を重ね、最後に多発性嚢胞腎 polycystic kidney disease 多発性嚢胞腎（polycystic kidney disease） polycystic kidney disease（多発性嚢胞腎） （ADPKD）を「これら全部が同時に現れる統合例」として置く——さらにRFLP・制限酵素restriction endonuclease制限酵素（restriction endonuclease）restriction endonuclease（制限酵素）・キャピラリー電気泳動という、その診断を支える分子技術を押さえる回。

AD疾患の分子機序による分類

AD変異の起こりやすい遺伝子の種類は、受容体遺伝子receptor gene受容体遺伝子（receptor gene）receptor gene（受容体遺伝子）・構造タンパク遺伝子structural protein gene構造タンパク遺伝子（structural protein gene）structural protein gene（構造タンパク遺伝子）・調節タンパク遺伝子regulatory protein gene調節タンパク遺伝子（regulatory protein gene）regulatory protein gene（調節タンパク遺伝子）・がん原遺伝子——それぞれに典型疾患が対応する。

構造タンパク：骨形成不全症

I型コラーゲン遺伝子の変異による。コラーゲンは骨・皮膚・強膜sclera強膜（sclera）sclera（強膜）・歯・内耳を横断して分布する構造タンパク structural protein 構造タンパク（structural protein） structural protein（構造タンパク） であり、その1つの変異が複数臓器を同時に侵す——後述の多面発現 pleiotropy 多面発現（pleiotropy） pleiotropy（多面発現） の典型例でもある。

受容体：軟骨無形成症と家族性高コレステロール血症

軟骨無形成症achondroplasia軟骨無形成症（achondroplasia）achondroplasia（軟骨無形成症）はFGFR3遺伝子（線維芽細胞増殖因子受容体3fibroblast growth factor receptor 3線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3）fibroblast growth factor receptor 3（線維芽細胞増殖因子受容体3））の機能獲得型変異gain-of-function mutation機能獲得型変異（gain-of-function mutation）gain-of-function mutation（機能獲得型変異）——受容体が恒常的に活性化し、軟骨内骨化endochondral ossification 軟骨内骨化（endochondral ossification）endochondral ossification（軟骨内骨化） を過剰に抑制する（04-1-monogenic-inheritance参照）。

家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）はLDLLDL（low-density lipoprotein）受容体（LDLR）遺伝子の変異で、変異が受容体のどの機能ドメイン functional domain 機能ドメイン（functional domain） functional domain（機能ドメイン） に生じるかによって分子病態が異なる。

⭐ 「同一遺伝子内のどこが壊れたか」で表現型が変わる——これが対立遺伝子異質性 allelic heterogeneity 対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity） allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性） の分子レベル molecular 分子レベル（molecular） molecular（分子レベル） での姿。 LDLRの4つの変異クラスはいずれも最終的に「LDLの取り込み障害」という同じ表現型に収束するが、その到達経路（輸送・結合・内在化internalization内在化（internalization）internalization（内在化）・転写）はまったく異なる。同一遺伝子座same locus 同一遺伝子座（same locus）same locus（同一遺伝子座） 内の異なる変異が同一・類似の表現型を生む対立遺伝子異質性allelic heterogeneity対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity）allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性）を、機能ドメインfunctional domain 機能ドメイン（functional domain）functional domain（機能ドメイン） の地図の上で理解できる好例（04-1-monogenic-inheritanceの家族性高コレステロール血症 familial hypercholesterolemia, FH 家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH） familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症） の項も参照）。

調節タンパク：短指症C型とワーデンブルグ症候群

短指症brachydactyly 短指症（brachydactyly）brachydactyly（短指症） C型はGDF5遺伝子（growth differentiation factor 5、成長分化因子5）の変異による。GDF5は軟骨形成・骨形成のシグナル伝達に関わる分泌性タンパクをコードし、変異により中節骨 middle phalanx中節骨（middle phalanx） middle phalanx（中節骨）・基節骨proximal phalanx 基節骨（proximal phalanx）proximal phalanx（基節骨） の短縮を特徴とする常染色体優性疾患を来す。

ワーデンブルグ症候群Waardenburg syndromeワーデンブルグ症候群（Waardenburg syndrome）Waardenburg syndrome（ワーデンブルグ症候群）はPAX3遺伝子の欠陥による。PAX3は神経堤細胞 neural crest cells 神経堤細胞（neural crest cells） neural crest cells（神経堤細胞） 由来のメラノサイト melanocyte メラノサイト（melanocyte） melanocyte（メラノサイト） と特定の頭蓋顔面構造の発生を制御する転写因子で、その破綻は感音性難聴sensorineural hearing loss感音性難聴（sensorineural hearing loss）sensorineural hearing loss（感音性難聴）・虹彩異色症heterochromia iridis虹彩異色症（heterochromia iridis）heterochromia iridis（虹彩異色症）・白色前髪white forelock白色前髪（white forelock）white forelock（白色前髪）・内眼角外方偏位dystopia canthorum内眼角外方偏位（dystopia canthorum）dystopia canthorum（内眼角外方偏位）という組み合わせを生む——神経堤 neural crest 神経堤（neural crest） neural crest（神経堤） という共通の発生学的起源 embryonic origin 発生学的起源（embryonic origin） embryonic origin（発生学的起源） が、一見無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な症状を1つの症候群に束ねている。

古典的メンデル型を修飾する3つの現象

AD疾患を横断して繰り返し現れる修飾現象が、表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の変動・多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）・遺伝子座異質性locus heterogeneity 遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性） の3つ。

💡 同じ疾患が複数の現象の例として何度も登場することに意味がある。 マルファン症候群Marfan syndrome マルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群） は表現度 expressivity 表現度（expressivity） expressivity（表現度） の変動の例であり同時に多面発現 pleiotropy 多面発現（pleiotropy） pleiotropy（多面発現） の例、多指症polydactyly 多指症（polydactyly）polydactyly（多指症） は表現度 expressivity 表現度（expressivity） expressivity（表現度） の変動の例であり同時に遺伝子座異質性 locus heterogeneity 遺伝子座異質性（locus heterogeneity） locus heterogeneity（遺伝子座異質性） の例——3つの現象は互いに排他的な分類ではなく、1つの疾患を別々の角度から記述する見方である（表現度expressivity表現度（expressivity）expressivity（表現度）・浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） については04-3-introduction-to-pedigree-analysis、遺伝的異質性genetic heterogeneity 遺伝的異質性（genetic heterogeneity）genetic heterogeneity（遺伝的異質性） の全体像は04-1-monogenic-inheritance参照）。

分子診断技術

RFLP（制限酵素断片長多型）

⭐ RFLPは「DNADNA（deoxyribonucleic acid）配列の違いを、断片の長さの違いに変換する」検査原理。 制限酵素restriction endonuclease制限酵素（restriction endonuclease）restriction endonuclease（制限酵素）は特定の認識配列（通常4〜8塩基の回文配列 palindromic sequence回文配列（palindromic sequence） palindromic sequence（回文配列））でDNAを切断する酵素——制限酵素断片長多型restriction fragment length polymorphism, RFLP 制限酵素断片長多型（restriction fragment length polymorphism, RFLP）restriction fragment length polymorphism, RFLP（制限酵素断片長多型） （RFLP）は、対象の変異が制限酵素 restriction endonuclease 制限酵素（restriction endonuclease） restriction endonuclease（制限酵素） 認識部位を作る（または壊す）ことを利用し、制限酵素restriction endonuclease 制限酵素（restriction endonuclease）restriction endonuclease（制限酵素） 処理後の断片長の違いをゲル電気泳動 gel electrophoresis ゲル電気泳動（gel electrophoresis） gel electrophoresis（ゲル電気泳動） で検出する手法である。配列を直接読まずに、電気泳動のバンド位置だけで変異の有無を判定できる。

現在は網羅的な変異探索の主役ではないが、既知の標的変異を小規模に調べる用途では、簡便で低コストな低スループット法として利用できる。¹

制限酵素の3分類

キャピラリーゲル電気泳動

細いキャピラリー管内でポリマー溶液を分離媒体として用い、蛍光標識fluorescent label 蛍光標識（fluorescent label）fluorescent label（蛍光標識） したDNA断片をサイズ別に高分解能 high resolution, HR 高分解能（high resolution, HR） high resolution, HR（高分解能） で分離する手法。従来のスラブゲル電気泳動 gel electrophoresis ゲル電気泳動（gel electrophoresis） gel electrophoresis（ゲル電気泳動） より高速・高感度で自動化に適し、STR解析やサンガーシーケンシングに広く用いられる（04-5-autosomal-dominant-inheritance-ad-iiのSTR解析も参照）。

多発性嚢胞腎（ADPKD）

原因遺伝子と遺伝形式

原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） ： 主にPKD1（約80%、染色体16p13.3）とPKD2（約15%、染色体4q21）が占めるが、ほかにも複数の稀な原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） が知られる——異なる遺伝子座の変異が類似の表現型を生む、遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）の実例である。²

遺伝形式： 常染色体優性（AD）——常染色体優性多発性嚢胞腎autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD常染色体優性多発性嚢胞腎（autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD）autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD（常染色体優性多発性嚢胞腎）と呼ばれ、推定頻度には集団や診断法により約1:400〜1:1,000の幅がある（04-1-monogenic-inheritanceの頻度表参照）。³ まれに常染色体劣性型 autosomal recessive type 常染色体劣性型（autosomal recessive type） autosomal recessive type（常染色体劣性型） （ARPKD、PKHD1遺伝子）も存在する。

障害されるタンパク質と発症機序

PKD1はポリシスチン1polycystin-1 ポリシスチン1（polycystin-1）polycystin-1（ポリシスチン1） （polycystin-1）、PKD2はポリシスチン2polycystin-2 ポリシスチン2（polycystin-2）polycystin-2（ポリシスチン2） （polycystin-2）という膜タンパク membrane protein 膜タンパク（membrane protein） membrane protein（膜タンパク） をコードする。両者は複合体を形成し、腎尿細管上皮renal tubular epithelium 腎尿細管上皮（renal tubular epithelium）renal tubular epithelium（腎尿細管上皮） 細胞の一次繊毛primary cilium一次繊毛（primary cilium）primary cilium（一次繊毛）に局在してCa²⁺シグナル伝達を担う。変異により細胞内Ca²⁺が低下し、cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）・PKAを中心とする下流経路や細胞増殖・分泌に関わる経路が乱れると、尿細管上皮細胞renal tubular epithelial cell 尿細管上皮細胞（renal tubular epithelial cell）renal tubular epithelial cell（尿細管上皮細胞） の異常な増殖と体液分泌が起こり、進行性に多数の嚢胞が形成される。³

モディファイア遺伝子と二次ヒット

💡 「同じ変異でも発症の速さ・重症度が個人ごとに違う」——これがモディファイア遺伝子 modifier gene モディファイア遺伝子（modifier gene） modifier gene（モディファイア遺伝子） の実例。 遺伝性疾患において、疾患の直接原因ではないが発症・進行の速さや重症度を修飾する遺伝子群をモディファイア遺伝子 modifier gene モディファイア遺伝子（modifier gene） modifier gene（モディファイア遺伝子） と呼ぶ。ADPKDの臨床的多様性には、原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）・対立遺伝子の違い、修飾遺伝子、環境因子が関わる。これとは区別して、嚢胞上皮細胞で正常アレルに追加の体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） が生じる二次ヒットは、個々の嚢胞が局所的に形成される機序を説明するモデルである。²⁴

環境因子

高血圧の管理状況、水分摂取量（抗利尿ホルモンantidiuretic hormone, ADH 抗利尿ホルモン（antidiuretic hormone, ADH）antidiuretic hormone, ADH（抗利尿ホルモン） 経路を介した嚢胞増大への影響）、喫煙、感染症（尿路感染症が嚢胞感染 cyst infection嚢胞感染（cyst infection） cyst infection（嚢胞感染）・進行を悪化させうる）などが、ADPKDの進行速度に影響する環境因子として知られる——遺伝子型が同じでも臨床経過が分かれる理由の、遺伝以外の半分を担う。

まとめ

• AD疾患は変異遺伝子がコードするタンパクの種類で整理できる——骨形成不全症 Osteogenesis imperfecta 骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta） Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症） （構造タンパクstructural protein 構造タンパク（structural protein）structural protein（構造タンパク） ：I型コラーゲン）、軟骨無形成症achondroplasia軟骨無形成症（achondroplasia）achondroplasia（軟骨無形成症）・家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH 家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症） （受容体：FGFR3・LDLR）、短指症brachydactyly 短指症（brachydactyly）brachydactyly（短指症） C型・ワーデンブルグ症候群Waardenburg syndromeワーデンブルグ症候群（Waardenburg syndrome）Waardenburg syndrome（ワーデンブルグ症候群）・多指症polydactyly 多指症（polydactyly）polydactyly（多指症） （調節タンパク：GDF5・PAX3・GLI3）。
• LDLRの変異部位（輸送・リガンド結合ligand bindingリガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合）・内在化internalization内在化（internalization）internalization（内在化）・mRNA産生）による分子病態の違いは、対立遺伝子異質性allelic heterogeneity 対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity）allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性） を機能ドメイン functional domain 機能ドメイン（functional domain） functional domain（機能ドメイン） の地図の上で示す好例。
• 表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の変動・多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）・遺伝子座異質性locus heterogeneity 遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性） という3つの修飾現象は、多指症polydactyly多指症（polydactyly）polydactyly（多指症）・マルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）・骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症）・網膜色素変性症retinitis pigmentosa 網膜色素変性症（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性症） を横断して共通に現れ、1つの疾患が複数の現象の例を兼ねる。
• RFLPは制限酵素 restriction endonuclease 制限酵素（restriction endonuclease） restriction endonuclease（制限酵素） 認識部位の多型を断片長の違いに変換する検出法で、現在は主に既知の標的変異を扱う簡便な低スループット法として位置づける。
• ADPKDはPKD1・PKD2を主要遺伝子としつつ稀な原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） もあるAD疾患で、ポリシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） 経路の破綻がCa²⁺・cAMPシグナルを乱す。臨床経過の修飾因子 modifier 修飾因子（modifier） modifier（修飾因子） と、局所的な嚢胞形成を説明する二次ヒット機構は分けて理解する。