家系分析入門

🧠 家系図pedigree 家系図（pedigree）pedigree（家系図） を読む技術は「6つの遺伝形式それぞれが残す典型パターン」から最も妥当な仮説を立てることにある、と読む。 垂直パターンvertical pedigree 垂直パターン（vertical pedigree）vertical pedigree（垂直パターン） か水平パターン horizontal pedigree 水平パターン（horizontal pedigree） horizontal pedigree（水平パターン） か、罹患男女比はどうか、健康な親から罹患児が生まれうるか——これらの問いへの答えは、常染色体優性・劣性、X連鎖優性・劣性、Y連鎖、ミトコンドリア遺伝の候補を絞る。ただし、不完全浸透incomplete penetrance不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透）・表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） 変動・モザイク・新規変異new mutation 新規変異（new mutation）new mutation（新規変異） などで典型型から外れるため、家系図pedigree 家系図（pedigree）pedigree（家系図） だけで一意に確定はできない。¹

遺伝学の基本用語

遺伝子検査の適応

臨床で答えるべき4つの問い： ①染色体損傷（数的不一致：異数性 aneuploidy異数性（aneuploidy） aneuploidy（異数性）・トリソミー・染色体欠損；転座）、②遺伝子損傷（変異：欠失・微小欠失microdeletion微小欠失（microdeletion）microdeletion（微小欠失）・遺伝子増幅・微小重複等）、③DNA多型（薬理遺伝学pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）・疾患感受性）、④外来性DNAの検出。

家系図の構築

家系図pedigree家系図（pedigree）pedigree（家系図）＝遺伝性疾患の遺伝形式（優性・劣性等）を判定するために用いる家族関係図。

手順： ①データ収集 data collectionデータ収集（data collection） data collection（データ収集）、②データの図示 data representation図示（data representation） data representation（図示）。

家系図に記載すべき要素

💡 家系図pedigree 家系図（pedigree）pedigree（家系図） からは「遺伝形式」と「候補遺伝子candidate gene 候補遺伝子（candidate gene）candidate gene（候補遺伝子） 型」を推定する。 ①遺伝形式：常染色体性か性連鎖性（X/Y）か、優性か劣性か、ミトコンドリア性か。②候補遺伝子 candidate gene 候補遺伝子（candidate gene） candidate gene（候補遺伝子） 型：ホモ接合（aa、AA）・ヘテロ接合heterozygous ヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合） （Aa）・半接合hemizygous 半接合（hemizygous）hemizygous（半接合） （XY、X連鎖遺伝子は男性で1コピーのみ）のいずれか。非典型的non-conventional 非典型的（non-conventional）non-conventional（非典型的） な家系では複数の説明が残るため、確定には適切な分子検査が必要である。

6つの遺伝形式の判別基準

①常染色体優性遺伝

• 男女とも同じ頻度で罹患し、両性とも同じ頻度で子に伝達する。
• ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） （Aa）で発現——罹患者の大半はヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） だが、ホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） （AA）のこともある。
• 罹患者は少なくとも片方の親が罹患（新規変異new mutation 新規変異（new mutation）new mutation（新規変異） を除く）。
• 健常な親から罹患児は生まれない（新規変異new mutation 新規変異（new mutation）new mutation（新規変異） を除く）。
• すべての世代に出現＝垂直パターン vertical pedigree垂直パターン（vertical pedigree） vertical pedigree（垂直パターン）。
• 例：骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症）（コラーゲン）、軟骨無形成症achondroplasia軟骨無形成症（achondroplasia）achondroplasia（軟骨無形成症）、ハンチントン舞踏病Huntington choreaハンチントン舞踏病（Huntington chorea）Huntington chorea（ハンチントン舞踏病）（ハンチンチンHuntingtinハンチンチン（Huntingtin）Huntingtin（ハンチンチン））、マルファン症候群Marfan syndrome マルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群） （フィブリリンfibrillinフィブリリン（fibrillin）fibrillin（フィブリリン））、家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH 家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症） （LDLR）、ワーデンブルグ症候群Waardenburg syndrome ワーデンブルグ症候群（Waardenburg syndrome）Waardenburg syndrome（ワーデンブルグ症候群） （PAX3）。

②常染色体劣性遺伝

• ホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） （2アレル）でのみ発現——ヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） は「保因者」と呼ばれる。
• 健常な親から罹患児が生まれうる（両親ともヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） 保因者の場合）。
• すべての世代に出現するとは限らない＝水平パターン horizontal pedigree水平パターン（horizontal pedigree） horizontal pedigree（水平パターン）。
• 近親婚consanguineous marriage近親婚（consanguineous marriage）consanguineous marriage（近親婚）により発症頻度が上昇する。
• 例：フェニルケトン尿症 phenylketonuria, PKU フェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU） phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症） （PAH）、アルビニズムalbinism アルビニズム（albinism）albinism（アルビニズム） （チロシナーゼtyrosinaseチロシナーゼ（tyrosinase）tyrosinase（チロシナーゼ））、嚢胞性線維症、鎌状赤血球症（β-グロビン）、サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）（β-グロビン）。多くは酵素合成遺伝子・がん抑制遺伝子tumor suppressor gene がん抑制遺伝子（tumor suppressor gene）tumor suppressor gene（がん抑制遺伝子） の機能喪失型変異 loss-of-function mutation機能喪失型変異（loss-of-function mutation） loss-of-function mutation（機能喪失型変異）による。

③X連鎖優性遺伝

• 垂直パターンvertical pedigree垂直パターン（vertical pedigree）vertical pedigree（垂直パターン）。
• 両性が罹患しうる。単純な完全浸透 complete penetrance 完全浸透（complete penetrance） complete penetrance（完全浸透） モデルでは女性が多くなりうるが、男女比は疾患ごとの浸透率 penetrance浸透率（penetrance） penetrance（浸透率）・重症度・生存率survival 生存率（survival）survival（生存率） に左右され、普遍的な2:1ではない。
• 罹患女性はホモ接合優性（XᴬXᴬ）またはヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） （XᴬXᵃ）、罹患男性は半接合 hemizygous 半接合（hemizygous） hemizygous（半接合） （XᴬY）。
• 罹患男性（正常な配偶者との間）に罹患息子はいない（父から息子へY染色体しか伝わらないため）。
• 罹患女性の子は両性とも罹患しうる。
• 例：低リン血症 hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン血症） （PHEX、vitamin D抵抗性くる病）、エナメル質形成不全症amelogenesis imperfecta エナメル質形成不全症（amelogenesis imperfecta）amelogenesis imperfecta（エナメル質形成不全症） （アメロゲニンamelogeninアメロゲニン（amelogenin）amelogenin（アメロゲニン））。脆弱X症候群fragile X syndrome 脆弱X症候群（fragile X syndrome）fragile X syndrome（脆弱X症候群） （FMR1）は古典的には浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） 低下を伴うX連鎖優性とされるが、男性でより重症となるなど典型的なX連鎖優性家系から外れうる。²

④X連鎖劣性遺伝

• 水平パターンhorizontal pedigree水平パターン（horizontal pedigree）horizontal pedigree（水平パターン）、罹患男性が罹患女性よりはるかに多い。
• 罹患女性はホモ接合（XᵃXᵃ、稀）、罹患男性は半接合 hemizygous 半接合（hemizygous） hemizygous（半接合） （XᵃY）。
• 交差パターンcriss-cross pattern交差パターン（criss-cross pattern）criss-cross pattern（交差パターン）：罹患男性の母・娘は無症候性保因者 asymptomatic carrier無症候性保因者（asymptomatic carrier） asymptomatic carrier（無症候性保因者）、息子は健常。罹患女性の父・全息子は罹患、娘は無症候性保因者 asymptomatic carrier無症候性保因者（asymptomatic carrier） asymptomatic carrier（無症候性保因者）。
• 例：デュシェンヌ型 Duchenne type (DMD)デュシェンヌ型（Duchenne type (DMD)） Duchenne type (DMD)（デュシェンヌ型）・ベッカー型筋ジストロフィーBecker muscular dystrophy ベッカー型筋ジストロフィー（Becker muscular dystrophy）Becker muscular dystrophy（ベッカー型筋ジストロフィー） （ジストロフィンdystrophinジストロフィン（dystrophin）dystrophin（ジストロフィン））、赤緑色覚異常red-green color blindness 赤緑色覚異常（red-green color blindness）red-green color blindness（赤緑色覚異常） （複数の型）、血友病A・B（第VIII・IX因子）。

⑤Y連鎖遺伝

• 男性のみ罹患、男性から男性へのみ伝達。
• 罹患男性の父も罹患（新規変異new mutation 新規変異（new mutation）new mutation（新規変異） を除く）。
• 罹患男性のすべての息子が罹患。
• すべての世代に出現＝垂直パターン vertical pedigree垂直パターン（vertical pedigree） vertical pedigree（垂直パターン）。
• 例：SRY。無精子症azoospermia 無精子症（azoospermia）azoospermia（無精子症） はY染色体上に位置するが遺伝しない（ただし顕微授精 intracytoplasmic sperm injection, ICSI 顕微授精（intracytoplasmic sperm injection, ICSI） intracytoplasmic sperm injection, ICSI（顕微授精） ＝ICSIを介せば例外的に伝達しうる）。

⑥ミトコンドリア（母系）遺伝

• ミトコンドリアDNAmitochondrial DNA ミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA）mitochondrial DNA（ミトコンドリアDNA） は母親からのみ遺伝する。
• mtDNAは母系由来だが、病原性バリアントのヘテロプラスミー heteroplasmy ヘテロプラスミー（heteroplasmy） heteroplasmy（ヘテロプラスミー） 量と浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） は子ごとに異なりうるため、全ての子が同じ疾患表現型を示すとは限らない。³
• 罹患男性は子に伝達しない。
• 例：レーバー遺伝性視神経症 Leber hereditary optic neuropathy (LHON) レーバー遺伝性視神経症（Leber hereditary optic neuropathy (LHON)） Leber hereditary optic neuropathy (LHON)（レーバー遺伝性視神経症） （多様なmtDNA変異）。

⚠️ 同じ疾患名でも複数の遺伝子座・遺伝形式をとりうる——遺伝子座異質性 locus heterogeneity 遺伝子座異質性（locus heterogeneity） locus heterogeneity（遺伝子座異質性） を忘れると誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） 断につながる。 AD・AR・XD・XRいずれの例示疾患も、実際には複数の異なる遺伝子の変異が原因となりうる（遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）、遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）、04-1-monogenic-inheritance参照）——「この疾患名だからこの遺伝形式」と単純に決めつけてはならない。

メンデル遺伝を修飾する現象

古典的メンデル Mendel メンデル（Mendel） Mendel（メンデル） 比を乱す要因：致死性 lethality致死性（lethality） lethality（致死性）、不完全浸透incomplete penetrance不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透）、表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の変動、多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）、遺伝的異質性genetic heterogeneity遺伝的異質性（genetic heterogeneity）genetic heterogeneity（遺伝的異質性）、エピスタシスepistasisエピスタシス（epistasis）epistasis（エピスタシス）、表現型模写phenocopy表現型模写（phenocopy）phenocopy（表現型模写）、新規変異new mutation新規変異（new mutation）new mutation（新規変異）、エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）。

浸透率

定義： 病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） をもつ個体が、特定の疾患・形質を発現する確率。家系研究でも推定できるが、臨床紹介例を中心にすると選択バイアス selection bias 選択バイアス（selection bias） selection bias（選択バイアス） で過大評価しやすく、集団コホートによる遺伝子型先行の推定が重要である。⁴

P(%) ＝ 病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） をもつ個体のうち臨床的に罹患している人数 number of people人数（number of people） number of people（人数） ÷ 評価可能な病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） 保有者数 × 100

浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） の変動は優性遺伝で世代間の「飛び越し（skipping）」として目立ちやすいが、劣性疾患を含む単一遺伝子疾患 monogenic disease 単一遺伝子疾患（monogenic disease） monogenic disease（単一遺伝子疾患） 全般で起こりうる。完全浸透complete penetrance 完全浸透（complete penetrance）complete penetrance（完全浸透） ＝P100%、不完全浸透incomplete penetrance 不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透） ＝P<100%。¹

💡 不完全浸透incomplete penetrance 不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透） の「説明」は3通り——モディファイア遺伝子 modifier geneモディファイア遺伝子（modifier gene） modifier gene（モディファイア遺伝子）・環境・年齢。 同じ変異アレル mutant allele 変異アレル（mutant allele） mutant allele（変異アレル） をもっていても発症しない理由として、①他のモディファイア遺伝子 modifier gene モディファイア遺伝子（modifier gene） modifier gene（モディファイア遺伝子） の影響、②環境因子、③年齢（加齢依存性の浸透率 penetrance浸透率（penetrance） penetrance（浸透率））が考えられる。

症例：多指症 polydactyly 多指症（polydactyly） polydactyly（多指症） の不完全浸透 incomplete penetrance 不完全浸透（incomplete penetrance） incomplete penetrance（不完全浸透） ——常染色体優性。 GLI3遺伝子（転写抑制因子transcriptional repressor転写抑制因子（transcriptional repressor）transcriptional repressor（転写抑制因子））を含む複数の遺伝子の変異が原因になりうる。浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） の計算例：偏性保因者 obligate carrier 偏性保因者（obligate carrier） obligate carrier（偏性保因者） 6人中 philtrum 人中（philtrum） philtrum（人中） 5人が実際に罹患している場合、P(%) = 5/6×100 = 83%。

症例：ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）の年齢依存性 age-dependent 年齢依存性（age-dependent） age-dependent（年齢依存性） 浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） ——常染色体劣性 autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性）。 HFE遺伝子の変異が原因。男性では40歳前後で発症するが、女性では月経・出産による鉄喪失が症状発現を遅らせる——同じ遺伝子型でも性別により浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） 発現のタイミングが異なる好例。

表現度の変動

同一遺伝子型の個体間で、症状の有無ではなく程度が異なる現象——表現度 expressivity 表現度（expressivity） expressivity（表現度） は個体差 individual variation 個体差（individual variation） individual variation（個体差） そのものを記述する。症例：多指症 polydactyly多指症（polydactyly） polydactyly（多指症）では指・趾の本数が個体ごとに異なる（不完全浸透incomplete penetrance 不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透） と表現度 expressivity 表現度（expressivity） expressivity（表現度） 変動が同一疾患内で共存しうる）。

⭐ 不完全浸透incomplete penetrance 不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透） と表現度 expressivity 表現度（expressivity） expressivity（表現度） 変動は「別の現象」——浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） は0か1か、表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） は程度の連続体。 古典的メンデル Mendel メンデル（Mendel） Mendel（メンデル） 遺伝（全員が同じ表現型）→不完全浸透 incomplete penetrance 不完全浸透（incomplete penetrance） incomplete penetrance（不完全浸透） （一部は無症状）→表現度 expressivity 表現度（expressivity） expressivity（表現度） 変動（症状の程度が個体ごとに違う）→浸透率 penetrance浸透率（penetrance） penetrance（浸透率）・表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） 両方が変動、という4パターンが同じ遺伝子型から生まれる表現型の多様性を説明する。

表現型模写

環境要因が、特定の遺伝子型による表現型と見分けがつかない症状・形質を誘発する現象。

⚠️ 表現型模写phenocopy 表現型模写（phenocopy）phenocopy（表現型模写） を見逃すと「遺伝形式の誤判定」につながる——臨床像だけでは遺伝子型を確定できない。 サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） はSALL4を分解し、SALL4ヘテロ接合性 heterozygous ヘテロ接合性（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合性） 機能喪失で生じる疾患と共通する四肢・耳・眼・心臓の異常を起こす。⁵ 表現型は重なるが完全に同一とは限らないため、家族歴・曝露歴と分子検査を併せて判断する。

新規変異と父親年齢

常染色体優性疾患（例：軟骨無形成症 achondroplasia軟骨無形成症（achondroplasia） achondroplasia（軟骨無形成症）、神経線維腫Neurofibroma 神経線維腫（Neurofibroma）Neurofibroma（神経線維腫） 症）・X連鎖劣性X-linked recessive X連鎖劣性（X-linked recessive）X-linked recessive（X連鎖劣性） 疾患（例：血友病B）の新規変異 new mutation 新規変異（new mutation） new mutation（新規変異） 頻度は、父親の年齢と相関する（04-2-role-of-sex-in-inheritanceの生殖細胞系列モザイシズム germline mosaicism 生殖細胞系列モザイシズム（germline mosaicism） germline mosaicism（生殖細胞系列モザイシズム） も参照）。

まとめ

• 家系図pedigree 家系図（pedigree）pedigree（家系図） は性別・表現型・保因者・家族関係・子ども・死亡・プロバンドprobandプロバンド（proband）proband（プロバンド）/相談者consultand相談者（consultand）consultand（相談者）・世代番号という要素で構築され、遺伝形式と遺伝子型を推定するための図。
• 6つの遺伝形式には典型パターンがある：AD（垂直、両性同頻度、健常親から罹患児なし）、AR（水平、健常親から罹患児あり、近親婚consanguineous marriage 近親婚（consanguineous marriage）consanguineous marriage（近親婚） で頻度上昇）、XD（垂直、罹患男性に罹患息子なし）、XR（水平、男性優位、交差パターンcriss-cross pattern交差パターン（criss-cross pattern）criss-cross pattern（交差パターン））、Y連鎖（垂直、男性のみ）、ミトコンドリア（母系由来）。ただし浸透率 penetrance浸透率（penetrance） penetrance（浸透率）・表現度expressivity表現度（expressivity）expressivity（表現度）・ヘテロプラスミーheteroplasmy ヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー） などにより典型像から外れうる。
• 同じ疾患名でも遺伝子座異質性 locus heterogeneity 遺伝子座異質性（locus heterogeneity） locus heterogeneity（遺伝子座異質性） により複数の遺伝形式をとりうるため、パターンの型だけで即断してはならない。
• 浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） （発現するかどうか、0/100%または不完全）と表現度 expressivity 表現度（expressivity） expressivity（表現度） （発現した場合の程度）は別の現象で、多指症polydactyly多指症（polydactyly）polydactyly（多指症）・ヘモクロマトーシスhemochromatosis ヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス） （年齢依存性age-dependent 年齢依存性（age-dependent）age-dependent（年齢依存性） 浸透率 penetrance浸透率（penetrance） penetrance（浸透率））がその実例。表現型模写phenocopy 表現型模写（phenocopy）phenocopy（表現型模写） （サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） によるSALL4関連表現型、風疹による難聴・失明）は環境要因が遺伝性疾患を臨床的に模倣する現象で、遺伝形式の誤判定を招きうる。