Leber先天黒内障

🧠 全体像：Leber先天黒内障 Leber congenital amaurosis Leber先天黒内障（Leber congenital amaurosis） Leber congenital amaurosis（Leber先天黒内障） （LCA）は、遺伝性網膜変性inherited retinal degeneration 遺伝性網膜変性（inherited retinal degeneration）inherited retinal degeneration（遺伝性網膜変性） のなかで発症が最も早く、障害が最も重い一群である。網膜色素変性retinitis pigmentosa 網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性） （RP）が「暗いところから見えにくくなり、数十年かけて視野が狭まっていく」進行性の経過をたどるのに対し、LCAは生後1年以内という早い段階で、すでに高度な視力障害として気づかれる——「進行して重症化する」のではなく「最初から重症」という点が、この2つの疾患の役割分担を理解する軸になる。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は多岐にわたり、その一部はJoubert症候群・Senior-Løken症候群Senior-Løken syndrome Senior-Løken症候群（Senior-Løken syndrome）Senior-Løken syndrome（Senior-Løken症候群） など腎・神経を巻き込む線毛病 ciliopathy 線毛病（ciliopathy） ciliopathy（線毛病） とも重なるため、眼だけの疾患として完結させない視点が要る。RPE65両アレル変異biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation）biallelic mutation（両アレル変異） という特定の遺伝子型には、視覚回路そのものを修復する遺伝子治療という例外的な選択肢がある。

病態

LCAは光受容体 photoreceptor 光受容体（photoreceptor） photoreceptor（光受容体） または網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） の機能に関わる遺伝子の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） で生じる、遺伝的異質性genetic heterogeneity 遺伝的異質性（genetic heterogeneity）genetic heterogeneity（遺伝的異質性） の高い疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） である。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） はRPE65・CEP290・GUCY2D・CRB1など多数にまたがり、同じ遺伝子座の変異でも表現型の重症度に幅がある。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='photoreceptor'>光受容体</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinal pigment epithelium'>網膜色素上皮</span>関連遺伝子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='photoreceptor'>視細胞</span>の機能・構造が生後早期から高度に障害"]
    B --> C["生後数か月以内の重度<span class='jp-term jp-term-diagram' title='visual disturbance'>視覚障害</span>"]
    C --> D["眼振・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pupillary response'>瞳孔反応</span>不良・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Oculodigital sign'>指眼徴候</span>"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electroretinogram, ERG'>網膜電図</span>が早期に消失〜記録不能"]
    A -.CEP290など一部の遺伝子.-> F["腎・中枢神経を含む<span class='jp-term jp-term-diagram' title='syndromic'>症候群性</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ciliopathy'>線毛病</span><br>（Joubert症候群・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Senior-Løken syndrome'>Senior-Løken症候群</span>など）"]

⭐ CEP290の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） は、LCA単独だけでなくJoubert症候群・Bardet-Biedl症候群Bardet-Biedl syndromeBardet-Biedl症候群（Bardet-Biedl syndrome）Bardet-Biedl syndrome（Bardet-Biedl症候群）・ネフロン癆nephronophthisisネフロン癆（nephronophthisis）nephronophthisis（ネフロン癆）・Senior-Løken症候群Senior-Løken syndrome Senior-Løken症候群（Senior-Løken syndrome）Senior-Løken syndrome（Senior-Løken症候群） のいずれの原因にもなりうる¹。「LCA＝眼だけの遺伝病」という理解で止めず、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） によっては全身の線毛病 ciliopathy 線毛病（ciliopathy） ciliopathy（線毛病） の一部として現れることを念頭に置く。

臨床像

⭐ 生後数か月以内の重度視覚障害 visual disturbance視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害）として発症し、次の所見の組み合わせで気づかれる²。

💡 同じ「乳児期の重度視覚障害 visual disturbance視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害）」でも、原因によって網膜電図 electroretinogram, ERG 網膜電図（electroretinogram, ERG） electroretinogram, ERG（網膜電図） の経過は異なる。 進行性の病型では網膜電図electroretinogram, ERG網膜電図（electroretinogram, ERG）electroretinogram, ERG（網膜電図）が生後早期から著明に振幅低下し、最終的に記録不能となる一方、比較的静止性の病型では低振幅ながら反応が残ることがあり、この違いが定常性疾患（先天停在性夜盲congenital stationary night blindness先天停在性夜盲（congenital stationary night blindness）congenital stationary night blindness（先天停在性夜盲）など）との鑑別点になる²。

網膜色素変性との役割分担

⚠️ LCAとRPを「同じ疾患の重症度違い」で済ませない。 両者は原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） （RPE65など）が重なることもあるが、臨床上は発症年齢と経過の型で区別する。

症候群性の背景

⚠️ Senior-Løken症候群Senior-Løken syndromeSenior-Løken症候群（Senior-Løken syndrome）Senior-Løken syndrome（Senior-Løken症候群）・Joubert症候群の眼病変 ocular lesion 眼病変（ocular lesion） ocular lesion（眼病変） としてLCAが現れることがある。 Senior-Løken症候群Senior-Løken syndrome Senior-Løken症候群（Senior-Løken syndrome）Senior-Løken syndrome（Senior-Løken症候群） の早期発症型は、乳児期の眼振・瞳孔反応pupillary response 瞳孔反応（pupillary response）pupillary response（瞳孔反応） 不良・視力不良というLCA様の所見で気づかれ、ネフロン癆nephronophthisis ネフロン癆（nephronophthisis）nephronophthisis（ネフロン癆） による腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） は無症状のまま進行しうる。Joubert症候群でも網膜変性 retinal degeneration 網膜変性（retinal degeneration） retinal degeneration（網膜変性） は先天盲 congenital blindness 先天盲（congenital blindness） congenital blindness（先天盲） から緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） の網膜色素変性症 retinitis pigmentosa 網膜色素変性症（retinitis pigmentosa） retinitis pigmentosa（網膜色素変性症） まで幅があり、先天盲congenital blindness 先天盲（congenital blindness）congenital blindness（先天盲） 型はLCAに相当する。乳児期にLCA様の所見をみたら、随伴する筋緊張低下 hypotonia筋緊張低下（hypotonia） hypotonia（筋緊張低下）・呼吸パターン異常・多尿多飲polyuria and polydipsia 多尿多飲（polyuria and polydipsia）polyuria and polydipsia（多尿多飲） の有無を確認し、腎機能・頭部MRIによる評価を検討する視点が要る¹。

診断

網膜電図electroretinogram, ERG網膜電図（electroretinogram, ERG）electroretinogram, ERG（網膜電図）で光受容体 photoreceptor 光受容体（photoreceptor） photoreceptor（光受容体） 機能の消失〜著明な低下を確認し、眼底検査fundus examination (fundoscopy)眼底検査（fundus examination (fundoscopy)）fundus examination (fundoscopy)（眼底検査）・原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） の同定と組み合わせて診断する。乳児期の重度視覚障害 visual disturbance 視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害） はLCA以外にも表現型模写 phenocopy 表現型模写（phenocopy） phenocopy（表現型模写） （風疹感染・トキソプラズマ症toxoplasmosis トキソプラズマ症（toxoplasmosis）toxoplasmosis（トキソプラズマ症） などの胎内感染 intrauterine (congenital) infection胎内感染（intrauterine (congenital) infection） intrauterine (congenital) infection（胎内感染））で生じうるため、家族歴・感染歴の聴取と合わせて評価する。

治療

⭐ RPE65の両アレル病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル病的バリアント） には、視覚回路そのものを修復する遺伝子治療という例外的な選択肢がある。 ボレチゲン ネパルボベクvoretigene neparvovecボレチゲン ネパルボベク（voretigene neparvovec）voretigene neparvovec（ボレチゲン ネパルボベク）はアデノ随伴ウイルスベクター Adeno-associated virus, AAV アデノ随伴ウイルスベクター（Adeno-associated virus, AAV） Adeno-associated virus, AAV（アデノ随伴ウイルスベクター） を用いて機能的なRPE65遺伝子を網膜色素上皮細胞 retinal pigment epithelial cell 網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelial cell） retinal pigment epithelial cell（網膜色素上皮細胞） へ送達する遺伝子治療で、光干渉断層計optical coherence tomography (OCT)光干渉断層計（optical coherence tomography (OCT)）optical coherence tomography (OCT)（光干渉断層計）などで十分な生存光受容体 photoreceptor 光受容体（photoreceptor） photoreceptor（光受容体） が確認できる場合に適応となる³。

⚠️ 「生後12か月〜65歳」という年齢の範囲は、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の適応条件ではない。 GeneReviewsはこの範囲で承認されていると要約しているが³、EUEU（European Union）の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要）・日本の電子添文・米国の添付文書はいずれも効能の条文に年齢を書いておらず、条文が指定しているのは遺伝子型（両アレル性biallelic両アレル性（biallelic）biallelic（両アレル性）RPE65遺伝子変異による遺伝性網膜ジストロフィー inherited retinal dystrophy遺伝性網膜ジストロフィー（inherited retinal dystrophy） inherited retinal dystrophy（遺伝性網膜ジストロフィー））だけである。12か月・3歳・4歳・65歳という数字は、国ごとに違う「特定の背景を有する患者」の注意欄と試験の組入れ基準に由来する。「65歳を超えたら適応外」とは読まない——3極の差と根拠はボレチゲン ネパルボベクvoretigene neparvovecボレチゲン ネパルボベク（voretigene neparvovec）voretigene neparvovec（ボレチゲン ネパルボベク）の項に表で整理してある。

💡 適応の可否を決めるのは網膜電図 electroretinogram, ERG 網膜電図（electroretinogram, ERG） electroretinogram, ERG（網膜電図） ではない。 残っている網膜を測るのは光干渉断層計optical coherence tomography (OCT)光干渉断層計（optical coherence tomography (OCT)）optical coherence tomography (OCT)（光干渉断層計）による網膜厚・眼底所見fundus findings眼底所見（fundus findings）fundus findings（眼底所見）・残存視野で、網膜電図electroretinogram, ERG網膜電図（electroretinogram, ERG）electroretinogram, ERG（網膜電図）はLCAでは早期に記録不能となるため、この判定には使えない。

それ以外の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） によるLCAには根治療法がなく、視覚リハビリテーションvisual rehabilitation視覚リハビリテーション（visual rehabilitation）visual rehabilitation（視覚リハビリテーション）・低視力支援low vision support低視力支援（low vision support）low vision support（低視力支援）・遺伝カウンセリングが中心になる。

まとめ

• LCAは遺伝性網膜変性 inherited retinal degeneration 遺伝性網膜変性（inherited retinal degeneration） inherited retinal degeneration（遺伝性網膜変性） のなかで発症が最も早く（生後1年以内）、最初から重度という点でRPと役割が分かれる。
• 眼振・瞳孔反応pupillary response 瞳孔反応（pupillary response）pupillary response（瞳孔反応） 不良・指眼徴候Oculodigital sign指眼徴候（Oculodigital sign）Oculodigital sign（指眼徴候）（目を押す仕草）が気づきの糸口で、網膜電図electroretinogram, ERG網膜電図（electroretinogram, ERG）electroretinogram, ERG（網膜電図）は早期に消失〜記録不能となることが多い。
• CEP290など一部の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） はSenior-Løken症候群 Senior-Løken syndromeSenior-Løken症候群（Senior-Løken syndrome） Senior-Løken syndrome（Senior-Løken症候群）・Joubert症候群とも共通し、腎・神経の評価が必要になりうる。
• RPE65両アレル変異biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation）biallelic mutation（両アレル変異） にはボレチゲン ネパルボベク voretigene neparvovec ボレチゲン ネパルボベク（voretigene neparvovec） voretigene neparvovec（ボレチゲン ネパルボベク） という遺伝子治療が承認されている。