Leber遺伝性視神経症

🧠 全体像：Leber遺伝性視神経症 Leber hereditary optic neuropathy Leber遺伝性視神経症（Leber hereditary optic neuropathy） Leber hereditary optic neuropathy（Leber遺伝性視神経症） は、呼吸鎖複合体Irespiratory chain complex I 呼吸鎖複合体I（respiratory chain complex I）respiratory chain complex I（呼吸鎖複合体I） をコードするミトコンドリアDNA mitochondrial DNA ミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA） mitochondrial DNA（ミトコンドリアDNA） の点変異によって網膜神経節細胞 retinal ganglion cell 網膜神経節細胞（retinal ganglion cell） retinal ganglion cell（網膜神経節細胞） が選択的に脱落するミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）の一亜型である。ここから臨床像がほぼ機械的に導ける——mtDNAだから母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）、複合体Icomplex I 複合体I（complex I）complex I（複合体I） だからエネルギー需要の高い乳頭黄斑線維が先に落ちて中心暗点 central scotoma中心暗点（central scotoma） central scotoma（中心暗点）、両眼の網膜神経節細胞 retinal ganglion cell 網膜神経節細胞（retinal ganglion cell） retinal ganglion cell（網膜神経節細胞） が同じ変異を抱えているから片眼に始まっても数週〜数か月で必ず反対眼へ及ぶ。⚠️ この疾患を難しくしているのは不完全浸透incomplete penetrance不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透）で、同質性homoplasmy 同質性（homoplasmy）homoplasmy（同質性） の一次変異を持っていても生涯で発症するのは男性32〜51%・女性8〜28%にとどまる（報告間のばらつきが大きく、後述のとおり変異間の差より報告間の差のほうが大きい）。だからこそ禁煙（と、節度を保った飲酒）を勧めることが変異保有者 mutation carrier 変異保有者（mutation carrier） mutation carrier（変異保有者） への最重要の助言になる——後述のとおり、根拠が強いのは喫煙のほうで、飲酒は一段弱い。治療はイデベノン idebenone イデベノン（idebenone） idebenone（イデベノン） が欧州で例外的状況下under exceptional circumstances (approval pathway) 例外的状況下（under exceptional circumstances (approval pathway)）under exceptional circumstances (approval pathway)（例外的状況下） に承認されているが、その根拠になった無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） は主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） を達成していない。遺伝子治療は欧州での承認申請が2023年に取り下げられた段階にとどまる。

位置づけ：2つの「Leber」を混同しない

⭐ Leber先天黒内障Leber congenital amaurosisLeber先天黒内障（Leber congenital amaurosis）Leber congenital amaurosis（Leber先天黒内障）とは全く別の疾患である。 名前が同じ眼科医に由来するだけで、遺伝形式も発症年齢も障害される細胞も違う。

本症はミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）の下位 lower 下位（lower） lower（下位） 分類にあたる。呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖）・ヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）・閾値効果threshold effect 閾値効果（threshold effect）threshold effect（閾値効果） といった総論 common features 総論（common features） common features（総論） はそちらに譲り、ここでは視神経に限局して現れる理由と、その帰結を扱う。

原因変異と予後

3つの一次変異でほぼすべてが説明でき、いずれも複合体I complex I 複合体I（complex I） complex I（複合体I） （NADH-ユビキノン酸化還元酵素NADH-ubiquinone oxidoreductaseNADH-ユビキノン酸化還元酵素（NADH-ubiquinone oxidoreductase）NADH-ubiquinone oxidoreductase（NADH-ユビキノン酸化還元酵素））のサブユニットをコードする（生化学 3/4）。

⭐ 日本を含むアジアでは m.11778G>A がほぼ一手である。 遺伝子型を知ることは治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） より先に、どれだけ回復を期待してよいかを患者と共有するために要る。大づかみには、m.3460G>A と m.11778G>A は視機能障害 visual dysfunction 視機能障害（visual dysfunction） visual dysfunction（視機能障害） が高度で回復に乏しく、m.14484T>C の長期予後が最も良いとまとめられている¹。回復が起こっても不完全にとどまるのが通例である¹。

⚠️ 上の数字だけで「m.11778G>A が最下位 lower下位（lower） lower（下位）」と序列化しない。 同じ資料が表の脚注で、①回復の定義が報告ごとに異なるため範囲が広がっていること、②公表された数値は逆に見えるが、専門家expert 専門家（expert）expert（専門家） のあいだでは m.3460G>A が最も回復率が悪いと受け止められていることを断っている¹。💡 回復率の良し悪しを決めているのは変異だけではない——発症年齢が12歳以下であること、緩徐に進行する亜急性の発症形式、視神経乳頭optic disc 視神経乳頭（optic disc）optic disc（視神経乳頭） が比較的大きいことも、良好な回復の予測因子として挙げられている¹。

なぜ男性に多く、なぜ全員が発症しないのか

変異があっても発症しない——この不完全浸透incomplete penetrance不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透）が本症の中心的な性質である。同質性homoplasmy 同質性（homoplasmy）homoplasmy（同質性） の一次変異を持つ人の生涯発症リスクは、研究により男性32〜51%・女性8〜28%と報告されている¹。全体として男性は女性の4〜5倍罹患しやすい¹。

⚠️ この表を「変異ごとの浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） の差」として読まない。 同じ m.3460G>A でも報告により男性32%と49%に割れており、変異間の差より報告間のばらつきのほうが大きい¹。実際この資料は浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） を規定する要因として性と年齢の2つを挙げ、男性の発症年齢の95パーセンタイル percentile パーセンタイル（percentile） percentile（パーセンタイル） は3つの一次変異のいずれでも50歳だとしている——すなわち50歳まで無症状の男性が以後発症する確率は1/20未満である¹。⚠️ 浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） は同じ家系の枝のあいだでも、同じ変異をもつ家系どうしでも大きく変動するため、個人レベルの遺伝カウンセリングを難しくしている¹。

flowchart TD
    A["母から子へmtDNA一次変異が伝わる<br>（父からは伝わらない）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complex I'>複合体I</span>の機能低下＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactive oxygen species (ROS)'>活性酸素種</span>の増加"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinal ganglion cell'>網膜神経節細胞</span>が閾値を越えるか"}
    C -->|"越えない"| D["生涯無症状のまま<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incomplete penetrance'>不完全浸透</span>"]
    C -->|"越える"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='papillomacular bundle'>乳頭黄斑線維束</span>から軸索が脱落"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central scotoma'>中心暗点</span>の拡大・亜急性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decreased visual acuity'>視力低下</span>"]
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='modifier'>修飾因子</span>：男性であること<br>喫煙・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heavy drinking'>多量飲酒</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heteroplasmy'>ヘテロプラスミー</span>率"] --> C
    F --> H["発症から約6週で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='optic atrophy'>視神経萎縮</span>"]

💡 なぜ視神経だけが落ちるのか。 網膜神経節細胞retinal ganglion cell 網膜神経節細胞（retinal ganglion cell）retinal ganglion cell（網膜神経節細胞） の軸索は視神経乳頭 optic disc 視神経乳頭（optic disc） optic disc（視神経乳頭） までは無髄 unmyelinated 無髄（unmyelinated） unmyelinated（無髄） で、跳躍伝導saltatory conduction 跳躍伝導（saltatory conduction）saltatory conduction（跳躍伝導） が使えないぶん単位長あたりのATP消費が大きい。とりわけ中心視を担う乳頭黄斑線維束 papillomacular bundle 乳頭黄斑線維束（papillomacular bundle） papillomacular bundle（乳頭黄斑線維束） は細く密で消費が大きいため、複合体Icomplex I 複合体I（complex I）complex I（複合体I） の機能低下という全身共通の負荷に対して最初に閾値を越える。全身のミトコンドリアが等しく変異を持っているのに視神経の症状だけが前面に出るのは、この余裕 reserve 余裕（reserve） reserve（余裕） の少なさによる。

⚠️ 喫煙と多量飲酒 heavy drinking 多量飲酒（heavy drinking） heavy drinking（多量飲酒） は避けるべき引き金である。 変異が同定された人には強く禁煙を勧め、飲酒は節度を保ち一気飲み binge drinking 一気飲み（binge drinking） binge drinking（一気飲み） を避けるよう助言する¹。頭部外傷head injury (head trauma)頭部外傷（head injury (head trauma)）head injury (head trauma)（頭部外傷）・産業毒物・ミトコンドリア毒性mitochondrial toxicity ミトコンドリア毒性（mitochondrial toxicity）mitochondrial toxicity（ミトコンドリア毒性） のある薬剤の曝露も避けるのが妥当とされるが、こちらの根拠は主に逸話的な報告である¹。

⭐ この助言を支えているのは、125家系・発症者196例と非発症保因者206例を調べた疫学研究である。 年齢・性・変異で調整しても累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 喫煙量は独立した危険因子で（軽度でオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 1.93〔95%信頼区間1.08〜3.46〕、高度で3.26〔1.31〜8.07〕）、生涯浸透率lifetime penetrance 生涯浸透率（lifetime penetrance）lifetime penetrance（生涯浸透率） は喫煙男性93%・非喫煙男性66%・喫煙女性33%だった²。⚠️ 飲酒の位置づけは喫煙と同じではない。 同じ研究で多量飲酒 heavy drinking 多量飲酒（heavy drinking） heavy drinking（多量飲酒） 群は発症が多い傾向を示したものの、累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 量・最大強度とも回帰では有意に達しておらず、原著の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） も「強く禁煙を勧め、飲酒は節度を保つよう助言すべき」という非対称な書き方になっている²。💡 単変量では累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）量に差が無く（喫煙6.57対7.25 pack years、飲酒41.95対43.26 drink years）、差がついたのは最大強度のほうだった——「一気飲みbinge drinking 一気飲み（binge drinking）binge drinking（一気飲み） を避ける」という助言はここから来ている。

50歳を超えて発症した20例を50歳超の非発症保因者89例と比べた研究でも、累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 喫煙量（23.4対9.3 pack years、P=0.018）・累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 飲酒量（137.2対62.2 unit years、P=0.012）がいずれも多かった³。⚠️ ただし著者自身が、遅発群は曝露期間が長いのだから累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 量が多いのは自明で発症が遅れた理由の説明にはならないと断っており、発症前の1日喫煙本数・週飲酒量は典型例と有意差が無かった³。発症前の変異保有者 mutation carrier 変異保有者（mutation carrier） mutation carrier（変異保有者） に対して臨床医ができる最も実効性のある介入がこの生活指導 lifestyle advice 生活指導（lifestyle advice） lifestyle advice（生活指導） である。

臨床像

• 発症年齢：ピークは10〜20代と20〜30代で、視力を失う人の90%が50歳未満で発症する¹。
• 経過：まず片眼の中心視野 central visual field 中心視野（central visual field） central visual field（中心視野） に霧視blurry vision霧視（blurry vision）blurry vision（霧視）が生じ、数週〜数か月で他眼にも同様の症状が現れる。1年以内に少なくとも97%が両眼性になり、25〜50%は発症時から両眼性である¹。
• 無痛性：眼球運動時痛 pain on eye movement 眼球運動時痛（pain on eye movement） pain on eye movement（眼球運動時痛） を伴わない点が視神経炎 optic neuritis 視神経炎（optic neuritis） optic neuritis（視神経炎） との大きな違いになる。
• 視野・視力：拡大する濃い中心暗点central scotoma中心暗点（central scotoma）central scotoma（中心暗点）・傍中心暗点paracentral scotoma 傍中心暗点（paracentral scotoma）paracentral scotoma（傍中心暗点） が最も特徴的で、視力は大多数で20/200以下まで低下する¹。
• 慢性期：視力低下 decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下） の発症から通常6週以内に視神経萎縮optic atrophy視神経萎縮（optic atrophy）optic atrophy（視神経萎縮）が現れ、網膜神経線維層retinal nerve fiber layer 網膜神経線維層（retinal nerve fiber layer）retinal nerve fiber layer（網膜神経線維層） は著明に菲薄化する¹。
• 頻度：国際コンセンサスは本症を「現時点でもっとも頻度の高いミトコンドリア病 mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease） mitochondrial disease（ミトコンドリア病）」と位置づけ、有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） を2.7万〜4.5万人に1人と見積もっている⁴。英国北東部 eastern 東部（eastern） eastern（東部） では変異保有者 mutation carrier 変異保有者（mutation carrier） mutation carrier（変異保有者） が8,500人に1人、実際に本症で視力を失った人は31,000人に1人と報告され、オランダ39,000人に1人、フィンランド50,000人に1人と近い値が出ている¹。

診断

⚠️ 本症には合意された臨床診断基準が無い（GeneReviews は「No consensus clinical diagnostic criteria … have been published」と明記する）¹。眼所見・眼外所見・画像・生化学・家族歴という示唆所見を積み上げて疑い、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） で決めるという順序になる¹。💡 満たすべき項目の一覧が無いので、視神経炎optic neuritis視神経炎（optic neuritis）optic neuritis（視神経炎）を除外した残りとして消去法で考えると取り逃す——母系の家族歴と「痛みが無い」ことを能動的に拾いにいく。

⭐ 急性期の眼底所見 fundus findings 眼底所見（fundus findings） fundus findings（眼底所見） は「腫れて見えるのに漏れない」。 乳頭充血disc hyperemia乳頭充血（disc hyperemia）disc hyperemia（乳頭充血）、乳頭周囲網膜神経線維層 retinal nerve fiber layer 網膜神経線維層（retinal nerve fiber layer） retinal nerve fiber layer（網膜神経線維層） の浮腫、網膜の毛細血管拡張 telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia） telangiectasia（毛細血管拡張）、血管の蛇行 tortuosity 蛇行（tortuosity） tortuosity（蛇行） 増強を認めるが¹、蛍光眼底造影fluorescein angiography蛍光眼底造影（fluorescein angiography）fluorescein angiography（蛍光眼底造影）では対応する色素の漏出を伴わない⁵。乳頭周囲の毛細血管拡張 telangiectasia 毛細血管拡張（telangiectasia） telangiectasia（毛細血管拡張） 性微小血管症 microangiopathy微小血管症（microangiopathy） microangiopathy（微小血管症）・神経線維層nerve fiber layer 神経線維層（nerve fiber layer）nerve fiber layer（神経線維層） の腫脹（偽乳頭浮腫pseudopapilledema偽乳頭浮腫（pseudopapilledema）pseudopapilledema（偽乳頭浮腫））・蛍光眼底造影fluorescein angiography 蛍光眼底造影（fluorescein angiography）fluorescein angiography（蛍光眼底造影） で漏出が無いことの3つは、本症に特異的な徴候の組み合わせとして記述される⁶。💡 この乖離が本症を真の乳頭浮腫 papilledema 乳頭浮腫（papilledema） papilledema（乳頭浮腫） や炎症性視神経炎 optic neuritis 視神経炎（optic neuritis） optic neuritis（視神経炎） から分ける決め手になる——本症の腫れは炎症による血管透過性亢進 increased vascular permeability 血管透過性亢進（increased vascular permeability） increased vascular permeability（血管透過性亢進） ではなく、軸索内輸送Axoplasmic transport 軸索内輸送（Axoplasmic transport）Axoplasmic transport（軸索内輸送） の停滞による見かけ上の腫脹（偽乳頭浮腫pseudopapilledema偽乳頭浮腫（pseudopapilledema）pseudopapilledema（偽乳頭浮腫））だからである。

⚠️ 急性期に眼底が正常でも否定できない。 急性期に眼底異常を示さない割合は、GeneReviews が約20%¹、総説が20〜40%⁵と資料により幅がある。前段の3徴を「本症に特異的」と記す資料も、その典型像が急性期に欠けていても診断は否定されないと同じ節で断っている⁶。

⚠️ 対光反射(pupillary) light reflex 対光反射（(pupillary) light reflex）(pupillary) light reflex（対光反射） は通常保たれる。 メラノプシンmelanopsin メラノプシン（melanopsin）melanopsin（メラノプシン） を含む網膜神経節細胞 retinal ganglion cell 網膜神経節細胞（retinal ganglion cell） retinal ganglion cell（網膜神経節細胞） が比較的保たれるためで、左右差のあるときにかぎって相対的瞳孔求心路障害relative afferent pupillary defect (RAPD)相対的瞳孔求心路障害（relative afferent pupillary defect (RAPD)）relative afferent pupillary defect (RAPD)（相対的瞳孔求心路障害）（RAPDRAPD, relative afferent pupillary defect）が現れうる⁵。💡 「視力が20/200以下なのに瞳孔所見が乏しい」という不釣り合いは、それ自体が本症を想起 retrieval 想起（retrieval） retrieval（想起） させる。

診断は、脱髄性視神経炎 optic neuritis視神経炎（optic neuritis） optic neuritis（視神経炎）・視神経脊髄炎スペクトラム障害neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD視神経脊髄炎スペクトラム障害（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD（視神経脊髄炎スペクトラム障害）・中毒性視神経症toxic optic neuropathy中毒性視神経症（toxic optic neuropathy）toxic optic neuropathy（中毒性視神経症）・圧迫性視神経症compressive optic neuropathy 圧迫性視神経症（compressive optic neuropathy）compressive optic neuropathy（圧迫性視神経症） といった他の視神経症 optic neuropathy 視神経症（optic neuropathy） optic neuropathy（視神経症） を病歴・症状・画像で切り分けたうえで⁶、mtDNAの一次変異を検出して確定する¹。⚠️ 画像が「炎症らしく」見えることがある。 GeneReviews は本症のMRIMRI（magnetic resonance imaging）について「しばしば正常だが、白質病変white matter lesion 白質病変（white matter lesion）white matter lesion（白質病変） や視神経内の高信号を示すことがある」と述べ¹、総説は視力低下 decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下） から数か月後に球後 retrobulbar 球後（retrobulbar） retrobulbar（球後） 視神経のT2強調画像 T2-weighted imageT2強調画像（T2-weighted image） T2-weighted image（T2強調画像）・STIRSTIR（short tau inversion recovery）で信号上昇を示した報告を挙げ、造影後postcontrast 造影後（postcontrast）postcontrast（造影後） の視神経増強を示した患者はまれだとしている⁵。信号上昇があるからといって視神経炎 optic neuritis 視神経炎（optic neuritis） optic neuritis（視神経炎） と決めない。💡 血液のヘテロプラスミー heteroplasmy ヘテロプラスミー（heteroplasmy） heteroplasmy（ヘテロプラスミー） 率は診断の助けにならないことがある。 ヘテロプラスミーheteroplasmy ヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー） がみられるのは10〜15%にとどまり¹、多くは同質性 homoplasmy 同質性（homoplasmy） homoplasmy（同質性） で「変異量が少ないから軽い」という読み方が成り立たない。

鑑別

⚠️ 本症と多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） は「どちらか」とは限らない。 3つの一次変異すべてで多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） 様の疾患の合併が報告されており、こちらは女性に偏る¹。この病型では眼痛を伴う視力低下 decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下） を反復し、回復も不完全で進行性の経過をとる点が古典的な本症と異なる¹。

治療と管理

⭐ このノートで規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書を確かめた地域（EUEU（European Union）・英国・米国・日本）で、本症に承認された薬として確認できたのはイデベノン idebenone イデベノン（idebenone） idebenone（イデベノン） だけで、しかも承認を示す文書が確認できたのはEUと英国に限られる。 EUは欧州医薬品庁 European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)） European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） の承認中の表示まで確認したが、英国はemcに販売承認番号つきの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） が掲載されていることの確認にとどまる（MHRAMHRA（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency）の登録簿は未確認）。 欧州医薬品庁European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)）European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） は2015年9月8日、Leber遺伝性視神経症Leber hereditary optic neuropathy Leber遺伝性視神経症（Leber hereditary optic neuropathy）Leber hereditary optic neuropathy（Leber遺伝性視神経症） による視覚障害 visual disturbance 視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害） の治療として12歳以上の青年・成人を対象に、例外的状況下under exceptional circumstances (approval pathway) 例外的状況下（under exceptional circumstances (approval pathway)）under exceptional circumstances (approval pathway)（例外的状況下） でイデベノンidebenoneイデベノン（idebenone）idebenone（イデベノン）を承認しており、2026年9月時点でもEPARの表示は承認中 Authorised 承認中（Authorised） Authorised（承認中） である⁷。用量は150 mg錠を1回2錠・1日3回食後、すなわち1日900 mgである⁷。⚠️ 同じEPARのページは、Raxoneが2025年9月に希少疾病用医薬品 orphan drug 希少疾病用医薬品（orphan drug） orphan drug（希少疾病用医薬品） の登録から抹消されたことも記しているが、これは10年の市場独占期間が満了したことによるもので、販売承認が取り消されたという意味ではない⁷。英国Great Britain 英国（Great Britain）Great Britain（英国） については、emcに、青年・成人の本症による視覚障害 visual disturbance 視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害） を効能とし1日900 mg（300 mgを1日3回）とする製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） が掲載されており、販売承認番号（PLGB）と2021年1月1日の初回承認日が記されている⁸。MHRAの登録簿そのものは確認していない。⚠️ 他の国・地域の承認状況はここでは確かめていないので、「世界で唯一の承認薬」とは読まない。

根拠の形——主要評価項目は達成されていない

⚠️ 「承認薬がある」と「試験が成功した」を同じことだと思わない。 承認の根拠になった無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） RHODOSは、3つの一次変異のいずれかをもつ85例（イデベノンidebenone イデベノン（idebenone）idebenone（イデベノン） 群55例・プラセボ群30例）を無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） し、1日900 mgを24週投与した多施設二重盲検プラセボ対照試験 double-blind placebo-controlled trial 二重盲検プラセボ対照試験（double-blind placebo-controlled trial） double-blind placebo-controlled trial（二重盲検プラセボ対照試験） である。主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） は視力の最良回復（原文 best recovery in visual acuity）で、原著は「主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） はintention-to-treat集団で統計学的有意差 statistical significance 統計学的有意差（statistical significance） statistical significance（統計学的有意差） に達しなかった」と明記している——視力データの解析対象82例（イデベノンidebenone イデベノン（idebenone）idebenone（イデベノン） 53例・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 29例）で、群間差logMAR −0.064、95%CI −0.184〜0.055、P=0.291である⁹。原著があらかじめ定めていた反応者解析（logMAR 0.2以上＝視力表 visual acuity chart 視力表（visual acuity chart） visual acuity chart（視力表） で10文字以上の改善）でも、この82例ではイデベノンidebenone イデベノン（idebenone）idebenone（イデベノン） 群53例中20例（37.7%）対プラセボ群29例中7例（24.1%）、P=0.231で有意差が無い⁹。

⭐ 有意になったのは、あらかじめ決めていなかった部分集団である。 原著が利益を得やすいとしたのは、ベースラインで両眼の視力が乖離している患者（原文 discordant visual acuities＝両眼のlogMAR差が0.2を超える者）——視力解析集団82例中30例（36.6%）——で、この群では副次評価項目 secondary endpoint 副次評価項目（secondary endpoint） secondary endpoint（副次評価項目） がそろって有意差を示し、反応者解析も11/20（55.0%）対1/10（10.0%）、P=0.024だった。ただし原著自身がこれを事後の交互 alternating 交互（alternating） alternating（交互） 作用解析（原文 post hoc interaction analysis）と呼んでおり、しかも交互 alternating 交互（alternating） alternating（交互） 作用項の検定は両側有意水準0.10（他の検定は0.05）で行われている⁹。💡 主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） を外し、事後の部分集団で当てた——という形は確証ではなく仮説生成である。 原著の考察 discussion 考察（discussion） discussion（考察） も「本試験は主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） を満たさなかったものの」と自認したうえで、副次評価項目secondary endpoint副次評価項目（secondary endpoint）secondary endpoint（副次評価項目）・部分集団解析・反応者解析がそろって同じ向きを指したことを根拠に置いている⁹。

⭐ それでも承認されたのは「例外的状況下under exceptional circumstances (approval pathway)例外的状況下（under exceptional circumstances (approval pathway)）under exceptional circumstances (approval pathway)（例外的状況下）」だからである。 欧州医薬品庁European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)）European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） が挙げたのは、24週時点でイデベノン idebenone イデベノン（idebenone） idebenone（イデベノン） 群がプラセボ群より視力表 visual acuity chart 視力表（visual acuity chart） visual acuity chart（視力表） で平均3〜6文字多く読めたこと、臨床的に意味のある片眼の視力回復が治療群53例中16例（30%）・プラセボ群29例中3例（10%）であったこと、ベースラインで「オフチャート（1文字も読めない）」だった患者の一部が治療後に少なくとも1行読めるようになったことで、これに無作為化randomized 無作為化（randomized）randomized（無作為化） 比較ではない支持データ——臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） に参加していない個々の患者へ薬剤を提供した拡大アクセスプログラム expanded access program 拡大アクセスプログラム（expanded access program） expanded access program（拡大アクセスプログラム） と、無治療のLHON患者を含む症例記録調査——を合わせ、疾患が稀で完全な情報を得ることができないとして例外的状況下 under exceptional circumstances (approval pathway) 例外的状況下（under exceptional circumstances (approval pathway)） under exceptional circumstances (approval pathway)（例外的状況下） で承認した⁷。⚠️ この「30%対10%」はRHODOSの原著に載っている数字ではない。 原著の全文を検索しても 16/53・3/29 は一度も現れず、規制当局regulatory agency 規制当局（regulatory agency）regulatory agency（規制当局） が「臨床的に意味のある回復」という別の定義で数え直した値である⁹。同じ85例の試験でも、誰がどの指標でどう数えたかで結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） の見え方が変わる。

いつ始め、いつまで続けるか

⚠️ このノートで確認できた製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、開始時期を定めていない。 英国（GB）の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は効能を青年・成人の本症による視覚障害 visual disturbance 視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害） とするだけで発症からの期間を限定せず、用法の項も連続投与のデータが24か月まで得られていると述べるにとどまる⁸。開始時期と継続期 continuation phase 継続期（continuation phase） continuation phase（継続期） 間の目安を与えているのは、2016年にミラノで開かれた専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） 会議の国際コンセンサスである⁴。⚠️ これは系統的レビューに基づく診療ガイドラインではなく、専門家expert 専門家（expert）expert（専門家） の合意である。

このコンセンサスはまず病期を発症からの時間で切り分ける⁴。

💡 この区切りは自然歴 natural history 自然歴（natural history） natural history（自然歴） に対応している。 同コンセンサスの考察 discussion 考察（discussion） discussion（考察） は、視力が亜急性期を通じて低下して約6か月で安定すること、黄斑部の網膜神経節細胞 retinal ganglion cell 網膜神経節細胞（retinal ganglion cell） retinal ganglion cell（網膜神経節細胞） 層の菲薄化が4〜6か月でおおむね完了すること、一方で網膜神経線維層 retinal nerve fiber layer 網膜神経線維層（retinal nerve fiber layer） retinal nerve fiber layer（網膜神経線維層） の厚さは最初の6か月は腫脹し以後に部位ごとの菲薄化が進むことを挙げ、6〜12か月の動的期を「黄斑の細胞喪失は落ち着いたのに光干渉断層計optical coherence tomography (OCT)光干渉断層計（optical coherence tomography (OCT)）optical coherence tomography (OCT)（光干渉断層計）で見る構造はまだ動いている」時期として位置づけている⁴。別枠の臨床変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） として、緩徐進行型・12歳未満で発症する小児例・45歳を超えて発症する遅発例も置かれている⁴。

推奨は次のとおりである⁴。

• 開始：発症から1年未満であれば、できるだけ早く900 mg/日で開始する（強い合意）。
• 慢性期：第2眼発症から1〜5年の患者に治療を勧めるだけの根拠は無く、5年を超えた患者には根拠が無い。
• 継続：亜急性期・動的期では、治療反応の始まりを評価するため、あるいは改善がプラトー plateau プラトー（plateau） plateau（プラトー） に達するまで、少なくとも1年続ける。臨床的に意味のある反応が得られた例では、プラトーplateau プラトー（plateau）plateau（プラトー） 到達後さらに1年続ける（この点には1名が不同意、2名が部分的に不同意）。
• 中止：反応しない患者では中止する。 300 mg/日の維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） で続けるという案には強い不同意が示され（13名中11名が完全に反対）、結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） の節も非反応例では中止すべきだと明記している。
• 反応の定義：ETDRSチャートで2行の改善（または1文字も読めない状態から読める状態への移行）と、静的自動視野検査 automated perimetry自動視野検査（automated perimetry） automated perimetry（自動視野検査）（MD）で判定する。
• 追跡間隔：亜急性期・動的期はおよそ3か月ごと、2年目はおよそ6か月ごと、以降は年1回。
• 無症状の変異保有者 mutation carrier変異保有者（mutation carrier） mutation carrier（変異保有者）：治療は推奨されず、勧められるのは生活指導 lifestyle advice 生活指導（lifestyle advice） lifestyle advice（生活指導） である。母系血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） 全員への遺伝学的スクリーニング genetic screening 遺伝学的スクリーニング（genetic screening） genetic screening（遺伝学的スクリーニング） は必要とされず、全員を臨床的にスクリーニングすべきだという案にも合意は得られなかった。発症を予測できる臨床的予後因子は現時点では無いとされる。

⭐ 「発症から早く始め、1年は評価に使い、効かなければ切る」が骨格である。 GeneReviewsも、視機能上の利益が示されているのは発症後1年以内に治療を開始した一部の患者にとどまると述べており¹、コンセンサスの開始時期の線引きはこの証拠の形と対応している。

⚠️ 米国では未承認（2026年9月時点）で、日本では使えない。 米国については、2026年3月5日に開発企業が、FDAFDA（Food and Drug Administration）がLeber遺伝性視神経症 Leber hereditary optic neuropathy Leber遺伝性視神経症（Leber hereditary optic neuropathy） Leber hereditary optic neuropathy（Leber遺伝性視神経症） に対するイデベノン idebenone イデベノン（idebenone） idebenone（イデベノン） の新薬承認申請 New Drug Application (NDA) 新薬承認申請（New Drug Application (NDA)） New Drug Application (NDA)（新薬承認申請） へ審査完了通知 Complete Response Letter 審査完了通知（Complete Response Letter） Complete Response Letter（審査完了通知） （CRL）を発出したと公表している。十分に計画・管理された試験による安全性・有効性の追加の臨床データと、化学・製造・非臨床情報の明確化、参照されたドラッグマスターファイル drug Master File ドラッグマスターファイル（drug Master File） drug Master File（ドラッグマスターファイル） に関する問題の解決が求められているという¹⁰。⚠️ この理由づけの出どころは企業の発表であって規制当局 regulatory agency 規制当局（regulatory agency） regulatory agency（規制当局） の文書ではなく、通知の本文そのものはここでは確認できていない。 日本については、日本神経学会誌『臨床神経学』掲載の総説（高井ら、2024年）が「本邦では使用できないのが現状である」と記し¹¹、厚生労働省の薬価 NHI drug price 薬価（NHI drug price） NHI drug price（薬価） 基準収載品目リスト（令和8年8月13日適用）の内服薬 Medications内服薬（Medications） Medications（内服薬）・注射薬・外用薬の全ファイルにも、イデベノンidebenone イデベノン（idebenone）idebenone（イデベノン） を有効成分 active ingredient 有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分） とする品目は1件も無い¹²。⭐ 「Leber遺伝性視神経症Leber hereditary optic neuropathy Leber遺伝性視神経症（Leber hereditary optic neuropathy）Leber hereditary optic neuropathy（Leber遺伝性視神経症） の治療はイデベノン idebenoneイデベノン（idebenone） idebenone（イデベノン）」と一語で覚えると、国内の患者には出せない薬を第一選択として答えることになる。 国内で実際に行えるのは禁煙・節酒reduced alcohol intake 節酒（reduced alcohol intake）reduced alcohol intake（節酒） の指導と支持療法、そして治験 clinical trial治験（clinical trial） clinical trial（治験）・臨床研究への橋渡しである。

⚠️ 遺伝子治療は欧州で承認に至っていない。 m.11778G>A変異を持つ15歳以上を対象としたMT-ND4遺伝子治療レナドゲン ノルパルボベク Lenadogene nolparvovec レナドゲン ノルパルボベク（Lenadogene nolparvovec） Lenadogene nolparvovec（レナドゲン ノルパルボベク） は、2023年4月20日に欧州での販売承認申請が取り下げられた¹³。理由は、試験で投与眼と偽注射 sham injection偽注射（sham injection） sham injection（偽注射）・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 眼とで視力に有意差が示されなかったこと、両眼投与の利益を示す十分な証拠が得られなかったことである¹³。💡 少なくとも欧州では、本症を「遺伝子治療が実用化された疾患」として記憶しないこと。

⚠️ ただし「Leberとつく疾患に遺伝子治療は無い」と裏返して覚えるのも誤りである。 名前の似たLeber先天黒内障Leber congenital amaurosisLeber先天黒内障（Leber congenital amaurosis）Leber congenital amaurosis（Leber先天黒内障）を表現型の一つとして含む、RPE65両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） による遺伝性網膜ジストロフィー inherited retinal dystrophy 遺伝性網膜ジストロフィー（inherited retinal dystrophy） inherited retinal dystrophy（遺伝性網膜ジストロフィー） には、ボレチゲン ネパルボベクvoretigene neparvovecボレチゲン ネパルボベク（voretigene neparvovec）voretigene neparvovec（ボレチゲン ネパルボベク）が欧州で承認されている。EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 9項の初回承認日は2018年11月22日（直近の承認の更新 renewal 更新（renewal） renewal（更新） は2023年7月24日）で¹⁴、2026年9月時点でもEPARの表示は承認中 Authorised 承認中（Authorised） Authorised（承認中） である¹⁵。⭐ 欧州で遺伝子治療が現に届いているのは核DNAのRPE65側であって、mtDNAの本症ではない（欧州以外の地域の承認状況はこのノートでは確かめていない）。 名称が似た2疾患で結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が正反対になるところまで含めて覚える。

そのほかの管理は支持的で、視覚補助具の提供、職業リハビリテーションvocational rehabilitation職業リハビリテーション（vocational rehabilitation）vocational rehabilitation（職業リハビリテーション）、社会福祉サービスへの登録が中心になる¹。💡 心電図で早期興奮症候群 pre-excitation syndrome 早期興奮症候群（pre-excitation syndrome） pre-excitation syndrome（早期興奮症候群） を認める患者は循環器へ紹介する¹——眼だけを診ていると見落とす合併である。

遺伝カウンセリングでは、mtDNAが厳密に母系でのみ伝達されるという一点が要になる（遺伝学 4.2、小児科 3-61）。罹患男性の子には伝わらず、罹患・保因の女性の子には男女を問わず伝わる。ただし変異の同定は生涯リスクを与えるだけで、発症年齢や視力予後の予測には使えない¹。

まとめ

• 複合体Icomplex I 複合体I（complex I）complex I（複合体I） をコードするm.11778G>A（MT-ND4）・m.3460G>A（MT-ND1）・m.14484T>C（MT-ND6）の3変異でほぼ説明でき、アジア系ではm.11778G>Aが約90%を占める。
• 母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）・男性優位（4〜5倍）・不完全浸透incomplete penetrance 不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透） （男性32〜51%、女性8〜28%）が遺伝学上の3点セットである。
• 臨床像は若年成人の無痛性・亜急性・両眼性の中心視力 central visual acuity 中心視力（central visual acuity） central visual acuity（中心視力） 低下で、1年以内に97%以上が両眼性となり、発症から約6週で視神経萎縮 optic atrophy 視神経萎縮（optic atrophy） optic atrophy（視神経萎縮） に至る。
• 急性期眼底は乳頭充血 disc hyperemia乳頭充血（disc hyperemia） disc hyperemia（乳頭充血）・乳頭周囲の毛細血管拡張 telangiectasia 毛細血管拡張（telangiectasia） telangiectasia（毛細血管拡張） を示すが蛍光眼底造影fluorescein angiography 蛍光眼底造影（fluorescein angiography）fluorescein angiography（蛍光眼底造影） で漏出しない。急性期に眼底所見 fundus findings 眼底所見（fundus findings） fundus findings（眼底所見） を欠く割合は資料により約20〜40%と幅があり、典型像が無くても診断は否定されない。対光反射(pupillary) light reflex 対光反射（(pupillary) light reflex）(pupillary) light reflex（対光反射） は通常保たれ、左右差のあるときだけRAPDが出る。
• 発症前の変異保有者 mutation carrier 変異保有者（mutation carrier） mutation carrier（変異保有者） への禁煙・節酒reduced alcohol intake 節酒（reduced alcohol intake）reduced alcohol intake（節酒） 指導が最も実効性のある介入になる。⚠️ ただし2つの根拠の強さは同じではない——喫煙は年齢・性・変異で調整しても独立した危険因子で生涯浸透率 lifetime penetrance 生涯浸透率（lifetime penetrance） lifetime penetrance（生涯浸透率） が喫煙男性93%対非喫煙男性66%、飲酒は多量群で傾向を示すにとどまり回帰では有意に達していない。
• 治療はイデベノン idebenone イデベノン（idebenone） idebenone（イデベノン） （1日900 mg、発症1年以内に開始した一部の患者で視機能上の利益）だが、承認を示す文書が確認できたのはEU（例外的状況下under exceptional circumstances (approval pathway)例外的状況下（under exceptional circumstances (approval pathway)）under exceptional circumstances (approval pathway)（例外的状況下））と英国（emcに販売承認番号つきの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要）。MHRAの登録簿は未確認）にとどまる——米国は2026年3月5日に開発企業がCRLを公表しており未承認、日本では使用できず薬価 NHI drug price 薬価（NHI drug price） NHI drug price（薬価） 基準にも収載されていない。
• 開始時期と継続期 continuation phase 継続期（continuation phase） continuation phase（継続期） 間を定めているのは製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） ではない（確認できた英国GBの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） には発症からの期間の限定が無い）。目安を与えているのは2016年の専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） 会議による国際コンセンサスで——発症1年未満ならできるだけ早く900 mg/日で開始し、反応の評価に少なくとも1年続け、反応しなければ中止する。第2眼発症から1〜5年は根拠不足、5年超は根拠なし。無症状の変異保有者 mutation carrier 変異保有者（mutation carrier） mutation carrier（変異保有者） への治療は推奨されず、勧められるのは生活指導 lifestyle advice 生活指導（lifestyle advice） lifestyle advice（生活指導） である。
• ⚠️ 根拠となったRHODOSは主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） （視力の最良回復）を達成していない（群間差logMAR −0.064、P=0.291）。有意になったのはベースラインで両眼視 binocular vision 両眼視（binocular vision） binocular vision（両眼視） 力が乖離していた患者という事後の部分集団で、交互alternating 交互（alternating）alternating（交互） 作用の検定は有意水準0.10で行われている。欧州医薬品庁European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)）European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） が挙げる「30%対10%」は機構が別の定義で数え直した値であって、原著には無い。
• 遺伝子治療は2023年に欧州申請が取り下げられており、欧州では承認されていない。一方RPE65関連のLeber先天黒内障Leber congenital amaurosisLeber先天黒内障（Leber congenital amaurosis）Leber congenital amaurosis（Leber先天黒内障）にはボレチゲン ネパルボベク voretigene neparvovec ボレチゲン ネパルボベク（voretigene neparvovec） voretigene neparvovec（ボレチゲン ネパルボベク） が承認されている——2つの「Leber」で結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が逆になる。
• Leber先天黒内障Leber congenital amaurosisLeber先天黒内障（Leber congenital amaurosis）Leber congenital amaurosis（Leber先天黒内障）とは名称が似るだけの別疾患である。