ミトコンドリア病

🧠 全体像：ミトコンドリア病 mitochondrial disease ミトコンドリア病（mitochondrial disease） mitochondrial disease（ミトコンドリア病） を貫く一本軸は酸化的リン酸化oxidative phosphorylation 酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化） （呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖））の障害によるATP産生不全である。この軸の上に2つの層が重なる。①原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） の二重性：呼吸鎖 respiratory chain 呼吸鎖（respiratory chain） respiratory chain（呼吸鎖） を構成するタンパクはmtDNA（母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）・ヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）・閾値効果threshold effect閾値効果（threshold effect）threshold effect（閾値効果））と核DNA（メンデルMendel メンデル（Mendel）Mendel（メンデル） 遺伝）の両方にコードされるため、「母系遺伝maternal inheritance 母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝） でなければミトコンドリア病 mitochondrial disease ミトコンドリア病（mitochondrial disease） mitochondrial disease（ミトコンドリア病） ではない」という思い込みは誤り。②侵される臓器の必然性：脳・骨格筋・心筋・網膜・内耳・膵β細胞pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞） という、常時ATPを大量消費する臓器から症状が出る。この2層を押さえたうえで、MELASMELAS（mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS)）・MERRFMERRF（myoclonic epilepsy with ragged red fibers (MERRF)）・Leigh脳症Leigh syndrome Leigh脳症（Leigh syndrome）Leigh syndrome（Leigh脳症） などの症候群名は「同じ病態がどの臓器・どの遺伝子で強く出たか」の呼び名にすぎないと理解すると整理しやすい。

病態：酸化的リン酸化障害という共通軸

ミトコンドリア内膜inner mitochondrial membrane ミトコンドリア内膜（inner mitochondrial membrane）inner mitochondrial membrane（ミトコンドリア内膜） の電子伝達系 electron transport chain 電子伝達系（electron transport chain） electron transport chain（電子伝達系） （複合体Icomplex I 複合体I（complex I）complex I（複合体I） 〜IV）とATP合成酵素ATP synthase ATP合成酵素（ATP synthase）ATP synthase（ATP合成酵素） （複合体V）からなる酸化的リン酸化 oxidative phosphorylation 酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation） oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化） 系は、細胞のATP産生の大部分を担う。この系のどこかが障害されると、ATP産生が低下するだけでなく、電子伝達electron transport 電子伝達（electron transport）electron transport（電子伝達） の停滞から活性酸素種 reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)） reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） （ROS）が漏出し、周囲のミトコンドリアDNA mitochondrial DNAミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA） mitochondrial DNA（ミトコンドリアDNA）・脂質・タンパクをさらに傷害する悪循環が生じる。ピルビン酸は好気的 aerobic 好気的（aerobic） aerobic（好気的） に処理できずに乳酸へ逃げるため、乳酸/ピルビン酸比の上昇が代謝的な指紋 fingerprints 指紋（fingerprints） fingerprints（指紋） になる。

遺伝形式：mtDNAと核DNAの二重性

呼吸鎖respiratory chain 呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖） 複合体を構成する約90種類のタンパクのうち、mtDNAがコードするのは13個のポリペプチドのみで、残りは核DNAにコードされミトコンドリア内へ輸送される。したがって同じ「呼吸鎖respiratory chain 呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖） の障害」でも、遺伝形式は原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） の所在で正反対になる。

⚠️ 「ミトコンドリア病mitochondrial disease ミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病） ＝母系遺伝 maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance） maternal inheritance（母系遺伝）」は誤り。 POLGのように核DNAの遺伝子異常がmtDNAの複製・修復を担う場合、疾患そのものは常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） （またはAD）として遺伝する。家系図pedigree 家系図（pedigree）pedigree（家系図） で父系伝達が見えても、核DNA性のミトコンドリア病 mitochondrial disease ミトコンドリア病（mitochondrial disease） mitochondrial disease（ミトコンドリア病） は否定できない。

なぜ高エネルギー臓器が侵されるか

ATP依存度が高く、酸化的リン酸化oxidative phosphorylation 酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化） を代替する経路（嫌気性解糖anaerobic glycolysis 嫌気性解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気性解糖） など）に乏しい臓器ほど閾値効果 threshold effect 閾値効果（threshold effect） threshold effect（閾値効果） に敏感に反応する。脳（特に大脳基底核・脳幹）、骨格筋、心筋（伝導系conduction system 伝導系（conduction system）conduction system（伝導系） を含む）、網膜、内耳有毛細胞hair cell of the inner ear内耳有毛細胞（hair cell of the inner ear）hair cell of the inner ear（内耳有毛細胞）、膵β細胞pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞） がその代表で、症候群ごとにどの臓器が強く侵されるかで臨床像が決まる。⭐ 一見無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） に見える神経症状・難聴・糖尿病・心筋症・眼症状ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） が1人の患者に同居しているときは、個々の疾患として説明しようとする前にミトコンドリア病 mitochondrial disease ミトコンドリア病（mitochondrial disease） mitochondrial disease（ミトコンドリア病） を想起 retrieval 想起（retrieval） retrieval（想起） する。

代表的な症候群

臨床の手がかりと診断の流れ

運動不耐exercise intolerance 運動不耐（exercise intolerance）exercise intolerance（運動不耐） （少しの運動で乳酸が過剰に上昇し疲労・筋痛を来す）、原因不明の脳卒中様発作 stroke-like episode脳卒中様発作（stroke-like episode） stroke-like episode（脳卒中様発作）、そして上記のように臓器間で一見関連のない所見の組み合わせが3大手がかりである。血中・髄液の乳酸/ピルビン酸比の上昇は支持所見になるが、正常値でも除外はできない。

flowchart TD
    A["多臓器にまたがる説明のつかない症状の組み合わせ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='exercise intolerance'>運動不耐</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stroke-like episode'>脳卒中様発作</span>"] --> B["乳酸/ピルビン酸比、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='creatine kinase'>CK</span>、心・眼・聴覚評価"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brain MRI'>脳MRI</span>（基底核・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brainstem lesion'>脳幹病変</span>の有無）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='muscle biopsy'>筋生検</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ragged red fiber'>赤色ぼろ線維</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase'>COX</span>陰性線維"]
    D --> E["mtDNA・核<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic analysis'>遺伝子解析</span>で確定診断"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='causative gene'>原因遺伝子</span>に応じ遺伝カウンセリングへ"]

💡 筋生検muscle biopsy 筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検） での赤色ぼろ線維 ragged red fiber 赤色ぼろ線維（ragged red fiber） ragged red fiber（赤色ぼろ線維） （ゴモリ・トリクローム染色Masson trichrome トリクローム染色（Masson trichrome）Masson trichrome（トリクローム染色） で赤く縁取られる異常ミトコンドリアの集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇））とCOX（チトクロムC酸化酵素）陰性線維は古典的な組織学的手がかりだが、乳児期や軽症例では陰性のこともある。確定診断は遺伝子解析 genetic analysis遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析）であり、筋生検muscle biopsy 筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検） が陰性でも遺伝学的に矛盾しなければミトコンドリア病 mitochondrial disease ミトコンドリア病（mitochondrial disease） mitochondrial disease（ミトコンドリア病） を否定しない。

治療

原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） を治す根本治療はなく、対症療法と増悪因子の回避が中心になる。急性期のMELAS脳卒中様発作 stroke-like episode 脳卒中様発作（stroke-like episode） stroke-like episode（脳卒中様発作） にはL-アルギニン L-arginine L-アルギニン（L-arginine） L-arginine（L-アルギニン） の静注・経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） が用いられ、日本ではタウリン taurine タウリン（taurine） taurine（タウリン） （1回1〜4gを1日3回）が発作の再発抑制に保険適用されている。ビタミン・補酵素coenzyme 補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素） （リボフラビン、チアミンthiamineチアミン（thiamine）thiamine（チアミン）、補酵素Q10coenzyme Q10 補酵素Q10（coenzyme Q10）coenzyme Q10（補酵素Q10） など）を組み合わせる施設が多いが、エビデンスは限定的である。

⚠️ 避けるべき薬剤を病型に応じて把握 grasp 把握（grasp） grasp（把握） する。 バルプロ酸は肝障害・急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） を誘発しうるため、特にPOLG関連疾患 POLG-related disorder POLG関連疾患（POLG-related disorder） POLG-related disorder（POLG関連疾患） が疑われる患者では原則禁忌である。ゲンタマイシンgentamicinゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン）などのアミノグリコシド系薬 Aminoglycosides アミノグリコシド系薬（Aminoglycosides） Aminoglycosides（アミノグリコシド系薬） はmtDNAの12SリボソームRNA ribosomal RNA リボソームRNA（ribosomal RNA） ribosomal RNA（リボソームRNA） 変異（m.1555A>Gなど）保有者で難聴を誘発・増悪させやすい。メトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）は複合体I complex I 複合体I（complex I） complex I（複合体I） を阻害し乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） を助長するため避け、スタチンは補酵素Q10 coenzyme Q10 補酵素Q10（coenzyme Q10） coenzyme Q10（補酵素Q10） 合成を阻害しうるため筋症状のある患者では慎重投与とする。

遺伝カウンセリング

mtDNA性の変異は母親からのみ伝わり、罹患男性から子への伝達はない。ヘテロプラスミーheteroplasmy ヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー） 率は卵細胞形成時のボトルネック効果 bottleneck effect ボトルネック効果（bottleneck effect） bottleneck effect（ボトルネック効果） でランダムに変動するため、同じ母親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） の同胞でも発症の有無・重症度が大きく異なりうる。核DNA性の疾患ではAD/AR/X連鎖の通常のメンデル Mendel メンデル（Mendel） Mendel（メンデル） 遺伝形式に従うため、家系図pedigree 家系図（pedigree）pedigree（家系図） の解釈を誤らないよう原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） の所在を先に確認する。

⭐ 出生前・着床前診断preimplantation genetic diagnosis 着床前診断（preimplantation genetic diagnosis）preimplantation genetic diagnosis（着床前診断） ではヘテロプラスミー heteroplasmy ヘテロプラスミー（heteroplasmy） heteroplasmy（ヘテロプラスミー） 率が連続的に分布するため「罹患／非罹患」を単純に二分できないことが多く、専門施設での遺伝カウンセリングが前提になる。ドナー卵子 ovum 卵子（ovum） ovum（卵子） の細胞質を用いてmtDNAを置き換えるミトコンドリア置換療法 mitochondrial replacement therapy ミトコンドリア置換療法（mitochondrial replacement therapy） mitochondrial replacement therapy（ミトコンドリア置換療法） （いわゆる「3人の生物学的親をもつ子」）が海外の一部施設で報告されているが、実施の可否は国・施設ごとの規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） で大きく異なる。

まとめ

• ミトコンドリア病mitochondrial disease ミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病） の共通軸は酸化的リン酸化 oxidative phosphorylation 酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation） oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化） 障害によるATP産生不全であり、mtDNA性（母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）・ヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）・閾値効果threshold effect閾値効果（threshold effect）threshold effect（閾値効果））と核DNA性（メンデルMendel メンデル（Mendel）Mendel（メンデル） 遺伝）の両方が原因になりうる。
• 脳・骨格筋・心筋・網膜・内耳・膵β細胞pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞） という高エネルギー臓器が侵されやすく、一見無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な多臓器所見の組み合わせが臨床の手がかりになる。
• MELAS・MERRF・Leigh脳症Leigh syndromeLeigh脳症（Leigh syndrome）Leigh syndrome（Leigh脳症）・CPEO/Kearns-Sayre症候群Kearns-Sayre syndromeKearns-Sayre症候群（Kearns-Sayre syndrome）Kearns-Sayre syndrome（Kearns-Sayre症候群）・LHON・MIDD・NARP・Pearson症候群Pearson syndrome Pearson症候群（Pearson syndrome）Pearson syndrome（Pearson症候群） など、侵される臓器と原因変異の組み合わせで症候群名が決まる。
• 筋生検muscle biopsy 筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検） の赤色ぼろ線維 ragged red fiber赤色ぼろ線維（ragged red fiber） ragged red fiber（赤色ぼろ線維）・COX陰性線維は支持所見にとどまり、確定診断は遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） による。
• 治療は対症的で、バルプロ酸・アミノグリコシド・メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） など増悪させる薬剤を避け、MELASの脳卒中様発作 stroke-like episode 脳卒中様発作（stroke-like episode） stroke-like episode（脳卒中様発作） にはL-アルギニン L-arginine L-アルギニン（L-arginine） L-arginine（L-アルギニン） やタウリン taurine タウリン（taurine） taurine（タウリン） を用いる。mtDNAは父系遺伝しないため、遺伝カウンセリングでは原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） の所在を先に確認する。