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ミトコンドリア病

Mitochondrial disease

別名: Mitochondrial disordersMitochondrial cytopathyミトコンドリア脳筋症
臓器系: 全身神経運動器
科目: NeurologyBiochemistryPediatricsGeneticsENT
トピック: 神経内科 G1-34：ミオパチー生化学 3/4：酸化的リン酸化によるATP合成；終末酸化の酸化還元反応；電子伝達系の酵素複合体小児科 3-64：先天代謝異常症小児科 3-61：単一遺伝子疾患の遺伝形式遺伝学 1.1：ヒト遺伝学入門遺伝学 4.2：遺伝における性の役割遺伝学 4.3：家系分析入門神経内科 G2-27：若年成人の脳血管障害耳鼻咽喉科 19：騒音性・感染性・中毒性内耳障害
上位概念: 先天代謝異常症
鑑別疾患: デュシェンヌ・ベッカー型筋ジストロフィー重症筋無力症糖原病脳梗塞
合併症: 心筋症糖尿病感音難聴てんかん
症状: 眼筋麻痺眼瞼下垂筋力低下発作難聴動悸嘔吐ミオクローヌス
検査値: 乳酸

🧠 全体像：ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）を貫く一本軸は酸化的リン酸化oxidative phosphorylation酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化）（呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖））の障害によるATP産生不全である。この軸の上に2つの層が重なる。①原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）の二重性：呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖）を構成するタンパクはmtDNA（母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）・ヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）・閾値効果）と核DNA（メンデルMendelメンデル（Mendel）Mendel（メンデル）遺伝）の両方にコードされるため、「母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）でなければミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）ではない」という思い込みは誤り。②侵される臓器の必然性：脳・骨格筋・心筋・網膜・内耳・膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）という、常時ATPを大量消費する臓器から症状が出る。この2層を押さえたうえで、MELAS・MERRF・Leigh脳症Leigh syndromeLeigh脳症（Leigh syndrome）Leigh syndrome（Leigh脳症）などの症候群名は「同じ病態がどの臓器・どの遺伝子で強く出たか」の呼び名にすぎないと理解すると整理しやすい。

病態：酸化的リン酸化障害という共通軸

ミトコンドリア内膜inner mitochondrial membraneミトコンドリア内膜（inner mitochondrial membrane）inner mitochondrial membrane（ミトコンドリア内膜）の電子伝達系electron transport chain電子伝達系（electron transport chain）electron transport chain（電子伝達系）（複合体I〜IV）とATP合成酵素ATP synthaseATP合成酵素（ATP synthase）ATP synthase（ATP合成酵素）（複合体V）からなる酸化的リン酸化oxidative phosphorylation酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化）系は、細胞のATP産生の大部分を担う。この系のどこかが障害されると、ATP産生が低下するだけでなく、電子伝達electron transport電子伝達（electron transport）electron transport（電子伝達）の停滞から活性酸素種reactive oxygen species (ROS)活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種）（ROS）が漏出し、周囲のミトコンドリアDNAmitochondrial DNAミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA）mitochondrial DNA（ミトコンドリアDNA）・脂質・タンパクをさらに傷害する悪循環が生じる。ピルビン酸は好気的aerobic好気的（aerobic）aerobic（好気的）に処理できずに乳酸へ逃げるため、乳酸/ピルビン酸比の上昇が代謝的な指紋fingerprints指紋（fingerprints）fingerprints（指紋）になる。

遺伝形式：mtDNAと核DNAの二重性

呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖）複合体を構成する約90種類のタンパクのうち、mtDNAがコードするのは13個のポリペプチドのみで、残りは核DNAにコードされミトコンドリア内へ輸送される。したがって同じ「呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖）の障害」でも、遺伝形式は原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）の所在で正反対になる。

	mtDNA性	核DNA性
遺伝形式	母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）（父からは伝わらない）	常染色体優性／劣性、X連鎖などメンデルMendelメンデル（Mendel）Mendel（メンデル）遺伝
コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）と表現型	細胞あたり数千コピー。ホモプラスミーhomoplasmyホモプラスミー（homoplasmy）homoplasmy（ホモプラスミー）（全コピーが同一）とヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）（変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）・野生型が混在）があり、変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）の割合が閾値（典型的に80%前後）を超えて初めて発症する	通常は全細胞が同一遺伝子型（両親由来parent-of-origin親由来（parent-of-origin）parent-of-origin（親由来）の対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子）
組織間・同胞間差	有糸分裂時のランダムな分配（複製分離replicative segregation複製分離（replicative segregation）replicative segregation（複製分離））でヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）率が臓器・世代ごとにばらつき、同じ変異でも表現型が家系内で大きく異なる	通常は遺伝形式どおりの浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）で説明できる
代表例	MELAS（m.3243A>G）、MERRF（m.8344A>G）、LHON、NARP	POLG関連疾患POLG-related disorderPOLG関連疾患（POLG-related disorder）POLG-related disorder（POLG関連疾患）（ミトコンドリアDNAポリメラーゼγmitochondrial DNA polymerase gammaミトコンドリアDNAポリメラーゼγ（mitochondrial DNA polymerase gamma）mitochondrial DNA polymerase gamma（ミトコンドリアDNAポリメラーゼγ））、多くのLeigh症候群

⚠️ 「ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）＝母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）」は誤り。 POLGのように核DNAの遺伝子異常がmtDNAの複製・修復を担う場合、疾患そのものは常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）（またはAD）として遺伝する。家系図pedigree家系図（pedigree）pedigree（家系図）で父系伝達が見えても、核DNA性のミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）は否定できない。

なぜ高エネルギー臓器が侵されるか

ATP依存度が高く、酸化的リン酸化oxidative phosphorylation酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化）を代替する経路（嫌気性解糖anaerobic glycolysis嫌気性解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気性解糖）など）に乏しい臓器ほど閾値効果に敏感に反応する。脳（特に大脳基底核・脳幹）、骨格筋、心筋（伝導系を含む）、網膜、内耳有毛細胞hair cell of the inner ear内耳有毛細胞（hair cell of the inner ear）hair cell of the inner ear（内耳有毛細胞）、膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）がその代表で、症候群ごとにどの臓器が強く侵されるかで臨床像が決まる。⭐ 一見無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）に見える神経症状・難聴・糖尿病・心筋症・眼症状ocular symptoms (ocular manifestations)眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状）が1人の患者に同居しているときは、個々の疾患として説明しようとする前にミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）を想起retrieval想起（retrieval）retrieval（想起）する。

代表的な症候群

症候群	主な原因	中核像
MELAS	m.3243A>G（tRNA-Leu、mtDNA）	ミトコンドリア脳筋症＋乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）＋脳卒中様発作。若年での片頭痛・嘔吐を伴う脳卒中様発作は脳梗塞cerebral infarction脳梗塞（cerebral infarction）cerebral infarction（脳梗塞）の血管支配域vascular territory血管支配域（vascular territory）vascular territory（血管支配域）に一致しない点が鑑別点
MERRF	m.8344A>G（tRNA-Lys、mtDNA）	ミオクローヌスmyoclonusミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス）てんかん＋筋生検muscle biopsy筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検）での赤色ぼろ線維ragged red fiber赤色ぼろ線維（ragged red fiber）ragged red fiber（赤色ぼろ線維）
Leigh脳症Leigh syndromeLeigh脳症（Leigh syndrome）Leigh syndrome（Leigh脳症）	mtDNA・核DNA双方（呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖）複合体・PDH関連遺伝子）多数	乳児〜小児期発症の亜急性壊死性脳症。両側基底核・脳幹病変brainstem lesion脳幹病変（brainstem lesion）brainstem lesion（脳幹病変）、発達退行、呼吸調節acceptor / respiratory control呼吸調節（acceptor / respiratory control）acceptor / respiratory control（呼吸調節）障害
CPEO／Kearns-Sayre症候群Kearns-Sayre syndromeKearns-Sayre症候群（Kearns-Sayre syndrome）Kearns-Sayre syndrome（Kearns-Sayre症候群）	mtDNAの単一大欠失（多くは孤発性sporadic孤発性（sporadic）sporadic（孤発性））	進行性の両側性眼瞼下垂ptosis眼瞼下垂（ptosis）ptosis（眼瞼下垂）・外眼筋extraocular muscles外眼筋（extraocular muscles）extraocular muscles（外眼筋）麻痺。Kearns-Sayre症候群Kearns-Sayre syndromeKearns-Sayre症候群（Kearns-Sayre syndrome）Kearns-Sayre syndrome（Kearns-Sayre症候群）は20歳未満発症＋網膜色素変性retinitis pigmentosa網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性）＋心伝導障害cardiac conduction disturbance心伝導障害（cardiac conduction disturbance）cardiac conduction disturbance（心伝導障害）を伴う重症型
Leber遺伝性視神経症optic neuropathy視神経症（optic neuropathy）optic neuropathy（視神経症）（LHON）	ND1/ND4/ND6などmtDNA点変異	若年男性に多い亜急性無痛性の両側視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）
MIDD	m.3243A>G（MELASと同一変異の別表現型）	母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）の糖尿病＋感音難聴
NARP	m.8993T>G/C（ATP合成酵素ATP synthaseATP合成酵素（ATP synthase）ATP synthase（ATP合成酵素）サブユニット、mtDNA）	末梢神経障害＋運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）＋網膜色素変性retinitis pigmentosa網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性）。変異量が多いとLeigh様表現型になる
Pearson症候群Pearson syndromePearson症候群（Pearson syndrome）Pearson syndrome（Pearson症候群）	mtDNAの単一大欠失	乳児期の鉄芽球性貧血sideroblastic anemia鉄芽球性貧血（sideroblastic anemia）sideroblastic anemia（鉄芽球性貧血）＋膵外分泌不全pancreatic insufficiency膵外分泌不全（pancreatic insufficiency）pancreatic insufficiency（膵外分泌不全）。生存例は後年CPEO/Kearns-Sayre様病像へ移行しうる

臨床の手がかりと診断の流れ

運動不耐（少しの運動で乳酸が過剰に上昇し疲労・筋痛を来す）、原因不明の脳卒中様発作、そして上記のように臓器間で一見関連のない所見の組み合わせが3大手がかりである。血中・髄液の乳酸/ピルビン酸比の上昇は支持所見になるが、正常値でも除外はできない。

flowchart TD
    A["多臓器にまたがる説明のつかない症状の組み合わせ<br>運動不耐・脳卒中様発作"] --> B["乳酸/ピルビン酸比、CK、心・眼・聴覚評価"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brain MRI'>脳MRI</span>（基底核・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brainstem lesion'>脳幹病変</span>の有無）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='muscle biopsy'>筋生検</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ragged red fiber'>赤色ぼろ線維</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='COX-negative fiber'>COX陰性線維</span>"]
    D --> E["mtDNA・核DNAの遺伝子解析で確定診断"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='causative gene'>原因遺伝子</span>に応じ遺伝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='counseling'>カウンセリング</span>へ"]

💡 筋生検muscle biopsy筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検）での赤色ぼろ線維ragged red fiber赤色ぼろ線維（ragged red fiber）ragged red fiber（赤色ぼろ線維）（ゴモリ・トリクローム染色Masson trichromeトリクローム染色（Masson trichrome）Masson trichrome（トリクローム染色）で赤く縁取られる異常ミトコンドリアの集簇aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)）aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇））とCOX（チトクロムC酸化酵素）陰性線維は古典的な組織学的手がかりだが、乳児期や軽症例では陰性のこともある。確定診断は遺伝子解析であり、筋生検muscle biopsy筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検）が陰性でも遺伝学的に矛盾しなければミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）を否定しない。

治療

原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）を治す根本治療はなく、対症療法と増悪因子の回避が中心になる。急性期のMELAS脳卒中様発作にはL-アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）の静注・経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）が用いられ、日本ではタウリンtaurineタウリン（taurine）taurine（タウリン）（1回1〜4gを1日3回）が発作の再発抑制に保険適用されている。ビタミン・補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）（リボフラビン、チアミンthiamineチアミン（thiamine）thiamine（チアミン）、補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）Q10など）を組み合わせる施設が多いが、エビデンスは限定的である。

⚠️ 避けるべき薬剤を病型に応じて把握grasp把握（grasp）grasp（把握）する。 バルプロ酸は肝障害・急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）を誘発しうるため、特にPOLG関連疾患POLG-related disorderPOLG関連疾患（POLG-related disorder）POLG-related disorder（POLG関連疾患）が疑われる患者では原則禁忌である。ゲンタマイシンgentamicinゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン）などのアミノグリコシド系薬Aminoglycosidesアミノグリコシド系薬（Aminoglycosides）Aminoglycosides（アミノグリコシド系薬）はmtDNAの12SリボソームRNA変異（m.1555A>Gなど）保有者で難聴を誘発・増悪させやすい。メトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）は複合体Iを阻害し乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）を助長するため避け、スタチンは補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）Q10合成を阻害しうるため筋症状のある患者では慎重投与とする。

遺伝カウンセリング

mtDNA性の変異は母親からのみ伝わり、罹患男性から子への伝達はない。ヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）率は卵細胞形成時のボトルネック効果bottleneck effectボトルネック効果（bottleneck effect）bottleneck effect（ボトルネック効果）でランダムに変動するため、同じ母親由来parent-of-origin親由来（parent-of-origin）parent-of-origin（親由来）の同胞でも発症の有無・重症度が大きく異なりうる。核DNA性の疾患ではAD/AR/X連鎖の通常のメンデルMendelメンデル（Mendel）Mendel（メンデル）遺伝形式に従うため、家系図pedigree家系図（pedigree）pedigree（家系図）の解釈を誤らないよう原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）の所在を先に確認する。

⭐ 出生前・着床前診断preimplantation genetic diagnosis着床前診断（preimplantation genetic diagnosis）preimplantation genetic diagnosis（着床前診断）ではヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）率が連続的に分布するため「罹患／非罹患」を単純に二分できないことが多く、専門施設での遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）が前提になる。ドナー卵子ovum卵子（ovum）ovum（卵子）の細胞質を用いてmtDNAを置き換えるミトコンドリア置換療法mitochondrial replacement therapyミトコンドリア置換療法（mitochondrial replacement therapy）mitochondrial replacement therapy（ミトコンドリア置換療法）（いわゆる「3人の生物学的親をもつ子」）が海外の一部施設で報告されているが、実施の可否は国・施設ごとの規制Regulation規制（Regulation）Regulation（規制）で大きく異なる。

まとめ

ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）の共通軸は酸化的リン酸化oxidative phosphorylation酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化）障害によるATP産生不全であり、mtDNA性（母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）・ヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）・閾値効果）と核DNA性（メンデルMendelメンデル（Mendel）Mendel（メンデル）遺伝）の両方が原因になりうる。
脳・骨格筋・心筋・網膜・内耳・膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）という高エネルギー臓器が侵されやすく、一見無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）な多臓器所見の組み合わせが臨床の手がかりになる。
MELAS・MERRF・Leigh脳症Leigh syndromeLeigh脳症（Leigh syndrome）Leigh syndrome（Leigh脳症）・CPEO/Kearns-Sayre症候群Kearns-Sayre syndromeKearns-Sayre症候群（Kearns-Sayre syndrome）Kearns-Sayre syndrome（Kearns-Sayre症候群）・LHON・MIDD・NARP・Pearson症候群Pearson syndromePearson症候群（Pearson syndrome）Pearson syndrome（Pearson症候群）など、侵される臓器と原因変異の組み合わせで症候群名が決まる。
筋生検muscle biopsy筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検）の赤色ぼろ線維ragged red fiber赤色ぼろ線維（ragged red fiber）ragged red fiber（赤色ぼろ線維）・COX陰性線維COX-negative fiberCOX陰性線維（COX-negative fiber）COX-negative fiber（COX陰性線維）は支持所見にとどまり、確定診断は遺伝子解析による。
治療は対症的で、バルプロ酸・アミノグリコシド・メトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）など増悪させる薬剤を避け、MELASの脳卒中様発作にはL-アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）やタウリンtaurineタウリン（taurine）taurine（タウリン）を用いる。mtDNAは父系遺伝しないため、遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）では原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）の所在を先に確認する。