ヒト遺伝学入門

🧠 「なぜ医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） が遺伝学を学ぶ必要があるのか」という問いに、この講義全体が答える。 すべての疾患は遺伝的背景 genetic background 遺伝的背景（genetic background） genetic background（遺伝的背景） ＋環境の組み合わせで発症し、単一遺伝子病monogenic disease 単一遺伝子病（monogenic disease）monogenic disease（単一遺伝子病） と多因子疾患 polygenic, complex/multifactorial disease 多因子疾患（polygenic, complex/multifactorial disease） polygenic, complex/multifactorial disease（多因子疾患） （polygenic / complex disease：喘息・がん・高血圧・糖尿病・心血管疾患・アルツハイマー病Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病） など）という2つの型に大別される。遺伝学（単一の遺伝子を研究）とゲノミクス genomics ゲノミクス（genomics） genomics（ゲノミクス） （ゲノムをシステムとして研究）は似て非なる学問であり、この講義はDNADNA（deoxyribonucleic acid）・染色体の基礎用語の復習から出発し、シーケンシング技術の爆発的進歩・エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）・多遺伝子リスクスコアPolygenic risk score, PRS多遺伝子リスクスコア（Polygenic risk score, PRS）Polygenic risk score, PRS（多遺伝子リスクスコア）・薬理遺伝学pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）・遺伝子治療という現代医学ゲノミクス genomics ゲノミクス（genomics） genomics（ゲノミクス） の全体地図を示す。

なぜ医師が遺伝学を学ぶのか

• すべての疾患に遺伝的背景 genetic background 遺伝的背景（genetic background） genetic background（遺伝的背景） がある（遺伝子＋環境の相互作用）。
• 単一遺伝子疾患monogenic disease 単一遺伝子疾患（monogenic disease）monogenic disease（単一遺伝子疾患） だけでなく、多因子疾患polygenic, complex/multifactorial disease 多因子疾患（polygenic, complex/multifactorial disease）polygenic, complex/multifactorial disease（多因子疾患） も遺伝的要因を含む。
• 遺伝子は、病原体・薬物・栄養といった環境因子への反応性そのものを左右する。
• 疾患の発現は遺伝的背景 genetic background 遺伝的背景（genetic background） genetic background（遺伝的背景） の影響を受ける——例：骨折は易罹患性 susceptibility 易罹患性（susceptibility） susceptibility（易罹患性） も回復も遺伝的背景 genetic background 遺伝的背景（genetic background） genetic background（遺伝的背景） に左右される。

💡 遺伝学とゲノミクス genomics ゲノミクス（genomics） genomics（ゲノミクス） の違いは「単位」の違い。 遺伝学は単一の遺伝子を研究する学問、ゲノミクスgenomics ゲノミクス（genomics）genomics（ゲノミクス） はゲノム全体を1つのシステムとして研究する学問——同じ「遺伝」を扱っていても、見ている粒度がまったく異なる。

希少疾患の疫学

希少疾患rare diseases希少疾患（rare diseases）rare diseases（希少疾患）＝重篤で生命を脅かす疾患のうち、人口頻度1/2000未満のもの。約80%が遺伝性。

⭐ 「希少疾患rare diseases 希少疾患（rare diseases）rare diseases（希少疾患） は希少だが、希少疾患rare diseases 希少疾患（rare diseases）rare diseases（希少疾患） 患者は数多い（Rare diseases are rare, but rare disease patients are numerous）」。 個々の疾患の頻度は低くても、7,440種類もの疾患を合算すれば患者数 number of patients 患者数（number of patients） number of patients（患者数） は膨大になる——この逆説 paradox 逆説（paradox） paradox（逆説） が希少疾患 rare diseases 希少疾患（rare diseases） rare diseases（希少疾患） 研究の社会的 social 社会的（social） social（社会的） 重要性を支える。UK 100,000 genome projectのような大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） プロジェクトが希少疾患 rare diseases 希少疾患（rare diseases） rare diseases（希少疾患） の遺伝的背景 genetic background 遺伝的背景（genetic background） genetic background（遺伝的背景） 解明に取り組んでいるのはこのため。Precision Medicine Initiative「All of Us」は少なくとも100万人からライフスタイル・環境・生物学的データを収集する米国の取り組み。

分子生物学の復習

遺伝物質hereditary material 遺伝物質（hereditary material）hereditary material（遺伝物質） はDNA——DNAはRNARNA（ribonucleic acid）とタンパク質のみをコードし、脂質・糖質のコードは存在しない。

塩基対base pairing 塩基対（base pairing）base pairing（塩基対） ： A-T間は水素結合2本、C-G間は3本——GC含量が高いほどDNA二重らせん double helix 二重らせん（double helix） double helix（二重らせん） は熱的に安定する（3本水素結合の方が強固なため）。

💡 セントラルドグマcentral dogma セントラルドグマ（central dogma）central dogma（セントラルドグマ） （central dogma、Francis Crick、1958年）の本質は「不可逆な情報の流れ」を定めたこと。 配列情報はDNA→RNA、RNA→タンパク質へは伝わりうるが、タンパク質からタンパク質へ、あるいはタンパク質から核酸への逆流は起こらないという一方向性 unidirectional 一方向性（unidirectional） unidirectional（一方向性） の仮説。遺伝子構造・遺伝子発現の基盤となる原則。

遺伝子発現： ヒト遺伝子の多くは選択的スプライシング alternative splicing 選択的スプライシング（alternative splicing） alternative splicing（選択的スプライシング） により複数の転写産物を生じるが、それらがすべて別個の機能性タンパク質になるわけではない。一部はナンセンス変異 nonsense mutation ナンセンス変異（nonsense mutation） nonsense mutation（ナンセンス変異） 依存mRNA分解へ送られ、タンパク質多様化ではなく遺伝子発現量の調節に働く。¹

クロマチン・染色体の階層構造

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='double helix'>二重らせん</span>（幅約2nm）"]
  A --> B["ヒストン8量体（H2A・H2B・H3・H4各2分子）に巻きつく<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleosome'>ヌクレオソーム</span>"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleosome'>ヌクレオソーム</span>線維が不規則かつ動的に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='higher order'>高次</span>凝縮<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fixed'>固定的</span>な30 nm<span class='jp-term jp-term-diagram' title='solenoid (30 nm chromatin fiber)'>ソレノイド</span>だけでは説明できない"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='euchromatin'>ユークロマチン</span>（euchromatin：疎な構造、遺伝子に富む）<br>vs <span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterochromatin'>ヘテロクロマチン</span>（heterochromatin：密な構造、遺伝子が少なく不活性）"]
  D --> E["染色体：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interphase'>間期</span>には見えず、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell division'>細胞分裂</span>期にのみ凝縮して可視化"]

クロマチン＝DNA＋タンパク質の複合体で、複製・転写・組換え（recombination）が可能な状態（間期interphase 間期（interphase）interphase（間期） ＝interphaseで観察される）。生細胞内の高次 higher order 高次（higher order） higher order（高次） 構造は、古典的な30 nmソレノイド solenoid (30 nm chromatin fiber) ソレノイド（solenoid (30 nm chromatin fiber)） solenoid (30 nm chromatin fiber)（ソレノイド） が一様に積み重なる像よりも、不規則で動的なヌクレオソーム nucleosome ヌクレオソーム（nucleosome） nucleosome（ヌクレオソーム） 線維として理解される。² 染色体はより凝縮した状態で、細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） 期にのみ見える。

ヒト体細胞は常染色体22対＋性染色体 gonosome 性染色体（gonosome） gonosome（性染色体） 1対＝46本。ヒトゲノムサイズ：31億塩基対 base pairing塩基対（base pairing） base pairing（塩基対）（2022年、第3世代シーケンシングによる確定値）。ヒトゲノムの個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） は単一の百分率では表しにくく、一塩基変異だけでなく多数の構造変異を含み、用いる参照ゲノムによって検出できる範囲も変わる。³

基本用語

コーディング遺伝子coding geneコーディング遺伝子（coding gene）coding gene（コーディング遺伝子）＝タンパク質をコードする、非コーディング遺伝子non-coding gene非コーディング遺伝子（non-coding gene）non-coding gene（非コーディング遺伝子）＝機能性RNAをコードしタンパク質に翻訳されない。

メンデルの法則

⚠️ 独立の法則には重要な例外がある——連鎖。 「別々の遺伝子は独立に遺伝する」という法則は、実際には互いに近い遺伝子ほど連鎖して一緒に遺伝しやすいという現実によって修正を受ける。また大半の形質は多遺伝子性 polygenic 多遺伝子性（polygenic） polygenic（多遺伝子性） であり、単純なメンデル Mendel メンデル（Mendel） Mendel（メンデル） 比に従わない。

核ゲノムとミトコンドリアゲノム

ホモプラスミーhomoplasmy ホモプラスミー（homoplasmy）homoplasmy（ホモプラスミー） vs ヘテロプラスミーheteroplasmy ヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー） ： mtDNAは通常母系遺伝 maternal inheritance 母系遺伝（maternal inheritance） maternal inheritance（母系遺伝） する。父系漏出は複数の生物種で稀にみられるが、ヒトで報告された両親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） mtDNAについては、核ゲノムnuclear genome 核ゲノム（nuclear genome）nuclear genome（核ゲノム） へ挿入されたミトコンドリア配列（NUMT）などによる見かけ上のヘテロプラスミー heteroplasmy ヘテロプラスミー（heteroplasmy） heteroplasmy（ヘテロプラスミー） との識別が難しく、父系伝達が確立したとはいえない。⁴

遺伝暗号の性質

①トリプレット（triplet：3塩基で1コドン）、②縮重 degeneracy (of the genetic code) 縮重（degeneracy (of the genetic code)） degeneracy (of the genetic code)（縮重） （degenerate：20アミノ酸に対し64通りのトリプレット組み合わせ、終止コドンstop codon 終止コドン（stop codon）stop codon（終止コドン） 3種＝TAA・TAG・TGA）、③重複なし・コンマなし（no overlap, no comma）、④ほぼ普遍的、⑤1コドン＝1アミノ酸。

エピジェネティクスと世代を超える遺伝

エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）＝DNA配列そのものを変えずに遺伝子発現を変化させること。環境因子が修飾しうる。機構：DNAメチル化、非コードRNA遺伝子、クロマチンリモデリングchromatin remodelingクロマチンリモデリング（chromatin remodeling）chromatin remodeling（クロマチンリモデリング）。

⭐ エピジェネティック時計epigenetic clock エピジェネティック時計（epigenetic clock）epigenetic clock（エピジェネティック時計） は「実年齢ではなく生物学的年齢」を測る。 353個のCpGアイランド CpG island CpGアイランド（CpG island） CpG island（CpGアイランド） のメチル化度が生物学的年齢に比例する——速く老化する臓器はより早く病気になる（アルツハイマー病Alzheimer diseaseアルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病）・動脈硬化など）。この時計により将来の予測年齢を推定できる。環境曝露の影響が世代を超えて伝わる可能性は主に動物モデル animal models 動物モデル（animal models） animal models（動物モデル） で示されており、ヒトで安定した経世代継承が確立したとはいえない。⁵

世代を超える表現型伝達の実例（マウス）：

高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） は雄マウスの精子tRNA由来小分子RNA（tsRNA：tRNA-derived small RNA）組成を変化させ、子の代謝異常を引き起こす——肥満男性と正常体重 normal weight 正常体重（normal weight） normal weight（正常体重） 男性でも精子の小分子RNA組成が異なる。tsRNAは遺伝子発現調節 gene expression regulation 遺伝子発現調節（gene expression regulation） gene expression regulation（遺伝子発現調節） に関わる。

遺伝子変異の多面的効果

💡 1つの対立遺伝子（ALDH2*2、rs671、G>A）が47種類もの有利・中立・有害な表現型と関連する——多面発現 pleiotropy 多面発現（pleiotropy） pleiotropy（多面発現） の実例。 アルデヒド脱水素酵素aldehyde dehydrogenase (ALDH) アルデヒド脱水素酵素（aldehyde dehydrogenase (ALDH)）aldehyde dehydrogenase (ALDH)（アルデヒド脱水素酵素） 2遺伝子のこの対立遺伝子は東アジア人5.4億人（世界人口の8%）に影響し、納豆・豆腐・魚の摂取量と負の相関、コーヒー・緑茶・牛乳cow's milk牛乳（cow's milk）cow's milk（牛乳）・ヨーグルトの摂取量と正の相関を示す——1つの遺伝子多型 genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型） が食嗜好という一見無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な表現型まで左右する例。

ネアンデルタール人Neanderthal ネアンデルタール人（Neanderthal）Neanderthal（ネアンデルタール人） 由来の遺伝子variantは現代人にも残存し、そのうちの1つは全世界で110万人分のCOVID-19COVID-19（coronavirus disease 2019）による過剰死亡に関与したとされる。

シーケンシング技術の加速

⚠️ ハンガリーでは現在、新生児への全ゲノムシーケンシング whole genome sequencing 全ゲノムシーケンシング（whole genome sequencing） whole genome sequencing（全ゲノムシーケンシング） によるスクリーニングは法律で禁止されている——理論的には既に可能な技術であっても、実施には倫理的・法的制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） がある。一方で、既に3,000万人以上が何らかの理由でシーケンシングされており、将来発症しうる疾患のリスク変異が偶発的に見つかることがある（73種が報告推奨対象）。

多遺伝子リスクスコア

GWASの結果を統合し、個人の疾患リスクを定量化する指標。新生児の段階でも算出可能——早期の高リスク者発見・予防への応用が期待される。

薬理遺伝学・遺伝子治療・パーソナルゲノミクス

まとめ

• すべての疾患は遺伝的背景 genetic background 遺伝的背景（genetic background） genetic background（遺伝的背景） ＋環境の産物で、単一遺伝子疾患monogenic disease 単一遺伝子疾患（monogenic disease）monogenic disease（単一遺伝子疾患） と多因子疾患 polygenic, complex/multifactorial disease 多因子疾患（polygenic, complex/multifactorial disease） polygenic, complex/multifactorial disease（多因子疾患） に大別される。遺伝学（単一遺伝子の研究）とゲノミクス genomics ゲノミクス（genomics） genomics（ゲノミクス） （システムとしてのゲノム研究）は異なる粒度の学問。
• 希少疾患rare diseases 希少疾患（rare diseases）rare diseases（希少疾患） は個々には稀（<1/2000）だが合算すると患者数 number of patients 患者数（number of patients） number of patients（患者数） は膨大（世界で2.6〜4.5億人）で、約80%が遺伝性。
• 分子生物学の基礎：セントラルドグマ central dogma セントラルドグマ（central dogma） central dogma（セントラルドグマ） （一方向性unidirectional 一方向性（unidirectional）unidirectional（一方向性） の情報伝達 signal transduction情報伝達（signal transduction） signal transduction（情報伝達））、DNA→ヌクレオソーム nucleosome ヌクレオソーム（nucleosome） nucleosome（ヌクレオソーム） →動的なクロマチン高次 higher order 高次（higher order） higher order（高次） 構造→染色体という階層、46本の染色体（常染色体22対＋性染色体 gonosome 性染色体（gonosome） gonosome（性染色体） 1対）、ゲノムサイズ31億bp。個人間差異は一塩基変異と構造変異を含み、単一の百分率では表しにくい。
• 基本用語Definitions 基本用語（Definitions）Definitions（基本用語） （遺伝子座・対立遺伝子・遺伝子型/表現型・ホモ/ヘテロ/半接合体hemizygote半接合体（hemizygote）hemizygote（半接合体）・優性/劣性/共優性codominant共優性（codominant）codominant（共優性））とメンデル Mendel メンデル（Mendel） Mendel（メンデル） の3法則（分離・独立・優性、ただし連鎖という例外あり）が遺伝学の共通言語。
• ミトコンドリアゲノムmitochondrial genome ミトコンドリアゲノム（mitochondrial genome）mitochondrial genome（ミトコンドリアゲノム） は主に母系遺伝 maternal inheritance 母系遺伝（maternal inheritance） maternal inheritance（母系遺伝） し、環状・37遺伝子という核ゲノム nuclear genome 核ゲノム（nuclear genome） nuclear genome（核ゲノム） と対照的な性質をもつ。ヒトの父系伝達報告はNUMTなどとの識別を含め未確定である。
• エピジェネティクスEpigenetics エピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス） （DNAメチル化等）は環境因子により修飾され、エピジェネティック時計epigenetic clock エピジェネティック時計（epigenetic clock）epigenetic clock（エピジェネティック時計） として生物学的年齢を測定できる。世代を超える表現型伝達は動物モデル animal models 動物モデル（animal models） animal models（動物モデル） で示される一方、ヒトでの安定した経世代継承は未確立である。ALDH2の例は1つの対立遺伝子が47もの表現型と関連する多面発現 pleiotropy 多面発現（pleiotropy） pleiotropy（多面発現） を示す。
• シーケンシングは30年で13年→1時間、3億ドル→600ドルへと劇的に加速し、多遺伝子リスクスコアPolygenic risk score, PRS多遺伝子リスクスコア（Polygenic risk score, PRS）Polygenic risk score, PRS（多遺伝子リスクスコア）・薬理遺伝学pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）・遺伝子治療・パーソナルゲノミクスpersonal genomics パーソナルゲノミクス（personal genomics）personal genomics（パーソナルゲノミクス） という現代ゲノム医療の基盤を作った。