異常な有糸分裂・減数分裂の遺伝学的側面

🧠 定型的分裂typical division 定型的分裂（typical division）typical division（定型的分裂） は「同一のコピーを作る」こと、非定型的分裂atypical division 非定型的分裂（atypical division）atypical division（非定型的分裂） は「コピーに失敗する」こと——ただし失敗にも生理的なもの（巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球））と病的なもの（腫瘍）がある。 有糸分裂は2つの遺伝的に同一な二倍体 diploid 二倍体（diploid） diploid（二倍体） 細胞を作る過程だが、内複製endomitosis内複製（endomitosis）endomitosis（内複製）・多極分裂multipolar division多極分裂（multipolar division）multipolar division（多極分裂）・染色体架橋bridge formation染色体架橋（bridge formation）bridge formation（染色体架橋）・不分離non-disjunction 不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離） という4種の非定型的機構により、巨細胞・多核細胞multinucleated cell多核細胞（multinucleated cell）multinucleated cell（多核細胞）・異常な染色体数をもつ細胞が生じうる。減数分裂はこれとは別の目的（遺伝的多様性の創出と染色体数の半減）をもつ2回連続の分裂であり、その不分離 non-disjunction 不分離（non-disjunction） non-disjunction（不分離） は代表的な異数性 aneuploidy 異数性（aneuploidy） aneuploidy（異数性） の原因になる。

細胞周期の復習

G0（休止期telogen (phase)休止期（telogen (phase)）telogen (phase)（休止期））→G1→S（DNADNA（deoxyribonucleic acid）合成期）→G2→M期M phaseM期（M phase）M phase（M期）（分裂期）という順に進行する。c＝半数体 haploid 半数体（haploid） haploid（半数体） 細胞のDNA量、n＝半数体 haploid 半数体（haploid） haploid（半数体） 細胞の染色体数という単位で、各期のDNA量・染色体数・染色分体数を追跡する。

定型的 vs 非定型的分裂

非定型的有糸分裂の4機構

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atypical mitosis'>非定型的有糸分裂</span>の機構"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endomitosis'>内分裂</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>複製後に有糸分裂へ入るが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitosis'>核分裂</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokinesis'>細胞質分裂</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='completion (of a treatment course)'>完遂</span>しない"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokinesis'>細胞質分裂</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='no cytokinesis'>欠如</span><br>有糸分裂の後に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokinesis'>細胞質分裂</span>が続かない"]
  A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multipolar division'>多極分裂</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='centrosome'>中心体</span>の異常な複製・分裂"]
  A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-disjunction'>不分離</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cross-link formation'>架橋形成</span>（non-disjunction／bridge formation）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinetochore microtubule'>動原体微小管</span>の結合不全・染色分体の牽引<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rupture (tear)'>断裂</span>"]

①内複製

巨核球megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球） の内分裂ではDNA複製後に有糸分裂へ入り、核膜nuclear envelope 核膜（nuclear envelope）nuclear envelope（核膜） 崩壊、複雑な紡錘体形成 spindle formation紡錘体形成（spindle formation） spindle formation（紡錘体形成）、染色分体の限定的な分離まで進みうる。しかし核分裂 mitosis 核分裂（mitosis） mitosis（核分裂） と細胞質分裂 cytokinesis 細胞質分裂（cytokinesis） cytokinesis（細胞質分裂） を完遂 completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)） completion (of a treatment course)（完遂） せず、染色体は再び単一の多分葉核 multilobed nucleus 多分葉核（multilobed nucleus） multilobed nucleus（多分葉核） へ収容されるため、多倍体の巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） が生じる。¹

💡 巨核球megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球） は「生理的な内分裂」の代表例。 内分裂による多倍体化は必ずしも病的ではなく、血小板を産生する巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） のように正常な生理機能として利用されることがある——「非定型的な分裂」がすべて病気を意味するわけではない。¹

②細胞質分裂の欠如

有糸分裂は起こるが、その後に細胞質分裂 cytokinesis 細胞質分裂（cytokinesis） cytokinesis（細胞質分裂） が続かない——多核細胞multinucleated cell多核細胞（multinucleated cell）multinucleated cell（多核細胞）が生じる。

③多極分裂

中心体centrosome 中心体（centrosome）centrosome（中心体） の異常な複製・分裂により、染色体が2極を超える方向へ牽引される——生じた娘細胞は異常な染色体数をもつ。三極中期tripolar metaphase 三極中期（tripolar metaphase）tripolar metaphase（三極中期） が代表例。

④紡錘体エラー：架橋形成・不分離

⚠️ 一部の腫瘍では非定型的分裂 atypical division 非定型的分裂（atypical division） atypical division（非定型的分裂） が染色体不安定性 chromosomal instability 染色体不安定性（chromosomal instability） chromosomal instability（染色体不安定性） に寄与する。 神経膠芽腫glioblastoma神経膠芽腫（glioblastoma）glioblastoma（神経膠芽腫）細胞では、細胞質分裂cytokinesis 細胞質分裂（cytokinesis）cytokinesis（細胞質分裂） 不全に続く中心体 centrosome 中心体（centrosome） centrosome（中心体） 増幅・多極分裂multipolar division 多極分裂（multipolar division）multipolar division（多極分裂） が、生存可能viable 生存可能（viable）viable（生存可能） な異数性 aneuploidy 異数性（aneuploidy） aneuploidy（異数性） 娘細胞と染色体不均一性 heterogeneity 不均一性（heterogeneity） heterogeneity（不均一性） を生むことが示されている。² 腫瘍の種類や細胞集団によって頻度は異なるため、すべての腫瘍で常態化すると一括りにはできない。

減数分裂の要点

①2回の分裂（減数分裂I・II）、②染色体数が半減する、③遺伝的多様性は相同組換え homologous recombination 相同組換え（homologous recombination） homologous recombination（相同組換え） （homologous recombination）と染色体の独立分配 independent assortment独立分配（independent assortment） independent assortment（独立分配）・シナプシスsynapsis シナプシス（synapsis）synapsis（シナプシス） により生まれる。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primordial germ cells, PGCs'>始原生殖細胞</span>"]
  A --> B["減数分裂I（Meiosis I）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='homologous chromosomes'>相同染色体</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synapsis'>対合</span>・組換え → 分離"]
  B --> C["減数分裂II（Meiosis II）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sister chromatid'>姉妹染色分体</span>が分離"]
  C --> D["配偶子：4つの遺伝的に異なる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haploid'>半数体</span>細胞"]

減数分裂における不分離

⭐ 減数分裂Iと減数分裂IIの不分離 non-disjunction 不分離（non-disjunction） non-disjunction（不分離） は、生じる異数性 aneuploidy 異数性（aneuploidy） aneuploidy（異数性） のパターンが異なる。 減数分裂I不分離 non-disjunction 不分離（non-disjunction） non-disjunction（不分離） では相同染色体 homologous chromosomes 相同染色体（homologous chromosomes） homologous chromosomes（相同染色体） 対がまるごと同じ極へ移動し、減数分裂II不分離 non-disjunction 不分離（non-disjunction） non-disjunction（不分離） では姉妹染色分体 sister chromatid 姉妹染色分体（sister chromatid） sister chromatid（姉妹染色分体） が分離できずに同じ極へ移動する——どちらも異数性配偶子 aneuploid gamete 異数性配偶子（aneuploid gamete） aneuploid gamete（異数性配偶子） を生むが、生じる染色体構成は異なる。卵形成oogenesis 卵形成（oogenesis）oogenesis（卵形成） における不分離 non-disjunction 不分離（non-disjunction） non-disjunction（不分離） は精子形成より頻度が高い。背景には長期停止だけでなく、無中心体 centrosome 中心体（centrosome） centrosome（中心体） 紡錘体 mitotic spindle 紡錘体（mitotic spindle） mitotic spindle（紡錘体） の不安定性、動原体centromere / kinetochore 動原体（centromere / kinetochore）centromere / kinetochore（動原体） への誤結合、加齢に伴う染色体・動原体centromere / kinetochore 動原体（centromere / kinetochore）centromere / kinetochore（動原体） 構造の変化など複数の機序がある。³（04-2-role-of-sex-in-inheritance参照）。

症例演習：ダウン症候群における不分離の由来

ダウン症候群Down syndrome ダウン症候群（Down syndrome）Down syndrome（ダウン症候群） 児の両親のどちらで不分離 non-disjunction 不分離（non-disjunction） non-disjunction（不分離） が起こったかを検討する演習——不分離 non-disjunction 不分離（non-disjunction） non-disjunction（不分離） は母親・父親のどちらでも、また減数分裂I・IIのどちらでも起こりうるため、理論上4パターンの組み合わせが存在する（02-2-chromosomal-aberrationsの親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） 別頻度データも参照：トリソミー21では母性 maternal 母性（maternal） maternal（母性） 95%・父性paternal 父性（paternal）paternal（父性） 5%）。

まとめ

• 定型的有糸分裂typical mitosis 定型的有糸分裂（typical mitosis）typical mitosis（定型的有糸分裂） は2つの同一な二倍体 diploid 二倍体（diploid） diploid（二倍体） 細胞を作るが、非定型的有糸分裂atypical mitosis 非定型的有糸分裂（atypical mitosis）atypical mitosis（非定型的有糸分裂） は内複製 endomitosis 内複製（endomitosis） endomitosis（内複製） （巨細胞・多倍体）・細胞質分裂cytokinesis 細胞質分裂（cytokinesis）cytokinesis（細胞質分裂） 欠如（多核細胞multinucleated cell多核細胞（multinucleated cell）multinucleated cell（多核細胞））・多極分裂multipolar division多極分裂（multipolar division）multipolar division（多極分裂）・紡錘体mitotic spindle 紡錘体（mitotic spindle）mitotic spindle（紡錘体） エラー（架橋形成cross-link formation架橋形成（cross-link formation）cross-link formation（架橋形成）・不分離non-disjunction不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離）・後期遅延anaphase-lag後期遅延（anaphase-lag）anaphase-lag（後期遅延）・染色体喪失）という4機構でモザイシズム mosaicism モザイシズム（mosaicism） mosaicism（モザイシズム） や異常な染色体数を生む。
• 巨核球megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球） では有糸分裂へ入った後に核分裂 mitosis核分裂（mitosis） mitosis（核分裂）・細胞質分裂cytokinesis 細胞質分裂（cytokinesis）cytokinesis（細胞質分裂） を完遂 completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)） completion (of a treatment course)（完遂） しない生理的な内分裂が起こる。一部の腫瘍では細胞質分裂 cytokinesis 細胞質分裂（cytokinesis） cytokinesis（細胞質分裂） 不全や多極分裂 multipolar division 多極分裂（multipolar division） multipolar division（多極分裂） が染色体不安定性 chromosomal instability 染色体不安定性（chromosomal instability） chromosomal instability（染色体不安定性） に寄与する。
• 減数分裂は2回の分裂・染色体数の半減・組換えによる遺伝的多様性創出という3要点をもち、その不分離 non-disjunction 不分離（non-disjunction） non-disjunction（不分離） （減数分裂I型・II型で帰結が異なる）は異数性 aneuploidy 異数性（aneuploidy） aneuploidy（異数性） の主要な原因で、卵形成oogenesis 卵形成（oogenesis）oogenesis（卵形成） の方が精子形成より頻度が高い。卵母細胞oocyte 卵母細胞（oocyte）oocyte（卵母細胞） の異数性 aneuploidy 異数性（aneuploidy） aneuploidy（異数性） は紡錘体 mitotic spindle 紡錘体（mitotic spindle） mitotic spindle（紡錘体） 不安定性や加齢性変化を含む多因子で説明される。