染色体異常

🧠 染色体異常は「数の異常」と「構造の異常」という2本柱で読む。 数の異常は不分離 non-disjunction 不分離（non-disjunction） non-disjunction（不分離） によって配偶子・体細胞の染色体数そのものが変わること、構造の異常は染色体の一部が欠失・重複・逆位inversion逆位（inversion）inversion（逆位）・転座することで生じる。二倍体diploid 二倍体（diploid）diploid（二倍体） 生物では遺伝物質hereditary material 遺伝物質（hereditary material）hereditary material（遺伝物質） の過剰は不足より耐えられやすいという原則が、症状の重症度・生存可能viable 生存可能（viable）viable（生存可能） 性を貫く縦糸になる。

染色体分析の臨床適応

早期の成長発達障害（developmental delay・奇形顔貌 leontiasis ossea顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌）・多発奇形・精神遅滞intellectual disability精神遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神遅滞））、死産stillbirth死産（stillbirth）stillbirth（死産）・新生児死亡、不妊（無月経の女性・習慣流産recurrent pregnancy loss 習慣流産（recurrent pregnancy loss）recurrent pregnancy loss（習慣流産） 歴のあるカップル）、35歳以上の高齢妊娠 advanced maternal age 高齢妊娠（advanced maternal age） advanced maternal age（高齢妊娠） （胎児染色体異常リスク増加）、家族歴（第一度近親者first-degree relative 第一度近親者（first-degree relative）first-degree relative（第一度近親者） の染色体異常）、がん（ほぼすべてのがんが1つ以上の染色体異常を伴う）——これらが染色体分析 chromosome analysis 染色体分析（chromosome analysis） chromosome analysis（染色体分析） の主要な適応。

⭐ 染色体異常は出生前の淘汰 culling 淘汰（culling） culling（淘汰） を強く受ける。 自然流産spontaneous abortion自然流産（spontaneous abortion）spontaneous abortion（自然流産）検体3万例超を統合した染色体マイクロアレイ chromosomal microarray 染色体マイクロアレイ（chromosomal microarray） chromosomal microarray（染色体マイクロアレイ） 解析では、約半数に染色体異常が検出された。¹ 妊娠全体を固定的 fixed 固定的（fixed） fixed（固定的） な10万件モデルへ換算するよりも、対象集団study population対象集団（study population）study population（対象集団）・検査法・妊娠週数により割合が変わることを前提に読む。

染色体異常の2大分類

光学顕微鏡light microscopy, LM 光学顕微鏡（light microscopy, LM）light microscopy, LM（光学顕微鏡） で可視化できる大きな変化を染色体異常と呼び、①染色体数の異常と②染色体構造の異常に大別される。

染色体数の異常

異数性を生む2つの機構

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aneuploidy'>異数性</span>細胞が生じる機構"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-disjunction'>不分離</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='synapsis'>対合</span>した染色体が減数分裂Iの後期に分離できない<br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sister chromatid'>姉妹染色分体</span>が減数分裂II/有糸分裂で分離できない"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anaphase-lag'>後期遅延</span><br>染色体・染色分体が娘核に取り込まれず脱落<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='acentric fragment'>無動原体断片</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='micronucleus'>微小核</span>形成"]

減数分裂性不分離meiotic non-disjunction 減数分裂性不分離（meiotic non-disjunction）meiotic non-disjunction（減数分裂性不分離） の結果： 23+1=24本（過剰）または23−1=22本（欠損）の染色体をもつ配偶子が生じ、正常配偶子との受精直後にはそれぞれトリソミーまたはモノソミー monosomy モノソミー（monosomy） monosomy（モノソミー） の接合体となる。ただし、その後のトリソミー救済 trisomy rescue トリソミー救済（trisomy rescue） trisomy rescue（トリソミー救済） で二倍体 diploid 二倍体（diploid） diploid（二倍体） へ戻る場合があり、残った2本が同じ親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） なら片親性ダイソミー uniparental disomy, UPD 片親性ダイソミー（uniparental disomy, UPD） uniparental disomy, UPD（片親性ダイソミー） となる。²

親由来による頻度差

💡 卵形成oogenesis 卵形成（oogenesis）oogenesis（卵形成） と精子形成は不分離 non-disjunction 不分離（non-disjunction） non-disjunction（不分離） の起こりやすさが根本的に違う。 精子形成は思春期以降に連続して進む一方、卵形成oogenesis 卵形成（oogenesis）oogenesis（卵形成） は胎生期 embryonic period 胎生期（embryonic period） embryonic period（胎生期） に始まり、減数分裂I前期 prophase 前期（prophase） prophase（前期） で長期間停止する。加齢性異数性 aneuploidy 異数性（aneuploidy） aneuploidy（異数性） は紡錘体チェックポイント spindle assembly checkpoint 紡錘体チェックポイント（spindle assembly checkpoint） spindle assembly checkpoint（紡錘体チェックポイント） の寛容さだけでなく、組換え不全、コヒーシンcohesin コヒーシン（cohesin）cohesin（コヒーシン） 劣化、ヒストン・チューブリンtubulin チューブリン（tubulin）tubulin（チューブリン） 修飾異常、ミトコンドリア機能障害mitochondrial dysfunction ミトコンドリア機能障害（mitochondrial dysfunction）mitochondrial dysfunction（ミトコンドリア機能障害） などが重なる多因子過程である。⁵ これらが常染色体トリソミーの母性 maternal 母性（maternal） maternal（母性） 由来優位に関与する。

代表的なトリソミー

💡 染色体数の異常が重篤な症状を招くのは「遺伝子産物間の相互作用バランス」が崩れるから。 正常な発生・機能は異なる染色体にコードされる複数の遺伝子産物間の相互作用に依存する——染色体の相対数が変わればこの相互作用バランスが崩れ不均衡を生む。常染色体モノソミー monosomy モノソミー（monosomy） monosomy（モノソミー） はヒトでは常に子宮内致死（過剰よりも不足の方が致死的）。

トリソミー救済とUPD

トリソミー接合体trisomic zygote トリソミー接合体（trisomic zygote）trisomic zygote（トリソミー接合体） の可能な帰結の1つがトリソミー救済trisomy rescueトリソミー救済（trisomy rescue）trisomy rescue（トリソミー救済）——過剰な染色体が細胞分裂 cell division 細胞分裂（cell division） cell division（細胞分裂） の過程で失われ、正常な染色体数に戻る。しかし救済の際に両方の相同染色体 homologous chromosomes 相同染色体（homologous chromosomes） homologous chromosomes（相同染色体） が同じ親由来 parent-of-origin親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来）になってしまうことがあり、これを片親性ダイソミーuniparental disomy, UPD片親性ダイソミー（uniparental disomy, UPD）uniparental disomy, UPD（片親性ダイソミー）と呼ぶ——プラダー・ウィリー症候群 Prader-Willi syndrome プラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome） Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群） の一部の症例がこの機序による。²

性染色体の数的異常

⭐ 性染色体gonosome 性染色体（gonosome）gonosome（性染色体） の異常は常染色体異常より耐容 tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)） tolerance (of a dose/treatment)（耐容） 性が高い——理由はX不活性化 X-inactivation X不活性化（X-inactivation） X-inactivation（X不活性化） とYの遺伝子貧弱さ。 余分なY染色体があっても性決定に関わる少数の遺伝子しか含まないため影響は少なく、余分なX染色体があっても過剰なXは不活性化されるため影響が緩和される。

倍数性異常

モザイク三倍体mosaic triploidモザイク三倍体（mosaic triploid）mosaic triploid（モザイク三倍体）の例：46,XY/69,XXYの混在核型をもつ乳児例（8日齢 postnatal age in days 日齢（postnatal age in days） postnatal age in days（日齢） と26歳での比較記録あり）。

混数性・キメラ・モザイシズム

💡 妊娠は「自然に起こるマイクロキメリズム chimerismキメリズム（chimerism） chimerism（キメリズム）」。 胎児の細胞は母体に（fetal microchimerism in the mother）、母体の細胞は胎児に（maternal microchimerism in the fetus）それぞれ移行し共存する——病的なキメリズム chimerism キメリズム（chimerism） chimerism（キメリズム） だけでなく、妊娠という生理的プロセス process プロセス（process） process（プロセス） 自体がマイクロキメリズム chimerism キメリズム（chimerism） chimerism（キメリズム） を内包 internal capsule 内包（internal capsule） internal capsule（内包） している。

構造的染色体異常

1〜3か所の切断 break 切断（break） break（切断） により生じる。不均衡型unbalanced karyotype 不均衡型（unbalanced karyotype）unbalanced karyotype（不均衡型） ： 遺伝物質hereditary material 遺伝物質（hereditary material）hereditary material（遺伝物質） の量が変化——重篤な症状（通常致死的）。均衡型balanced 均衡型（balanced）balanced（均衡型） ： 遺伝物質hereditary material 遺伝物質（hereditary material）hereditary material（遺伝物質） の量は変わらず並び替えのみ——表現型は正常であることが多い（軽症・生存可能viable生存可能（viable）viable（生存可能））。

反復配列repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列） の相同組換え homologous recombination 相同組換え（homologous recombination） homologous recombination（相同組換え） （homologous recombination of repetitive sequences）が構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） の主な発生源。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='structural chromosomal aberrations'>構造的染色体異常</span>の型"]
  A --> B["欠失／重複"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ring chromosome'>環状染色体</span>"]
  A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isochromosome'>等腕染色体</span>"]
  A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inversion'>逆位</span>"]
  A --> F["転座"]

欠失

末端欠失terminal deletion 末端欠失（terminal deletion）terminal deletion（末端欠失） の例：猫鳴き症候群 cri-du-chat syndrome猫鳴き症候群（cri-du-chat syndrome） cri-du-chat syndrome（猫鳴き症候群）——5番染色体短腕 chromosomal short arm 染色体短腕（chromosomal short arm） chromosomal short arm（染色体短腕） の部分欠失（46,XY,del(5)(p14.1p15.31)）。臨床像：猫のような泣き声、精神遅滞intellectual disability精神遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神遅滞）、小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）、両眼隔離症hypertelorism両眼隔離症（hypertelorism）hypertelorism（両眼隔離症）、内眥贅皮epicanthic fold内眥贅皮（epicanthic fold）epicanthic fold（内眥贅皮）。猫様の泣き声はCDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）症候群の最も特徴的な診断的所見 diagnostic feature 診断的所見（diagnostic feature） diagnostic feature（診断的所見） で、猫鳴きの臨床的重症度は欠失範囲 critical region 欠失範囲（critical region） critical region（欠失範囲） によって変わる。

⚠️ 体細胞での欠失は腫瘍発生リスクを高める。 生殖細胞系列の欠失だけでなく、体細胞レベルでの欠失もがんの臨床適応 clinical uses 臨床適応（clinical uses） clinical uses（臨床適応） の1つ。

重複と不等交叉

17番染色体短腕 chromosomal short arm 染色体短腕（chromosomal short arm） chromosomal short arm（染色体短腕） の1.4Mb重複と欠失が、同じ遺伝子（PMP22：末梢ミエリン myelin ミエリン（myelin） myelin（ミエリン） タンパク22）の用量の違いにより正反対の疾患を生む好例：

環状染色体・等腕染色体

環状染色体ring chromosome 環状染色体（ring chromosome）ring chromosome（環状染色体） ： テロメア欠失後に染色体末端 chromosome terminal 染色体末端（chromosome terminal） chromosome terminal（染色体末端） 同士が融合——DNADNA（deoxyribonucleic acid）複製異常という重篤な帰結を伴う。

等腕染色体isochromosome 等腕染色体（isochromosome）isochromosome（等腕染色体） ： 姉妹染色分体sister chromatid 姉妹染色分体（sister chromatid）sister chromatid（姉妹染色分体） が長軸に対し垂直に異常分離し、片腕全体を失う——多くの遺伝子喪失により通常致死的だが、例外的に許容されるのは①不活性化X染色体、②遺伝子に乏しいY染色体。網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）でi(6)(p10)、急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）でi(17)(q10)、精巣胚細胞腫瘍testicular germ cell tumor 精巣胚細胞腫瘍（testicular germ cell tumor）testicular germ cell tumor（精巣胚細胞腫瘍） でi(12)(p10)が知られる。

転座・逆位

均衡型balanced 均衡型（balanced）balanced（均衡型） 相互転座 reciprocal translocation相互転座（reciprocal translocation） reciprocal translocation（相互転座）・逆位inversion 逆位（inversion）inversion（逆位） の保因者は遺伝物質hereditary material 遺伝物質（hereditary material）hereditary material（遺伝物質） の増減がないため無症状が原則。切断点breakpoint 切断点（breakpoint）breakpoint（切断点） は通常非コード領域（コード領域はわずか約2%）に位置するが、例外的に遺伝子内に切断点 breakpoint 切断点（breakpoint） breakpoint（切断点） をもつ相互転座 reciprocal translocation 相互転座（reciprocal translocation） reciprocal translocation（相互転座） は異常な遺伝子産物を生み、均衡型保因者balanced carrier 均衡型保因者（balanced carrier）balanced carrier（均衡型保因者） でも腫瘍形成 tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis） tumorigenesis（腫瘍形成） に至ることがある。

⭐ フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosome フィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体） は「転座による融合遺伝子」の代表例。 t(9;22)転座はBCR-ABL融合タンパクを生み慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）を引き起こす。一方、バーキットリンパ腫Burkitt lymphoma バーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（バーキットリンパ腫） に代表されるt(8;14)は融合タンパクを作るのではなく、MYCを免疫グロブリン重鎖遺伝子座 immunoglobulin heavy chain locus 免疫グロブリン重鎖遺伝子座（immunoglobulin heavy chain locus） immunoglobulin heavy chain locus（免疫グロブリン重鎖遺伝子座） の調節領域近傍へ移して異常発現させる。⁶ 均衡型転座balanced translocation 均衡型転座（balanced translocation）balanced translocation（均衡型転座） でも、融合遺伝子形成・遺伝子破壊・位置効果によって病的帰結が起こりうる。

転座保因者の配偶子形成 gametogenesis 配偶子形成（gametogenesis） gametogenesis（配偶子形成） ： 減数分裂での分離により、正常・均衡型balanced均衡型（balanced）balanced（均衡型）・不均衡型unbalanced karyotype 不均衡型（unbalanced karyotype）unbalanced karyotype（不均衡型） の3種の配偶子が生じうる——均衡型転座 balanced translocation 均衡型転座（balanced translocation） balanced translocation（均衡型転座） 保因者は、一方の染色体の一部欠失＋別の染色体の一部重複をもつ不均衡な子を生むリスクを負う。

ロバートソン転座とダウン症候群

ダウン症候群Down syndrome ダウン症候群（Down syndrome）Down syndrome（ダウン症候群） の原因内訳：

⚠️ 転座型ダウン症候群 Down syndrome ダウン症候群（Down syndrome） Down syndrome（ダウン症候群） では両親に核型検査 karyotyping 核型検査（karyotyping） karyotyping（核型検査） を提示する。 転座が家族性かde novoかを判定し、次回妊娠の再発リスクを評価するため、両親へ核型検査 karyotyping 核型検査（karyotyping） karyotyping（核型検査） を勧める。⁷

逆位の分類

逆位inversion 逆位（inversion）inversion（逆位） 保因者の減数分裂では逆位ループinversion loop逆位ループ（inversion loop）inversion loop（逆位ループ）が形成され、その内部で交差が起こると欠失・重複を伴う異常な配偶子が生じうる（傍動原体逆位paracentric inversion 傍動原体逆位（paracentric inversion）paracentric inversion（傍動原体逆位） では無動原体断片 acentric fragment 無動原体断片（acentric fragment） acentric fragment（無動原体断片） が失われ、二動原体断片dicentric fragment 二動原体断片（dicentric fragment）dicentric fragment（二動原体断片） が切断される）——不妊の一因になる。

性染色体の構造異常

Y染色体の両端は偽常染色体領域pseudoautosomal region (PAR) 偽常染色体領域（pseudoautosomal region (PAR)）pseudoautosomal region (PAR)（偽常染色体領域） （PAR1・PAR2：pseudoautosomal region）——X染色体上の遺伝子と対応し、男性減数分裂時にこの領域で必ず1つのキアズマ chiasma キアズマ（chiasma） chiasma（キアズマ） が形成される（偽常染色体領域pseudoautosomal region (PAR) 偽常染色体領域（pseudoautosomal region (PAR)）pseudoautosomal region (PAR)（偽常染色体領域） を介した交差）。

⚠️ SRY遺伝子の位置移動だけで性決定が反転する——性反転 sex reversal性反転（sex reversal） sex reversal（性反転）。 SRY（Y染色体性決定領域）がX染色体側に転座すれば46,XXでも男性表現型に、SRYが欠失すれば46,XYでも女性表現型になる——染色体の「本数」ではなく「SRY遺伝子の有無」が性腺の性を決めるという原則を鮮やかに示す。

まとめ

• 染色体異常は数的異常 numerical aberration 数的異常（numerical aberration） numerical aberration（数的異常） （不分離non-disjunction不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離）・後期遅延anaphase-lag 後期遅延（anaphase-lag）anaphase-lag（後期遅延） による異数性 aneuploidy異数性（aneuploidy） aneuploidy（異数性）、正倍数性euploidy正倍数性（euploidy）euploidy（正倍数性）・多倍体性polyploidy多倍体性（polyploidy）polyploidy（多倍体性）・混数性mixoploidy 混数性（mixoploidy）mixoploidy（混数性） の区別）と構造的異常 structural aberration 構造的異常（structural aberration） structural aberration（構造的異常） （欠失・重複・環状・等腕・逆位inversion逆位（inversion）inversion（逆位）・転座）の2本柱。二倍体diploid 二倍体（diploid）diploid（二倍体） では遺伝物質 hereditary material 遺伝物質（hereditary material） hereditary material（遺伝物質） の過剰は不足より耐容 tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)） tolerance (of a dose/treatment)（耐容） 性が高い。
• 常染色体トリソミー（21・18・13）は母性 maternal 母性（maternal） maternal（母性） 由来が多く、その背景には卵母細胞 oocyte 卵母細胞（oocyte） oocyte（卵母細胞） の長期停止、組換え不全、コヒーシンcohesin コヒーシン（cohesin）cohesin（コヒーシン） 劣化、紡錘体チェックポイントspindle assembly checkpoint 紡錘体チェックポイント（spindle assembly checkpoint）spindle assembly checkpoint（紡錘体チェックポイント） 異常など複数の機序がある。性染色体gonosome 性染色体（gonosome）gonosome（性染色体） 異常（クラインフェルター・ターナー等）は常染色体異常より耐容 tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)） tolerance (of a dose/treatment)（耐容） 性が高い（X不活性化X-inactivationX不活性化（X-inactivation）X-inactivation（X不活性化）・Y遺伝子貧弱性のため）。
• キメラchimeric キメラ（chimeric）chimeric（キメラ） （由来の異なる細胞株 cell line 細胞株（cell line） cell line（細胞株） の共存）とモザイシズム mosaicism モザイシズム（mosaicism） mosaicism（モザイシズム） （単一接合体由来の異なる核型細胞の共存）は明確に区別される概念。
• 構造異常structural aberration 構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常） は均衡型 balanced 均衡型（balanced） balanced（均衡型） （遺伝物質hereditary material 遺伝物質（hereditary material）hereditary material（遺伝物質） 量不変、通常無症状）と不均衡型 unbalanced karyotype 不均衡型（unbalanced karyotype） unbalanced karyotype（不均衡型） （重篤）に分かれ、切断点breakpoint 切断点（breakpoint）breakpoint（切断点） は通常非コード領域だが遺伝子内切断点 breakpoint 切断点（breakpoint） breakpoint（切断点） をもつ均衡型転座 balanced translocation 均衡型転座（balanced translocation） balanced translocation（均衡型転座） は腫瘍を起こしうる（フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosome フィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体） が代表例）。CMT1A/HNPPはPMP22遺伝子量 gene dosage 遺伝子量（gene dosage） gene dosage（遺伝子量） の重複/欠失という対照的な機序を示す好例。
• 転座型ダウン症候群 Down syndrome ダウン症候群（Down syndrome） Down syndrome（ダウン症候群） では、家族性かde novoかの判定と再発リスク評価のため両親に核型検査 karyotyping 核型検査（karyotyping） karyotyping（核型検査） を提示する。逆位inversion 逆位（inversion）inversion（逆位） 保因者は逆位ループ inversion loop 逆位ループ（inversion loop） inversion loop（逆位ループ） での義務的交差により不妊リスク infertility 不妊リスク（infertility） infertility（不妊リスク） を負う。
• 性染色体gonosome 性染色体（gonosome）gonosome（性染色体） の構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） ではSRY遺伝子の転座・欠失だけで染色体構成と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） に性腺の性が反転しうる（性反転sex reversal性反転（sex reversal）sex reversal（性反転））。