慢性骨髄性白血病

🧠 全体像：慢性骨髄性白血病 chronic myeloid leukemia, CML 慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML） chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病） （CMLCML, chronic myeloid leukemia）は、9番染色体と22番染色体の相互転座 reciprocal translocation相互転座（reciprocal translocation） reciprocal translocation（相互転座） t(9;22) によって生じるBCR::ABL1融合遺伝子（フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体））を有する骨髄系腫瘍 myeloid neoplasm 骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm） myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍） である。融合タンパクの恒常的活性化 constitutive activation 恒常的活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常的活性化） 型チロシンキナーゼが顆粒球系細胞 granulocytic lineage cells 顆粒球系細胞（granulocytic lineage cells） granulocytic lineage cells（顆粒球系細胞） を無秩序に増殖させるが、チロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） （TKITKI, tyrosine kinase inhibitor）の登場により、多くの慢性期患者で一般人口に近い長期予後が得られる「慢性腫瘍性疾患」へと姿を変えた。学習の幹は「著明な白血球増多 leukocytosis 白血球増多（leukocytosis） leukocytosis（白血球増多） ＋脾腫でCMLを疑う→BCR::ABL1を確定する→適切なTKIを選び国際尺度 International Scale, IS 国際尺度（International Scale, IS） International Scale, IS（国際尺度） でモニタリングする→マイルストーン未達なら服薬・相互作用・変異を評価する」。

病態

flowchart TD
    A["9番染色体と22番染色体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reciprocal translocation'>相互転座</span> t(9;22)"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Philadelphia chromosome'>フィラデルフィア染色体</span>の形成"]
    B --> C["BCR::ABL1融合遺伝子"]
    C --> D["ABL1チロシンキナーゼの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>増殖因子</span>非依存性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulocytic lineage cells'>顆粒球系細胞</span>の増殖・生存"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukocytosis'>白血球増多</span>・脾腫（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extramedullary hematopoiesis'>髄外造血</span>）"]
    E --> G["追加の遺伝学的異常の獲得"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='accelerated phase'>加速期</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blast phase'>急性転化期</span>へ進行"]

BCR::ABL1融合タンパクは正常なABL1キナーゼの自己抑制機構を欠き、増殖因子growth factor 増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子） 刺激なしに下流のシグナル伝達経路 signal transduction pathway シグナル伝達経路（signal transduction pathway） signal transduction pathway（シグナル伝達経路） を活性化し続ける。これにより成熟能を保った顆粒球系細胞 granulocytic lineage cells 顆粒球系細胞（granulocytic lineage cells） granulocytic lineage cells（顆粒球系細胞） が骨髄・末梢血で著しく増加し、髄外造血extramedullary hematopoiesis 髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血） の場として脾腫を来す。フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosome フィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体） は理論上複数の造血系 Hematopoietic System 造血系（Hematopoietic System） Hematopoietic System（造血系） 列に存在しうるが、臨床像は顆粒球系 granulocytic 顆粒球系（granulocytic） granulocytic（顆粒球系） 優位である。

臨床像

• 健診で偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） 発見される著明な白血球増多 leukocytosis 白血球増多（leukocytosis） leukocytosis（白血球増多） （典型的には10万/μLを超えることもある）
• 倦怠感、体重減少、寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）、発熱などの全身症状
• 脾腫による左上腹部 left upper quadrant 左上腹部（left upper quadrant） left upper quadrant（左上腹部） 不快感、早期満腹感early satiety早期満腹感（early satiety）early satiety（早期満腹感）
• 高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）、痛風
• まれに白血球うっ滞 leukostasis 白血球うっ滞（leukostasis） leukostasis（白血球うっ滞） （著明な白血球増多 leukocytosis 白血球増多（leukocytosis） leukocytosis（白血球増多） 時）

末梢血では好中球系の各成熟段階（骨髄球・後骨髄球Metamyelocyte 後骨髄球（Metamyelocyte）Metamyelocyte（後骨髄球） など）が連続的に増加する「左方移動left shift左方移動（left shift）left shift（左方移動）」がみられ、好塩基球増加basophilia好塩基球増加（basophilia）basophilia（好塩基球増加）、好酸球増加eosinophilia好酸球増加（eosinophilia）eosinophilia（好酸球増加）、血小板増加thrombocytosis 血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加） を伴うことが多い。

💡 慢性期の骨髄増殖性腫瘍 myeloproliferative neoplasm, MPN 骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN） myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍） では未熟〜成熟の全分化段階が連続してみられるのに対し、急性白血病acute leukemia 急性白血病（acute leukemia）acute leukemia（急性白血病） では未熟な芽球と成熟好中球 mature neutrophil 成熟好中球（mature neutrophil） mature neutrophil（成熟好中球） が両方存在し、その間の分化段階がほとんど欠落する「白血病裂孔Hiatus leukemicus白血病裂孔（Hiatus leukemicus）Hiatus leukemicus（白血病裂孔）」を示す点が対照的である。

診断

白血病様反応（類白血病反応Leukemoid reaction類白血病反応（Leukemoid reaction）Leukemoid reaction（類白血病反応））は感染などの明確な原因を有し、好塩基球増加basophilia 好塩基球増加（basophilia）basophilia（好塩基球増加） やBCR::ABL1を認めない点で鑑別できる。白血球アルカリホスファターゼleukocyte alkaline phosphatase, LAP 白血球アルカリホスファターゼ（leukocyte alkaline phosphatase, LAP）leukocyte alkaline phosphatase, LAP（白血球アルカリホスファターゼ） 低値はCMLの古典的知識として知られるが、現在の確定診断はBCR::ABL1の検出で行う。

flowchart TD
    A["著明な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukocytosis'>白血球増多</span>・脾腫を認める"] --> B["血算・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral smear'>末梢血塗抹</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='left shift'>左方移動</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basophilia'>好塩基球増加</span>を確認"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow examination'>骨髄検査</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='karyotype'>染色体核型</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluorescence in situ hybridization'>FISH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='quantitative RT-PCR'>定量RT-PCR</span>"]
    C --> D["BCR::ABL1陽性を確認"]
    D --> E["病期（慢性期／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blast phase'>急性転化期</span>）を判定"]
    E --> F["初回<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosine kinase inhibitor'>TKI</span>を選択し治療開始"]

病期分類

WHOWHO（World Health Organization）第5版分類は慢性期と急性転化期 blast phase 急性転化期（blast phase） blast phase（急性転化期） の二相性 bi-phasic 二相性（bi-phasic） bi-phasic（二相性） 分類を採用し、加速期accelerated phase 加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期） を独立した病期から外した。一方、国際コンセンサス分類International Consensus Classification 国際コンセンサス分類（International Consensus Classification）International Consensus Classification（国際コンセンサス分類） （ICC）は、芽球10〜19%、末梢血好塩基球 basophil 好塩基球（basophil） basophil（好塩基球） の増加、Ph陽性細胞での付加的染色体異常のいずれかで定義する加速期 accelerated phase 加速期（accelerated phase） accelerated phase（加速期） を独立病期として残している。ICCはこの際に基準を簡素化しており、WHO 2017版にあった治療に無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な血小板減少・治療不応の血小板増多 Thrombocytosis 血小板増多（Thrombocytosis） Thrombocytosis（血小板増多） や脾腫、TKIへの抵抗性、治療中のBCR::ABL1変異の多重出現は加速期 accelerated phase 加速期（accelerated phase） accelerated phase（加速期） の定義から外した¹。European LeukemiaNet 2025はこの対立 opposition 対立（opposition） opposition（対立） について、どちらの分類も全面的には支持できないとしている²。したがって、古典的な「慢性期→加速期 accelerated phase 加速期（accelerated phase） accelerated phase（加速期） →急性転化期 blast phase急性転化期（blast phase） blast phase（急性転化期）」という三相性 triphasic 三相性（triphasic） triphasic（三相性） の理解は、使用する分類体系を明記した上で解釈する。

治療

flowchart TD
    A["慢性期<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic myeloid leukemia'>CML</span>と診断"] --> B["併存症・薬剤相互作用・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Goals'>治療目標</span>を評価"]
    B --> C["初回<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosine kinase inhibitor'>TKI</span>を選択"]
    C --> D["BCR::ABL1 ISを原則3か月ごとに測定"]
    D --> E{"分子学的マイルストーンを達成したか"}
    E -->|"はい"| F["同一<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosine kinase inhibitor'>TKI</span>を継続し長期毒性を監視"]
    E -->|"いいえ"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medication adherence'>服薬遵守</span>・薬物相互作用・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ABL1 kinase domain mutation'>ABL1キナーゼドメイン変異</span>を評価"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosine kinase inhibitor'>TKI</span>を変更、または移植を検討"]

初回TKIには第一世代のイマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）、第二世代のダサチニブ dasatinibダサチニブ（dasatinib） dasatinib（ダサチニブ）・ニロチニブnilotinibニロチニブ（nilotinib）nilotinib（ニロチニブ）・ボスチニブbosutinib ボスチニブ（bosutinib）bosutinib（ボスチニブ） に加え、承認・利用可能な地域ではABLミリストイルポケット阻害薬 ABL myristoyl pocket inhibitorABLミリストイルポケット阻害薬（ABL myristoyl pocket inhibitor） ABL myristoyl pocket inhibitor（ABLミリストイルポケット阻害薬）アシミニブasciminibアシミニブ（asciminib）asciminib（アシミニブ）も含まれる。世代だけで優劣を決めるのではなく、心血管疾患、肺疾患、糖尿病、薬物相互作用、妊娠希望、より深い分子学的寛解を目指すかなどを踏まえて選択する。

代表的な分子学的モニタリング目標

0.1%以下は主要分子学的奏効 major molecular response, MMR 主要分子学的奏効（major molecular response, MMR） major molecular response, MMR（主要分子学的奏効） （MMR）に相当する。マイルストーン未達では、まず服薬遵守 medication adherence 服薬遵守（medication adherence） medication adherence（服薬遵守） や吸収・薬物相互作用を確認し、次にABL1キナーゼドメイン変異 ABL1 kinase domain mutation ABL1キナーゼドメイン変異（ABL1 kinase domain mutation） ABL1 kinase domain mutation（ABL1キナーゼドメイン変異） や病期進行の有無を評価したうえで、変異プロファイルと併存症に応じて次のTKIを選択する。

特別な状況

⚠️ 急性転化期blast phase 急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期） は芽球期がリンパ系（Ph陽性急性リンパ性白血病 acute lymphoblastic leukemia, ALL 急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL） acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病） 様）を呈することがあり、この場合は急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）で用いるTKI併用化学療法 combination chemotherapy 併用化学療法（combination chemotherapy） combination chemotherapy（併用化学療法） に準じた対応を要する。芽球期の系列は治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） に直結するため、フローサイトメトリーflow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー） で必ず確認する。

まとめ

• CMLはBCR::ABL1陽性の骨髄系腫瘍 myeloid neoplasm 骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm） myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍） で、確定診断と治療モニタリングの中心は分子検査（定量RT-PCRquantitative RT-PCR定量RT-PCR（quantitative RT-PCR）quantitative RT-PCR（定量RT-PCR））である。
• 現在のWHO分類は慢性期・急性転化期blast phase 急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期） の二相性 bi-phasic 二相性（bi-phasic） bi-phasic（二相性） だが、他の分類体系では加速期 accelerated phase 加速期（accelerated phase） accelerated phase（加速期） を残しており、使用する分類を明記して解釈する。
• 初回TKIはイマチニブ imatinibイマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ）・第二世代TKI・アシミニブasciminibアシミニブ（asciminib）asciminib（アシミニブ）から、併存症・毒性・相互作用・治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） に合わせて選ぶ。
• BCR::ABL1 ISを定期的に測定し、マイルストーン未達時は服薬遵守 medication adherence服薬遵守（medication adherence） medication adherence（服薬遵守）、薬物相互作用、キナーゼドメインkinase domain キナーゼドメイン（kinase domain）kinase domain（キナーゼドメイン） 変異、病期進行を再評価する。
• 急性転化期blast phase 急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期） はTKI＋急性白血病 acute leukemia 急性白血病（acute leukemia） acute leukemia（急性白血病） 型治療で第二慢性期 second chronic phase 第二慢性期（second chronic phase） second chronic phase（第二慢性期） を目指し、可能な例では同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） につなぐ。