慢性骨髄性白血病

🧠 全体像：慢性骨髄性白血病CML慢性骨髄性白血病（CML）CML（慢性骨髄性白血病）は、9番染色体と22番染色体の相互転座reciprocal translocation相互転座（reciprocal translocation）reciprocal translocation（相互転座） t(9;22) によって生じるBCR::ABL1融合遺伝子（フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体））を有する骨髄系腫瘍myeloid neoplasm骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm）myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍）である。融合タンパクの恒常的活性化constitutive activation恒常的活性化（constitutive activation）constitutive activation（恒常的活性化）型チロシンキナーゼが顆粒球系細胞granulocytic lineage cells顆粒球系細胞（granulocytic lineage cells）granulocytic lineage cells（顆粒球系細胞）を無秩序に増殖させるが、チロシンキナーゼ阻害薬TKIチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）の登場により、多くの慢性期患者で一般人口に近い長期予後が得られる「慢性腫瘍性疾患」へと姿を変えた。学習の幹は「著明な白血球増多leukocytosis白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多）＋脾腫でCMLを疑う→BCR::ABL1を確定する→適切なTKIを選び国際尺度International Scale, IS国際尺度（International Scale, IS）International Scale, IS（国際尺度）でモニタリングする→マイルストーン未達なら服薬・相互作用・変異を評価する」。

病態

flowchart TD
    A["9番染色体と22番染色体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reciprocal translocation'>相互転座</span> t(9;22)"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Philadelphia chromosome'>フィラデルフィア染色体</span>の形成"]
    B --> C["BCR::ABL1融合遺伝子"]
    C --> D["ABL1チロシンキナーゼの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>増殖因子</span>非依存性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulocytic lineage cells'>顆粒球系細胞</span>の増殖・生存"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukocytosis'>白血球増多</span>・脾腫（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extramedullary hematopoiesis'>髄外造血</span>）"]
    E --> G["追加の遺伝学的異常の獲得"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='accelerated phase'>加速期</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blast phase'>急性転化期</span>へ進行"]

BCR::ABL1融合タンパクは正常なABL1キナーゼの自己抑制機構を欠き、増殖因子growth factor増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子）刺激なしに下流のシグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）を活性化し続ける。これにより成熟能を保った顆粒球系細胞granulocytic lineage cells顆粒球系細胞（granulocytic lineage cells）granulocytic lineage cells（顆粒球系細胞）が骨髄・末梢血で著しく増加し、髄外造血extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血）の場として脾腫を来す。フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）は理論上複数の造血系Hematopoietic System造血系（Hematopoietic System）Hematopoietic System（造血系）列に存在しうるが、臨床像は顆粒球系granulocytic顆粒球系（granulocytic）granulocytic（顆粒球系）優位である。

臨床像

• 健診で偶然chance偶然（chance）chance（偶然）発見される著明な白血球増多leukocytosis白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多）（典型的には10万/μLを超えることもある）
• 倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、体重減少、寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）、発熱などの全身症状
• 脾腫による左上腹部不快感、早期満腹感early satiety早期満腹感（early satiety）early satiety（早期満腹感）
• 高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）、痛風
• まれに白血球うっ滞leukostasis白血球うっ滞（leukostasis）leukostasis（白血球うっ滞）（著明な白血球増多leukocytosis白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多）時）

末梢血では好中球系の各成熟段階（骨髄球・後骨髄球など）が連続的に増加する「左方移動left shift左方移動（left shift）left shift（左方移動）」がみられ、好塩基球増加basophilia好塩基球増加（basophilia）basophilia（好塩基球増加）、好酸球増加eosinophilia好酸球増加（eosinophilia）eosinophilia（好酸球増加）、血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）を伴うことが多い。

💡 慢性期の骨髄増殖性腫瘍myeloproliferative neoplasm, MPN骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN）myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍）では未熟〜成熟の全分化段階が連続してみられるのに対し、急性白血病acute leukemia急性白血病（acute leukemia）acute leukemia（急性白血病）では未熟な芽球と成熟好中球mature neutrophil成熟好中球（mature neutrophil）mature neutrophil（成熟好中球）が両方存在し、その間の分化段階がほとんど欠落する「白血病裂孔Hiatus leukemicus白血病裂孔（Hiatus leukemicus）Hiatus leukemicus（白血病裂孔）」を示す点が対照的である。

診断

白血病様反応（類白血病反応Leukemoid reaction類白血病反応（Leukemoid reaction）Leukemoid reaction（類白血病反応））は感染などの明確な原因を有し、好塩基球増加basophilia好塩基球増加（basophilia）basophilia（好塩基球増加）やBCR::ABL1を認めない点で鑑別できる。白血球アルカリホスファターゼleukocyte alkaline phosphatase, LAP白血球アルカリホスファターゼ（leukocyte alkaline phosphatase, LAP）leukocyte alkaline phosphatase, LAP（白血球アルカリホスファターゼ）低値はCMLの古典的知識として知られるが、現在の確定診断はBCR::ABL1の検出で行う。

flowchart TD
    A["著明な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukocytosis'>白血球増多</span>・脾腫を認める"] --> B["血算・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral smear'>末梢血塗抹</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='left shift'>左方移動</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basophilia'>好塩基球増加</span>を確認"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow examination'>骨髄検査</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='karyotype'>染色体核型</span>・FISH・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='quantitative RT-PCR'>定量RT-PCR</span>"]
    C --> D["BCR::ABL1陽性を確認"]
    D --> E["病期（慢性期／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blast phase'>急性転化期</span>）を判定"]
    E --> F["初回TKIを選択し治療開始"]

病期分類

WHO第5版分類WHO Classification, 5th editionWHO第5版分類（WHO Classification, 5th edition）WHO Classification, 5th edition（WHO第5版分類）は慢性期と急性転化期blast phase急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期）の二相性bi-phasic二相性（bi-phasic）bi-phasic（二相性）分類を採用し、加速期accelerated phase加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期）を独立した病期から外した。一方、国際コンセンサス分類International Consensus Classification国際コンセンサス分類（International Consensus Classification）International Consensus Classification（国際コンセンサス分類）などは芽球比率10〜19%、好塩基球basophil好塩基球（basophil）basophil（好塩基球）20%以上、治療抵抗性などを根拠に加速期accelerated phase加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期）を独立病期として残している。したがって、古典的な「慢性期→加速期accelerated phase加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期）→急性転化期blast phase急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期）」という三相性triphasic三相性（triphasic）triphasic（三相性）の理解は、使用する分類体系を明記した上で解釈する。

治療

flowchart TD
    A["慢性期CMLと診断"] --> B["併存症・薬剤相互作用・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Goals'>治療目標</span>を評価"]
    B --> C["初回TKIを選択"]
    C --> D["BCR::ABL1 ISを原則3か月ごとに測定"]
    D --> E{"分子学的マイルストーンを達成したか"}
    E -->|"はい"| F["同一TKIを継続し長期毒性を監視"]
    E -->|"いいえ"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medication adherence'>服薬遵守</span>・薬物相互作用・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ABL1 kinase domain mutation'>ABL1キナーゼドメイン変異</span>を評価"]
    G --> H["TKIを変更、または移植を検討"]

初回TKIには第一世代のイマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）、第二世代のダサチニブdasatinibダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ）・ニロチニブnilotinibニロチニブ（nilotinib）nilotinib（ニロチニブ）・ボスチニブbosutinibボスチニブ（bosutinib）bosutinib（ボスチニブ）に加え、承認・利用可能な地域ではABLミリストイルポケット阻害薬ABL myristoyl pocket inhibitorABLミリストイルポケット阻害薬（ABL myristoyl pocket inhibitor）ABL myristoyl pocket inhibitor（ABLミリストイルポケット阻害薬）アシミニブasciminibアシミニブ（asciminib）asciminib（アシミニブ）も含まれる。世代だけで優劣を決めるのではなく、心血管疾患、肺疾患、糖尿病、薬物相互作用、妊娠希望、より深い分子学的寛解を目指すかなどを踏まえて選択する。

代表的な分子学的モニタリング目標

0.1%以下は主要分子学的奏効MMR主要分子学的奏効（MMR）MMR（主要分子学的奏効）に相当する。マイルストーン未達では、まず服薬遵守medication adherence服薬遵守（medication adherence）medication adherence（服薬遵守）や吸収・薬物相互作用を確認し、次にABL1キナーゼドメイン変異ABL1 kinase domain mutationABL1キナーゼドメイン変異（ABL1 kinase domain mutation）ABL1 kinase domain mutation（ABL1キナーゼドメイン変異）や病期進行の有無を評価したうえで、変異プロファイルと併存症に応じて次のTKIを選択する。

特別な状況

⚠️ 急性転化期blast phase急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期）は芽球期がリンパ系（Ph陽性急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）様）を呈することがあり、この場合は急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）で用いるTKI併用化学療法に準じた対応を要する。芽球期の系列は治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）に直結するため、フローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）で必ず確認する。

まとめ

• CMLはBCR::ABL1陽性の骨髄系腫瘍myeloid neoplasm骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm）myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍）で、確定診断と治療モニタリングの中心は分子検査（定量RT-PCRquantitative RT-PCR定量RT-PCR（quantitative RT-PCR）quantitative RT-PCR（定量RT-PCR））である。
• 現在のWHO分類は慢性期・急性転化期blast phase急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期）の二相性bi-phasic二相性（bi-phasic）bi-phasic（二相性）だが、他の分類体系では加速期accelerated phase加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期）を残しており、使用する分類を明記して解釈する。
• 初回TKIはイマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）・第二世代TKI・アシミニブasciminibアシミニブ（asciminib）asciminib（アシミニブ）から、併存症・毒性・相互作用・治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）に合わせて選ぶ。
• BCR::ABL1 ISを定期的に測定し、マイルストーン未達時は服薬遵守medication adherence服薬遵守（medication adherence）medication adherence（服薬遵守）、薬物相互作用、キナーゼドメインkinase domainキナーゼドメイン（kinase domain）kinase domain（キナーゼドメイン）変異、病期進行を再評価する。
• 急性転化期blast phase急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期）はTKI＋急性白血病acute leukemia急性白血病（acute leukemia）acute leukemia（急性白血病）型治療で第二慢性期second chronic phase第二慢性期（second chronic phase）second chronic phase（第二慢性期）を目指し、可能な例では同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）につなぐ。