ビンデシン

🧠 全体像：ビンデシン vindesine ビンデシン（vindesine） vindesine（ビンデシン） はビンブラスチンvinblastineビンブラスチン（vinblastine）vinblastine（ビンブラスチン）硫酸塩を化学的に修飾して得られた半合成semisynthetic 半合成（semisynthetic）semisynthetic（半合成） ビンカアルカロイド vinca alkaloidsビンカアルカロイド（vinca alkaloids） vinca alkaloids（ビンカアルカロイド）で、機序は同じチューブリン重合阻害tubulin polymerization inhibitionチューブリン重合阻害（tubulin polymerization inhibition）tubulin polymerization inhibition（チューブリン重合阻害）（タキサン系taxanes タキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） の脱重合阻害 depolymerization inhibition 脱重合阻害（depolymerization inhibition） depolymerization inhibition（脱重合阻害） とは正反対）。「ビンクリスチンvincristine ビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン） とビンブラスチン vinblastine ビンブラスチン（vinblastine） vinblastine（ビンブラスチン） の中間の毒性」としばしば紹介されるが、これは半分だけ正しい。神経毒性はビンクリスチン vincristine ビンクリスチン（vincristine） vincristine（ビンクリスチン） より軽い（EUEU（European Union）のSmPCも「ビンクリスチンvincristine ビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン） で観察されるものより一般に軽度で進行も緩やか」と述べる）¹一方で、用量制限毒性dose-limiting toxicity, DLT 用量制限毒性（dose-limiting toxicity, DLT）dose-limiting toxicity, DLT（用量制限毒性） はビンブラスチン vinblastineビンブラスチン（vinblastine） vinblastine（ビンブラスチン）・ビノレルビンvinorelbine ビノレルビン（vinorelbine）vinorelbine（ビノレルビン） と同じ好中球減少である²。日本では1985年4月16日に輸入承認を取得し同年9月に発売された（食道癌esophageal cancer 食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌） の効能は1990年の追加）³。米国では承認されておらず、使用は研究目的に限られる（米国で承認されているビンカアルカロイド vinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids） vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） はビンクリスチン vincristineビンクリスチン（vincristine） vincristine（ビンクリスチン）・ビンブラスチンvinblastineビンブラスチン（vinblastine）vinblastine（ビンブラスチン）・ビノレルビンvinorelbineビノレルビン（vinorelbine）vinorelbine（ビノレルビン））²。

ビンカアルカロイド3剤の中での位置づけ

⭐ 「神経が泣くビンクリスチン vincristineビンクリスチン（vincristine） vincristine（ビンクリスチン）、骨髄が叩かれるビンブラスチン vinblastineビンブラスチン（vinblastine） vinblastine（ビンブラスチン）」という対比に、ビンデシンvindesine ビンデシン（vindesine）vindesine（ビンデシン） は割り込めなかった。 ビンカアルカロイドvinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） はいずれも末梢神経毒性を起こすがビンクリスチン vincristine ビンクリスチン（vincristine） vincristine（ビンクリスチン） が最も強く、好中球減少はビンブラスチン vinblastineビンブラスチン（vinblastine） vinblastine（ビンブラスチン）・ビンデシンvindesineビンデシン（vindesine）vindesine（ビンデシン）・ビノレルビンvinorelbine ビノレルビン（vinorelbine）vinorelbine（ビノレルビン） に共通する主要な用量制限毒性 dose-limiting toxicity, DLT 用量制限毒性（dose-limiting toxicity, DLT） dose-limiting toxicity, DLT（用量制限毒性） である。ビンデシンvindesine ビンデシン（vindesine）vindesine（ビンデシン） は非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） でシスプラチンやマイトマイシンC mitomycin C マイトマイシンC（mitomycin C） mitomycin C（マイトマイシンC） との併用が主に検討されたが、Holland-Frei は「腫瘍学におけるビンデシン vindesine ビンデシン（vindesine） vindesine（ビンデシン） 固有の役割は、なお定まっていない（a unique role for VDS in oncology remains to be defined）」と述べて章を閉じている²。

⚠️ なぜ米国で承認されなかったのかを、この薬の毒性から説明しない。 「神経毒性を減らす目的で作られたが骨髄抑制が増えた」という筋書きは分かりやすいが、上記の章はビンデシン vindesine ビンデシン（vindesine） vindesine（ビンデシン） をビンブラスチン vinblastine ビンブラスチン（vinblastine） vinblastine（ビンブラスチン） の主要代謝物として同定された脱アセチル体と説明するだけで、設計意図も非承認の理由も書いていない。機序から動機を逆算 back-calculate 逆算（back-calculate） back-calculate（逆算） しない。

適応・用法・用量

日本の電子添文の効能又は効果は、急性白血病acute leukemia 急性白血病（acute leukemia）acute leukemia（急性白血病） （慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML 慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病） の急性転化 blast crisis (blastic transformation) 急性転化（blast crisis (blastic transformation)） blast crisis (blastic transformation)（急性転化） を含む）、悪性リンパ腫malignant lymphoma悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫）、肺癌、食道癌esophageal cancer食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌）の4区分である。⚠️ 見出しは逐語で「下記疾患の自覚awareness (subjective) 自覚（awareness (subjective)）awareness (subjective)（自覚） 的並びに他覚的 objective 他覚的（objective） objective（他覚的） 症状の寛解」であって、治癒や生存期間の延長を掲げてはいない⁴。

⚠️ 小児の用量が置かれているのは急性白血病 acute leukemia急性白血病（acute leukemia） acute leukemia（急性白血病）・悪性リンパ腫malignant lymphoma 悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫） の欄だけで、肺癌・食道癌esophageal cancer 食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌） には小児用量の規定が無い。いずれも年齢・症状により適宜増減する⁴。

適応と用量は国によって別物である

⚠️ 重なっているのは急性白血病 acute leukemia 急性白血病（acute leukemia） acute leukemia（急性白血病） と慢性骨髄性白血病 chronic myeloid leukemia, CML 慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML） chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病） の急性転化 blast crisis (blastic transformation) 急性転化（blast crisis (blastic transformation)） blast crisis (blastic transformation)（急性転化） だけである。 肺癌・食道癌esophageal cancer 食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌） は日本の適応、進行乳癌advanced breast cancer進行乳癌（advanced breast cancer）advanced breast cancer（進行乳癌）・悪性黒色腫はEU側の適応で、互いの文書には無い。国を書かずに「適応は◯◯である」と覚えない¹⁴。なお、スペインの登録簿ではこの製品は2024年12月4日付で登録が停止 suspendido 停止（suspendido） suspendido（停止） と記録され、販売もされていない——SmPCが読めることと、その国で今その薬が使えることは別である¹。

⚠️ 他のビンカアルカロイド vinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids） vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） と同様、必ず静脈内投与 IV dosing 静脈内投与（IV dosing） IV dosing（静脈内投与） のみ。 米国のビンブラスチン vinblastine ビンブラスチン（vinblastine） vinblastine（ビンブラスチン） 添付文書は、投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） の取り違えによる致死的な医療事故を減らすため、柔軟性プラスチック容器 shot cup プラスチック容器（shot cup） shot cup（プラスチック容器） （ミニバッグ）で希釈し「FOR INTRAVENOUS USE ONLY – FATAL IF GIVEN BY OTHER ROUTES」と目立つように表示するよう求めている⁵。EUのビンデシン vindesine ビンデシン（vindesine） vindesine（ビンデシン） SmPCも、注射器その他の容器に「髄腔内intrathecal 髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内） に投与すると致死的である。静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） 専用」と明記するよう規定する¹。同じ日に髄腔内 intrathecal 髄腔内（intrathecal） intrathecal（髄腔内） 薬（メトトレキサート・シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） など）を投与するプロトコルでは、注射器の取り違え事故を避けるため物理的・時間的に隔離して扱う。

禁忌

⚠️ 禁忌は国ごとに別の文書が決めており、この薬では日本とEUで中身がはっきり違う。 どちらか一方だけを読んで「禁忌は◯◯である」と覚えない。

⚠️⚠️ 髄腔内投与intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与） は日本・EUとも致死的として扱われる。 外国でビンカアルカロイド vinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids） vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） 製剤を誤って髄腔内 intrathecal 髄腔内（intrathecal） intrathecal（髄腔内） に投与し死亡した報告があり、ビンデシンvindesine ビンデシン（vindesine）vindesine（ビンデシン） も例外ではない⁴。

特定の背景を有する患者に関する注意

日本の電子添文は「慎重投与」という区分を廃し、9.に次を置いている⁴。

• 既存の骨髄抑制（増悪しうる）、感染症の合併（骨髄抑制作用により増悪）、神経・筋疾患の既往（末梢神経障害・筋力低下が強く出る）、虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD)虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患）（心筋虚血myocardial ischemia 心筋虚血（myocardial ischemia）myocardial ischemia（心筋虚血） 症状が強く出る）、水痘患者（致命的な全身障害があらわれることがある）
• 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）：本剤の排泄が遅延し、血中濃度の上昇に伴って副作用発現の可能性が高くなる
• 腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）：腎障害が増悪するおそれがある
• 妊婦：投与しないことが望ましい（ラットrat ラット（rat）rat（ラット） で催奇形作用の報告）。授乳婦lactating women授乳婦（lactating women）lactating women（授乳婦）：授乳しないことが望ましい（ラットrat ラット（rat）rat（ラット） で乳汁中濃度が血中濃度の79〜94%）
• 生殖能fertility 生殖能（fertility）fertility（生殖能） を有する者：小児および生殖可能な年齢の患者では性腺への影響を考慮する
• 高齢者：生理機能が低下していることが多く、用量と投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） に留意する

💡 腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） の注意は「腎で代謝されるから」ではない。 ラットrat ラット（rat）rat（ラット） のデータでは投与量の約76%が胆汁を介して糞中へ、尿中排泄urinary excretion 尿中排泄（urinary excretion）urinary excretion（尿中排泄） は約16%であり、代謝を担うのは肝のCYP3Aである⁴。

相互作用

上記はいずれも日本の電子添文の10.2（併用注意）による⁴。

副作用

再審査終了時（安全性評価対象2,868例）では、臨床検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） の異常変動を含む副作用が1,951例（68.03%）に認められ、件数の多い順に白血球減少Leukopenia 白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少） 1,228件・ヘモグロビン減少528件・血小板減少420件・脱毛357件であった——骨髄抑制が脱毛より件数で上回る³。電子添文が挙げる発現率も同じ向きである。

（頻度・項目はいずれも日本の電子添文による⁴）

髄腔内へ誤投与したときに何をするか

日本の電子添文は「髄腔内intrathecal 髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内） には投与しないこと」と禁じるだけだが、EUのSmPCは誤投与後の手順まで規定している¹。致死的な上行性麻痺を防ぐには脳神経外科 neurosurgery 脳神経外科（neurosurgery） neurosurgery（脳神経外科） 的な介入が必要で、生存例の報告に基づく手順は次のとおり。

1. 腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺） 部から、安全を損なわない範囲で可能なかぎり髄液を抜く
2. 腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺） 部より上位 upper 上位（upper） upper（上位） の椎間からくも膜下腔 subarachnoid space くも膜下腔（subarachnoid space） subarachnoid space（くも膜下腔） へカテーテルを入れ、乳酸リンゲル液lactated Ringer's solution 乳酸リンゲル液（lactated Ringer's solution）lactated Ringer's solution（乳酸リンゲル液） で髄液を洗浄する（新鮮凍結血漿fresh frozen plasma (FFP) 新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma (FFP)）fresh frozen plasma (FFP)（新鮮凍結血漿） が用意できれば乳酸リンゲル液 lactated Ringer's solution 乳酸リンゲル液（lactated Ringer's solution） lactated Ringer's solution（乳酸リンゲル液） 1 Lあたり25 mLを加える）
3. 脳神経外科neurosurgery 脳神経外科（neurosurgery）neurosurgery（脳神経外科） 的に脳室ドレーンventricular drain (EVD) 脳室ドレーン（ventricular drain (EVD)）ventricular drain (EVD)（脳室ドレーン） またはカテーテルを置き、腰椎lumbar vertebrae 腰椎（lumbar vertebrae）lumbar vertebrae（腰椎） 側を閉鎖式ドレナージにつないで洗浄を継続する

⚠️ SmPC自身が、少数例では麻痺と死亡を免れたものの壊滅的な神経学的後遺症 neurological sequelae 神経学的後遺症（neurological sequelae） neurological sequelae（神経学的後遺症） は避けられず回復は限定的だったと明記している。手順があることを「助かる」と読まない。

血管外漏出したときに何をするか

⚠️ 血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） 時の対応はアントラサイクリン系 anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines） anthracyclines（アントラサイクリン系） と正反対で、冷却しない。 ビンデシンvindesine ビンデシン（vindesine）vindesine（ビンデシン） を含むビンカアルカロイド系 vinca alkaloids ビンカアルカロイド系（vinca alkaloids） vinca alkaloids（ビンカアルカロイド系） は非DNADNA（deoxyribonucleic acid）結合性の起壊死性薬剤 vesicant drug 起壊死性薬剤（vesicant drug） vesicant drug（起壊死性薬剤） であり、加温＋ヒアルロニダーゼhyaluronidaseヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ）の局所注射で組織内への薬液拡散を促す。これは解説記事の話ではなく規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書そのものの規定で、EUのビンデシン vindesine ビンデシン（vindesine） vindesine（ビンデシン） SmPCは「ヒアルロニダーゼhyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） の局所注射と適度な加温が薬剤の拡散を助ける」と書き¹、米国のビンブラスチン vinblastine ビンブラスチン（vinblastine） vinblastine（ビンブラスチン） 添付文書も同一の文を置いている⁵。ONS/ASCOのアルゴリズムは手技まで具体化しており、ヒアルロニダーゼhyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） 150 units/mLを1 mL、漏出部位の周囲へ0.2 mLずつ5か所に皮下注（針は毎回替える）、漏出から2〜4時間以内に行い、温罨法warm compress therapy 温罨法（warm compress therapy）warm compress therapy（温罨法） は15〜20分を1日3〜4回、48〜72時間続けるとする⁶（詳細は薬剤の血管外漏出 extravasation血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出）を参照）。

⚠️ 「日本の添付文書は冷却」と覚えない。 現行の電子添文（2023年4月改訂）は 14.2.3 で「薬液が血管外 extravascular 血管外（extravascular） extravascular（血管外） に漏れると注射部位に硬結 induration硬結（induration） induration（硬結）・壊死を起こすことがあるので、薬液が血管外 extravascular 血管外（extravascular） extravascular（血管外） に漏れないように慎重に投与すること」と予防だけを述べ、漏出後の処置を冷却・加温・解毒薬Antidote 解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬） のいずれについても規定していない⁴。「患部冷却」が出てくるのは同じ会社のインタビューフォーム（第12版）の副作用の処置方法の一覧で、そこに付されている典拠は2004年の国内ハンドブック1冊である³。つまりこれは規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書どうしの対立 opposition 対立（opposition） opposition（対立） ではなく、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書（EU・米国）が加温を規定し、国内の参考資料が古い処置を残しているという形の食い違いである。国内の施設でどちらが運用されているかは、その施設のプロトコルを確認すること。

まとめ

• ビンブラスチンvinblastine ビンブラスチン（vinblastine）vinblastine（ビンブラスチン） 硫酸塩を化学的に修飾した半合成 semisynthetic 半合成（semisynthetic） semisynthetic（半合成） ビンカアルカロイド vinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids） vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） で、機序は同じチューブリン重合阻害 tubulin polymerization inhibitionチューブリン重合阻害（tubulin polymerization inhibition） tubulin polymerization inhibition（チューブリン重合阻害）。
• 「中間的な毒性」と紹介されがちだが、実際は好中球減少がビンブラスチン vinblastineビンブラスチン（vinblastine） vinblastine（ビンブラスチン）・ビノレルビンvinorelbine ビノレルビン（vinorelbine）vinorelbine（ビノレルビン） と同じく用量制限毒性 dose-limiting toxicity, DLT用量制限毒性（dose-limiting toxicity, DLT） dose-limiting toxicity, DLT（用量制限毒性）である。神経毒性はビンクリスチン vincristine ビンクリスチン（vincristine） vincristine（ビンクリスチン） より軽いとEUのSmPCも述べる。
• 日本では急性白血病 acute leukemia 急性白血病（acute leukemia） acute leukemia（急性白血病） （慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML 慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病） の急性転化 blast crisis (blastic transformation) 急性転化（blast crisis (blastic transformation)） blast crisis (blastic transformation)（急性転化） を含む）・悪性リンパ腫malignant lymphoma悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫）・肺癌・食道癌esophageal cancer 食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌） に承認されているが、米国では承認されておらず使用は研究目的に限られる。EU側の適応（小児急性白血病 acute leukemia急性白血病（acute leukemia） acute leukemia（急性白血病）・急性転化blast crisis (blastic transformation)急性転化（blast crisis (blastic transformation)）blast crisis (blastic transformation)（急性転化）・進行乳癌advanced breast cancer進行乳癌（advanced breast cancer）advanced breast cancer（進行乳癌）・悪性黒色腫の緩和的治療 palliative therapy緩和的治療（palliative therapy） palliative therapy（緩和的治療））は日本と大きく違い、用量も体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） 基準である。
• 髄腔内投与intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与） は日本では禁忌の1項目、EUでは4.2・4.4で致死的と規定。EUのSmPCは誤投与後の髄液洗浄・脳室ドレナージexternal ventricular drainage 脳室ドレナージ（external ventricular drainage）external ventricular drainage（脳室ドレナージ） の手順まで置いている。
• 血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） 時はアントラサイクリン系 anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines） anthracyclines（アントラサイクリン系） と逆に加温＋ヒアルロニダーゼ hyaluronidaseヒアルロニダーゼ（hyaluronidase） hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ）で対応する。これはEUのSmPCと米国のビンブラスチン vinblastine ビンブラスチン（vinblastine） vinblastine（ビンブラスチン） 添付文書の規定でもある。日本の電子添文は漏出後の処置を規定しておらず、「患部冷却」はインタビューフォームに残る2004年の記述である。