抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）

🧠 全体像：SIADHSIADH（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion）は、体液量body fluid volume 体液量（body fluid volume）body fluid volume（体液量） 調節の観点からは不要なのに抗利尿ホルモン antidiuretic hormone, ADH 抗利尿ホルモン（antidiuretic hormone, ADH） antidiuretic hormone, ADH（抗利尿ホルモン） （バソプレシンvasopressinバソプレシン（vasopressin）vasopressin（バソプレシン）、antidiuretic hormone/AVPAVP（arginine vasopressin））の作用が止まらず、腎集合管renal collecting duct 腎集合管（renal collecting duct）renal collecting duct（腎集合管） での水再吸収 water reabsorption 水再吸収（water reabsorption） water reabsorption（水再吸収） が続いてしまう病態である。結果として起こるのは「Naが失われる」低Na血症ではなく「水で薄まる」希釈性dilutional (e.g. dilutional coagulopathy)希釈性（dilutional (e.g. dilutional coagulopathy)）dilutional (e.g. dilutional coagulopathy)（希釈性）・等容量性euvolemic 等容量性（euvolemic）euvolemic（等容量性） 低Na血症であり、浮腫も脱水所見もない点が診断上の鍵になる。診断は他の低Na血症の原因（甲状腺機能低下症、副腎不全、腎不全、利尿薬、真の体液量減少 volume depletion体液量減少（volume depletion） volume depletion（体液量減少））をすべて除外して初めて成立する除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） であり、治療は重症度に応じて水分制限 fluid restriction 水分制限（fluid restriction） fluid restriction（水分制限） →塩錠・尿素・バソプレシン受容体拮抗薬vasopressin receptor antagonist (vaptan) バソプレシン受容体拮抗薬（vasopressin receptor antagonist (vaptan)）vasopressin receptor antagonist (vaptan)（バソプレシン受容体拮抗薬） （vaptan）→症候性の場合は高張食塩水 hypertonic saline高張食塩水（hypertonic saline） hypertonic saline（高張食塩水）、という段階を踏む。中枢性尿崩症central diabetes insipidus 中枢性尿崩症（central diabetes insipidus）central diabetes insipidus（中枢性尿崩症） （AVP欠乏症）がADH軸の「欠乏」側なら、SIADHは同じ軸の「過剰」側にあたる対極の病態である。

病態

何が起きているか

• 視床下部・下垂体後葉posterior pituitary下垂体後葉（posterior pituitary）posterior pituitary（下垂体後葉）、あるいは異所性の産生源から、体液量body fluid volume 体液量（body fluid volume）body fluid volume（体液量） や血漿浸透圧 plasma osmolality 血漿浸透圧（plasma osmolality） plasma osmolality（血漿浸透圧） の恒常性からみて不適切にAVPが分泌され続ける（一部は下流のV2受容体 V2 receptor V2受容体（V2 receptor） V2 receptor（V2受容体） の恒常的活性化 constitutive activation 恒常的活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常的活性化） によるもので、AVP値自体は上昇しないこともある）。
• 集合管のV2受容体 V2 receptor V2受容体（V2 receptor） V2 receptor（V2受容体） を介した水チャネル ion/water channel 水チャネル（ion/water channel） ion/water channel（水チャネル） （アクアポリン2aquaporin-2 (AQP2)アクアポリン2（aquaporin-2 (AQP2)）aquaporin-2 (AQP2)（アクアポリン2））の発現が持続し、自由水free water 自由水（free water）free water（自由水） の再吸収が止まらない。
• 体内総水分量が増えることで血漿が希釈され、血清Na・血漿浸透圧plasma osmolality 血漿浸透圧（plasma osmolality）plasma osmolality（血漿浸透圧） が低下する。
• 一方でレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系 renin-angiotensin-aldosterone system レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（renin-angiotensin-aldosterone system） renin-angiotensin-aldosterone system（レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系） は正常に働き続けるため、体液量body fluid volume 体液量（body fluid volume）body fluid volume（体液量） そのものは正常範囲に保たれる（等容量性euvolemic等容量性（euvolemic）euvolemic（等容量性） euvolemic）。Na摂取に応じた尿中Na排泄 urinary sodium excretion 尿中Na排泄（urinary sodium excretion） urinary sodium excretion（尿中Na排泄） （natriuresis）も保たれるため、尿中Naurine sodium 尿中Na（urine sodium）urine sodium（尿中Na） はむしろ正常〜高値になる。

💡 SIADHは「体内のNaが足りない」病態ではなく「水が過剰で薄まっている」病態である。だからこそ治療の第一選択は塩分補給ではなく水分制限fluid restriction水分制限（fluid restriction）fluid restriction（水分制限）になる。

⭐ 末梢の浮腫・頸静脈怒張jugular venous distension 頸静脈怒張（jugular venous distension）jugular venous distension（頸静脈怒張） （体液量body fluid volume 体液量（body fluid volume）body fluid volume（体液量） 過剰を示唆）も、皮膚緊張低下decreased skin turgor皮膚緊張低下（decreased skin turgor）decreased skin turgor（皮膚緊張低下）・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） （体液量減少volume depletion 体液量減少（volume depletion）volume depletion（体液量減少） を示唆）もないのに低Na血症がある、という「所見の乏しさ」自体がSIADHを疑う手がかりになる。

flowchart TD
    A["ADHの不適切な過剰分泌・作用（腫瘍性、中枢性、肺性、薬剤性など）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='V2 receptor'>V2受容体</span>を介した集合管での<span class='jp-term jp-term-diagram' title='water reabsorption'>水再吸収</span>が持続"]
    B --> C["体内総水分量が増加"]
    C --> D["血漿が希釈され、血清Na・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma osmolality'>血漿浸透圧</span>が低下"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renin-angiotensin-aldosterone system'>RAAS</span>系は正常に機能し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='body fluid volume'>体液量</span>は正常範囲を維持"]
    E --> F["浮腫も脱水所見もない<span class='jp-term jp-term-diagram' title='euvolemic'>等容量性</span>低Na血症"]
    D --> F

原因

中枢性尿崩症（AVP欠乏症）との対比

SIADHと中枢性尿崩症central diabetes insipidus 中枢性尿崩症（central diabetes insipidus）central diabetes insipidus（中枢性尿崩症） （AVP欠乏症）は、同じ「視床下部-下垂体後葉 posterior pituitary 下垂体後葉（posterior pituitary） posterior pituitary（下垂体後葉） -AVP」軸の異常でありながら、過剰と欠乏という正反対の位置にある。

臨床像

症状は血清Naの絶対値そのものより、低下の速さに強く左右される。数日〜数週かけて緩徐に進行した軽度〜中等度の低Na血症では無症状のこともある。

• 軽度〜中等度：悪心、頭痛、倦怠感、集中力低下、歩行不安定gait imbalance歩行不安定（gait imbalance）gait imbalance（歩行不安定）・易転倒性propensity to fall 易転倒性（propensity to fall）propensity to fall（易転倒性） （特に高齢者）。
• 高齢者では緩徐な低Na血症でも認知機能低下 cognitive decline認知機能低下（cognitive decline） cognitive decline（認知機能低下）・転倒のリスクが上がることが知られている。
• 重度・急速：痙攣、意識障害、昏睡、呼吸停止respiratory arrest 呼吸停止（respiratory arrest）respiratory arrest（呼吸停止） に至りうる脳浮腫の症状。

⚠️ 血清Naが同じ値でも、数時間〜1日程度で急速に低下した場合の方が、数週間かけて緩徐に低下した場合より脳浮腫・痙攣のリスクが高い。逆に慢性の低Na血症では脳がすでに浸透圧調整（適応）を済ませているため、後述する補正速度 rate of correction 補正速度（rate of correction） rate of correction（補正速度） の制限がより重要になる。

診断

SIADHは積極的な「陽性所見」で確定する疾患ではなく、他の低Na血症の原因を除外して初めて成立する除外診断diagnosis of exclusion除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断）である。

診断基準（満たすべき項目）

• 低張性低Na血症hypotonic hyponatremia 低張性低Na血症（hypotonic hyponatremia）hypotonic hyponatremia（低張性低Na血症） ：血清Na<135 mEq/L、血漿浸透圧plasma osmolality 血漿浸透圧（plasma osmolality）plasma osmolality（血漿浸透圧） <275 mOsm/kg
• 尿浸透圧の不適切な上昇：尿浸透圧>100 mOsm/kg（体が水を排出できていない証拠）
• 尿中Naurine sodium 尿中Na（urine sodium）urine sodium（尿中Na） の上昇：通常>30〜40 mEq/L（正常な塩分・水分摂取下で）
• 臨床的に正常体液量 body fluid volume体液量（body fluid volume） body fluid volume（体液量）（浮腫なし、脱水所見なし）
• 甲状腺機能（TSHTSH（thyroid-stimulating hormone）・遊離T4）、副腎機能（コルチゾール）、腎機能が保たれている
• 利尿薬使用、副腎不全、重症甲状腺機能低下症、心不全・肝硬変・ネフローゼ症候群nephrotic syndrome ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群） など他の低Na血症の原因がない

⭐ 副腎不全（特に中枢性副腎不全 central adrenal insufficiency中枢性副腎不全（central adrenal insufficiency） central adrenal insufficiency（中枢性副腎不全））はSIADHに酷似した低Na血症を来しうるため、コルチゾールの評価を省略しないことが重要。副腎不全を見逃したまま水分制限 fluid restriction 水分制限（fluid restriction） fluid restriction（水分制限） のみで管理すると危険である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypotonic hyponatremia'>低張性低Na血症</span>を確認（血清Na<135、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma osmolality'>血漿浸透圧</span><275）"] --> B["臨床的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='body fluid volume'>体液量</span>を評価"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='body fluid volume'>体液量</span>正常か"}
    C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='volume depletion'>体液量減少</span>・過剰の所見あり"| D["他の低Na血症の原因を検討（脱水、心不全、肝硬変、ネフローゼなど）"]
    C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='body fluid volume'>体液量</span>正常"| E["甲状腺機能・副腎機能・腎機能を確認"]
    E --> F{"甲状腺・副腎・腎機能は正常か"}
    F -->|"異常あり"| D
    F -->|"正常"| G["尿浸透圧・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urine sodium'>尿中Na</span>を確認"]
    G --> H{"尿浸透圧>100 mOsm/kgかつ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urine sodium'>尿中Na</span>>30 mEq/L"}
    H -->|"はい"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion'>SIADH</span>と診断し原因（腫瘍・中枢神経・肺・薬剤）を検索"]
    H -->|"いいえ"| D

治療

治療の柱は重症度（症状の有無）と発症・進行の速さで選ぶ。

急性・症候性低Na血症：高張食塩水と補正速度の上限

痙攣や意識障害を伴う重度の症候性低Na血症 symptomatic hyponatremia 症候性低Na血症（symptomatic hyponatremia） symptomatic hyponatremia（症候性低Na血症） では、原因の確定を待たずに3%高張食塩水 hypertonic saline 高張食塩水（hypertonic saline） hypertonic saline（高張食塩水） のボーラス投与 bolus administration ボーラス投与（bolus administration） bolus administration（ボーラス投与） を行う。初期目標は最初の数時間で血清Naを4〜6 mmol/L程度上昇させ、症状を改善させることであり、正常値まで一気に戻すことではない。

⚠️ 浸透圧性脱髄症候群osmotic demyelination syndrome, ODS浸透圧性脱髄症候群（osmotic demyelination syndrome, ODS）osmotic demyelination syndrome, ODS（浸透圧性脱髄症候群）（osmotic demyelination syndrome, ODS；橋中心髄鞘崩壊症 central pontine myelinolysis 橋中心髄鞘崩壊症（central pontine myelinolysis） central pontine myelinolysis（橋中心髄鞘崩壊症） を含む）の予防が最重要。過度に急速な補正は不可逆的な神経障害を起こしうる。現行の目安は以下の通り。

• 24時間の上昇は8 mmol/L以内を目標とする（欧州の低Na血症診療ガイドラインでは「最初の24時間で10 mmol/L以内、それ以降の24時間ごとに8 mmol/L以内」とされ¹、実務上は安全域 safety margin 安全域（safety margin） safety margin（安全域） をとって24時間8 mmol/L以内を上限目標にすることが多い）。
• 48時間での上昇は18 mmol/L以内にとどめる。
• 高リスク患者（アルコール使用障害alcohol use disorder, AUDアルコール使用障害（alcohol use disorder, AUD）alcohol use disorder, AUD（アルコール使用障害）、低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）、進行した肝疾患、低K血症、血清Naが著しく低い高度低Na血症など）では、さらに厳格に制限する。24時間10 mmol/L以内という欧州の上限を守っていても浸透圧性脱髄症候群 osmotic demyelination syndrome, ODS 浸透圧性脱髄症候群（osmotic demyelination syndrome, ODS） osmotic demyelination syndrome, ODS（浸透圧性脱髄症候群） は起こりうるとする症例集積の解析は、とくに血清Na<115 mEq/Lの高リスク例で24時間の補正を8 mEq/L未満に制限するよう勧めている²。
• 目標を超えて過剰補正してしまった場合は、デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） 投与＋低張液 hypotonic fluid 低張液（hypotonic fluid） hypotonic fluid（低張液） （5%ブドウ糖液など）による意図的 intentional 意図的（intentional） intentional（意図的） な「再低下relowering再低下（relowering）relowering（再低下）」を検討する。

💡 慢性の低Na血症では脳がすでに浸透圧に適応しているため、急に補正すると脳が急速に脱水されてODSを起こしやすい。逆に発症から数時間以内の急性低Na血症（例：術後の急激な水中毒 water intoxication水中毒（water intoxication） water intoxication（水中毒））ではODSのリスクは相対的に低く、症状改善を優先して良いとされる。発症時期が不明な場合は「慢性」として保守的に扱う。

慢性・難治性SIADH：バソプレシン受容体拮抗薬（vaptan）

水分制限fluid restriction 水分制限（fluid restriction）fluid restriction（水分制限） で効果不十分な慢性SIADHには、V2受容体V2 receptor V2受容体（V2 receptor）V2 receptor（V2受容体） 拮抗薬であるトルバプタンtolvaptanトルバプタン（tolvaptan）tolvaptan（トルバプタン）などのvaptanが選択肢になる。SALT試験などでトルバプタン tolvaptan トルバプタン（tolvaptan） tolvaptan（トルバプタン） はSIADH・心不全・肝硬変に伴う低Na血症で有意な血清Na上昇を示した。

💡 位置づけは地域で割れる。 欧州の低Na血症ガイドライン（2014）はSIADで、水分制限fluid restriction 水分制限（fluid restriction）fluid restriction（水分制限） を第一選択、尿素0.25〜0.50 g/kg/日または低用量ループ利尿薬 loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics） loop diuretics（ループ利尿薬） ＋経口食塩を同格の第二選択とし、バソプレシン受容体拮抗薬vasopressin receptor antagonist (vaptan) バソプレシン受容体拮抗薬（vasopressin receptor antagonist (vaptan)）vasopressin receptor antagonist (vaptan)（バソプレシン受容体拮抗薬） は中等度の低Na血症では推奨せず、高度profound 高度（profound）profound（高度） では使わないよう推奨している（1C）。過剰に速い補正の危険と、ADPKDでの肝毒性の報告が理由である¹。

⚠️ 低Na血症用トルバプタン tolvaptan トルバプタン（tolvaptan） tolvaptan（トルバプタン） （米国SAMSCA）の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は2つである。(A) 血清Naを綿密に監視できる病院でのみ開始・再開すること（24時間12 mEq/L超などの急速な補正は浸透圧性脱髄 osmotic demyelination syndrome, ODS 浸透圧性脱髄（osmotic demyelination syndrome, ODS） osmotic demyelination syndrome, ODS（浸透圧性脱髄） を起こしうる。低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・アルコール依存alcohol dependenceアルコール依存（alcohol dependence）alcohol dependence（アルコール依存）・進行した肝疾患では、より緩徐な補正が望ましいことがある）。(B) 肝毒性のリスクがあるため、多発性嚢胞腎polycystic kidney disease 多発性嚢胞腎（polycystic kidney disease）polycystic kidney disease（多発性嚢胞腎） （ADPKD）には承認された安全管理プログラムの外で使わないこと。さらに警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・注意の項は、肝障害のリスクを抑えるため投与期間を全患者で30日までに制限し、肝硬変を含む肝疾患のある患者では使用を避けるとしている³。SIADHへの使用でも、肝障害を示唆する症状があれば中止し、投与開始時は水分制限 fluid restriction 水分制限（fluid restriction） fluid restriction（水分制限） を解除して急速な補正・ODSを防ぐことが必要である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion'>SIADH</span>の診断確定＋原因検索（腫瘍・中枢神経・肺・薬剤）"] --> B{"痙攣・昏睡など重度の症候性か"}
    B -->|"はい"| C["3%<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertonic saline'>高張食塩水</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bolus administration'>ボーラス投与</span>し症状とNaを頻回に再評価"]
    C --> D["24時間の上昇を制限<br>欧州は最初の24時間10 mmol/L以内<br>高リスク例は8 mmol/L未満"]
    B -->|"いいえ（慢性・軽症）"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluid restriction'>水分制限</span>＋原因薬剤の中止・基礎疾患治療"]
    E --> F{"改善不十分か"}
    F -->|"はい"| G["塩錠・尿素、またはvaptan（肝機能を確認しつつ）を追加検討"]
    F -->|"改善"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluid restriction'>水分制限</span>を維持しNaをフォロー"]
    D --> I["過剰補正時は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='desmopressin'>デスモプレシン</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypotonic fluid'>低張液</span>で再低下を検討"]

まとめ

• SIADHはADHの不適切な過剰分泌・作用による希釈性dilutional (e.g. dilutional coagulopathy)希釈性（dilutional (e.g. dilutional coagulopathy)）dilutional (e.g. dilutional coagulopathy)（希釈性）・等容量性euvolemic 等容量性（euvolemic）euvolemic（等容量性） 低Na血症であり、浮腫も脱水もない点が特徴。
• 診断は甲状腺・副腎・腎機能が正常で利尿薬などの他原因がないことを確認したうえで、尿浸透圧>100 mOsm/kg・尿中Naurine sodium 尿中Na（urine sodium）urine sodium（尿中Na） >30 mEq/Lを満たす除外診断diagnosis of exclusion除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断）である。
• 原因は異所性ADH産生 ectopic ADH production 異所性ADH産生（ectopic ADH production） ectopic ADH production（異所性ADH産生） （小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）など）、中枢神経疾患、肺疾患、薬剤性が代表的。
• 治療は水分制限 fluid restriction 水分制限（fluid restriction） fluid restriction（水分制限） が第一選択で、効果不十分なら塩錠・尿素・トルバプタンtolvaptanトルバプタン（tolvaptan）tolvaptan（トルバプタン）などのvaptanを追加する。
• 重度の症候性低Na血症 symptomatic hyponatremia 症候性低Na血症（symptomatic hyponatremia） symptomatic hyponatremia（症候性低Na血症） には高張食塩水 hypertonic saline 高張食塩水（hypertonic saline） hypertonic saline（高張食塩水） を用いるが、浸透圧性脱髄症候群osmotic demyelination syndrome, ODS 浸透圧性脱髄症候群（osmotic demyelination syndrome, ODS）osmotic demyelination syndrome, ODS（浸透圧性脱髄症候群） を防ぐため24時間の補正を厳格に制限する（欧州は最初の24時間10 mmol/L以内・以後24時間ごと8 mmol/L以内。血清Na<115 mEq/Lなどの高リスク例は8 mEq/L未満）。トルバプタンtolvaptan トルバプタン（tolvaptan）tolvaptan（トルバプタン） は病院で開始し30日まで、肝疾患では避ける。
• 中枢性尿崩症central diabetes insipidus 中枢性尿崩症（central diabetes insipidus）central diabetes insipidus（中枢性尿崩症） （AVP欠乏症）はADH軸の「欠乏」側にあたる対極の病態であり、両者を血清Na・尿浸透圧・体液量body fluid volume 体液量（body fluid volume）body fluid volume（体液量） の方向性で対比して覚えると整理しやすい。