甲状腺ホルモン抵抗性

🧠 全体像：甲状腺ホルモン抵抗性 thyroid hormone resistance 甲状腺ホルモン抵抗性（thyroid hormone resistance） thyroid hormone resistance（甲状腺ホルモン抵抗性） （RTH）は、甲状腺ホルモン受容体thyroid hormone receptor, TR 甲状腺ホルモン受容体（thyroid hormone receptor, TR）thyroid hormone receptor, TR（甲状腺ホルモン受容体） の異常により標的組織 target tissue 標的組織（target tissue） target tissue（標的組織） のホルモン応答が鈍り、その分だけ甲状腺ホルモンを高く保つことで釣り合いが取れている状態である。したがって典型例では遊離T4が高いのにTSHTSH（thyroid-stimulating hormone）が抑制されない——「不適切TSH分泌inappropriate TSH secretion不適切TSH分泌（inappropriate TSH secretion）inappropriate TSH secretion（不適切TSH分泌）」と呼ばれる検査パターンを取る。臨床上の核心はTSH産生下垂体腺腫 pituitary adenoma下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫）との鑑別で、両者は同じ検査パターンを示すが治療がまったく異なる。RTHの大半は治療を要さないため、甲状腺機能亢進症と読み違えて抗甲状腺薬 antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug） antithyroid drug（抗甲状腺薬） や甲状腺切除を行うことが最大の害になる。

「不適切TSH分泌」という入口

甲状腺ホルモンは下垂体へ負のフィードバックをかけるため、遊離T4が高ければTSHは抑制されるのが生理的である。この対応が崩れ、遊離T4・遊離T3free T3 遊離T3（free T3）free T3（遊離T3） が高値なのにTSHが正常〜高値にとどまる組合せを不適切TSH分泌 inappropriate TSH secretion 不適切TSH分泌（inappropriate TSH secretion） inappropriate TSH secretion（不適切TSH分泌） と呼ぶ。TSHと遊離T4の組合せのうち、この一組だけが「甲状腺の外」を見に行くことを要求する。

鑑別は次の3つに絞られ、この順で潰す。

⚠️ 順序を飛ばして「TSHが下がっていないから中枢性甲状腺機能亢進症 central hyperthyroidism中枢性甲状腺機能亢進症（central hyperthyroidism） central hyperthyroidism（中枢性甲状腺機能亢進症）」と決めない。 実務でまず多いのは測定干渉assay interference測定干渉（assay interference）assay interference（測定干渉）であり、これを除外しないまま画像や遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） へ進むと無用な精査を招く。

💡 バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）はこの入口には入らない。 バセドウ病Graves disease バセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病） では遊離T4高値に対してTSHが抑制されるため、そもそも検査パターンが別物である。実際、バセドウ病Graves disease バセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病） で甲状腺の機能亢進を担う刺激性のTSH受容体抗体は、RTHβ患者では一貫して認められていない¹。それでも通常の甲状腺中毒症 thyrotoxicosis 甲状腺中毒症（thyrotoxicosis） thyrotoxicosis（甲状腺中毒症） と区別できないことが不適切な治療を招き続けており¹、甲状腺腫・頻脈・遊離T4高値という見た目だけでバセドウ病 Graves disease バセドウ病（Graves disease） Graves disease（バセドウ病） と診断しない——TSHが抑制されているかどうかを先に見る。

病型と遺伝

RTHは変異する受容体サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） で2つに分かれ、同じ「抵抗性」でも検査パターンも臨床像も逆向きになる。

RTHβは常染色体優性で、変異TRβが正常受容体の働きを阻害する優性阻害 dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect） dominant-negative effect（優性阻害） の様式を取る²。約75%が家族性で、両親を検査できた家系で新規に生じた変異によるものは19%¹。この表現型の約10%では THRB 変異が同定できず、体細胞モザイクsomatic mosaicism 体細胞モザイク（somatic mosaicism）somatic mosaicism（体細胞モザイク） などが想定される²。

flowchart TD
    A["THRB変異（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dominant-negative effect'>優性阻害</span>）"] --> B["下垂体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>産生細胞のT3応答が鈍る"]
    A --> C["末梢のTRβ発現組織（肝・腎・甲状腺）の応答が鈍る"]
    B --> D["高い遊離T4でも<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>が抑制されない"]
    D --> E["甲状腺が刺激され続ける"]
    E --> F["遊離T4・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free T3'>遊離T3</span>が上昇し甲状腺腫を形成"]
    F --> C
    F --> G["TRα優位の組織（心筋）は正常受容体のまま高濃度に曝露"]
    G --> H["頻脈・心房細動という甲状腺中毒様の所見"]
    C --> I["肝・腎・甲状腺では抵抗性が代償され症状に乏しい"]

💡 「全身が一様に鈍る」のではない。 TRβが担う組織では抵抗性が、TRαが担う心筋では過剰が現れるため、症状に乏しい患者と頻脈が目立つ患者が同じ病名で並ぶ。RTHβが単なる「無症状の検査異常」ではないのはこのためで、心房細動・心筋梗塞・心不全のリスクは有意に高い²。

臨床像

受診契機は甲状腺腫（66〜95%）と洞性頻脈 sinus tachycardia 洞性頻脈（sinus tachycardia） sinus tachycardia（洞性頻脈） （約80%）が多く、注意欠如多動attention-deficit/hyperactivity 注意欠如多動（attention-deficit/hyperactivity）attention-deficit/hyperactivity（注意欠如多動） が40〜60%、学習障害learning disability 学習障害（learning disability）learning disability（学習障害） が30%に伴う¹。ほかに難聴（伝音性conductive伝音性（conductive）conductive（伝音性）・蝸牛性cochlear蝸牛性（cochlear）cochlear（蝸牛性））、不安・睡眠障害、脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）、骨密度低下がみられる²。

RTHαはこれとまったく違う顔をする。大頭macrocephaly大頭（macrocephaly）macrocephaly（大頭）・低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）・骨年齢遅延delayed bone age骨年齢遅延（delayed bone age）delayed bone age（骨年齢遅延）・便秘・発達遅滞・徐脈といった甲状腺機能低下症に似た表現型を取りながら、遊離T4は低めでもTSHはほとんど上がらないため、TSHを頼りにしていると見落とす²。

⭐ 新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） は特に紛らわしい。母体のバセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）がないのに新生児のT4が高い、あるいは新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） でTSHが軽度高値のまま遊離T4が下がらない場合は、先天性甲状腺機能低下症congenital hypothyroidism先天性甲状腺機能低下症（congenital hypothyroidism）congenital hypothyroidism（先天性甲状腺機能低下症）としてレボチロキシン levothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4） levothyroxine, LT4（レボチロキシン） を開始する前に検査パターンの整合性を確認する。

診断

家族の甲状腺機能検査 thyroid function tests 甲状腺機能検査（thyroid function tests） thyroid function tests（甲状腺機能検査） が最も費用対効果 cost-effectiveness 費用対効果（cost-effectiveness） cost-effectiveness（費用対効果） の高い一手である。第一度近親者first-degree relative 第一度近親者（first-degree relative）first-degree relative（第一度近親者） に同じ検査異常があればRTHβの可能性が大きく上がり、確定は THRB のシークエンス sequence シークエンス（sequence） sequence（シークエンス） で行う²。RTHαは表現型の幅がまだ確定していないため、大頭macrocephaly大頭（macrocephaly）macrocephaly（大頭）・低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）・便秘・発達遅滞・典型的な生化学プロファイルのうち3項目以上で THRA シークエンスsequence シークエンス（sequence）sequence（シークエンス） を行う²。

TSH産生下垂体腺腫との鑑別

TSH産生下垂体腺腫 pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫） は下垂体腺腫 pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫） の0.5〜3%、有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） およそ100万人に1人とまれだが、放置すれば腫瘍として増大し、治療は経蝶形骨洞手術 transsphenoidal surgery経蝶形骨洞手術（transsphenoidal surgery） transsphenoidal surgery（経蝶形骨洞手術）であるため見逃せない³。

⚠️ α-サブユニット/TSHモル比 molar ratio モル比（molar ratio） molar ratio（モル比） を「1.0以上ならTSH産生下垂体腺腫 pituitary adenoma下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫）」と暗記しない。 正常でも男性0.3から閉経後女性29.1まで幅があり、単一カットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） はもはや妥当でないとされている³。同様に、MRIMRI（magnetic resonance imaging）の下垂体病変も偶発腫incidentaloma 偶発腫（incidentaloma）incidentaloma（偶発腫） の背景頻度があるため単独では決められない³。複数の指標を束ねて判断する。

治療

⚠️ RTHβの大半は治療を要さない。 多くの症例では内因性ホルモン供給の増加によって部分的な組織抵抗性が代償されており、有意な併存症がない限り抗甲状腺薬antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬） も甲状腺アブレーション thyroid ablation 甲状腺アブレーション（thyroid ablation） thyroid ablation（甲状腺アブレーション） （手術・放射性ヨウ素radioactive iodine, RAI放射性ヨウ素（radioactive iodine, RAI）radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素））も避ける²¹。甲状腺を叩けば代償に必要なホルモンが失われ、TSH分泌はさらに増えて下垂体TSH産生細胞過形成を招き、不完全な甲状腺手術 thyroid surgery 甲状腺手術（thyroid surgery） thyroid surgery（甲状腺手術） を受けた患者では全例で甲状腺腫が再発した¹。チアマゾールthiamazoleチアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール）を出す前に、その検査パターンが本当に甲状腺機能亢進症かを確かめる。

💡 RTHβに甲状腺機能低下症が併存した場合、レボチロキシンlevothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン） の調整目標は「TSHを基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） に入れる」ことではない。RTHβだけを持つ家族と同程度の遊離T4、あるいはTSH高め・遊離ホルモン高めという本来の均衡を保つ量に合わせる²。

まとめ

• 甲状腺ホルモン抵抗性thyroid hormone resistance 甲状腺ホルモン抵抗性（thyroid hormone resistance）thyroid hormone resistance（甲状腺ホルモン抵抗性） は、遊離T4・遊離T3free T3 遊離T3（free T3）free T3（遊離T3） が高値なのにTSHが抑制されない「不適切TSH分泌inappropriate TSH secretion不適切TSH分泌（inappropriate TSH secretion）inappropriate TSH secretion（不適切TSH分泌）」の代表的原因である。
• まず測定干渉 assay interference 測定干渉（assay interference） assay interference（測定干渉） を除外し、次にRTHとTSH産生下垂体腺腫 pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫） を分ける。家族歴・SHBG・α-サブユニット・TRH刺激・T3抑制・下垂体MRIpituitary MRI下垂体MRI（pituitary MRI）pituitary MRI（下垂体MRI）・THRB シークエンスsequence シークエンス（sequence）sequence（シークエンス） を束ねて判断する。
• α-サブユニット/TSHモル比 molar ratio モル比（molar ratio） molar ratio（モル比） の単一カットオフ cut-offカットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ）、MRIの下垂体病変は、いずれも単独では決め手にならない。
• 大多数はRTHβ（THRB 変異）で常染色体優性、約75%が家族性。治療は不要なことが多く、症状にはβ遮断薬で対応する。
• ⚠️ 甲状腺機能亢進症と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） して抗甲状腺薬 antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug） antithyroid drug（抗甲状腺薬）・甲状腺切除・放射性ヨウ素radioactive iodine, RAI 放射性ヨウ素（radioactive iodine, RAI）radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素） を行わない。代償が崩れ、甲状腺腫は再発する。
• RTHα（THRA 変異）は低身長 short stature低身長（short stature） short stature（低身長）・大頭macrocephaly大頭（macrocephaly）macrocephaly（大頭）・便秘・発達遅滞という機能低下側 side 低下側（side） side（低下側） の表現型を取り、全例にレボチロキシン levothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4） levothyroxine, LT4（レボチロキシン） を試す点が正反対である。