甲状腺機能低下症の発症機序と症状

🧠 甲状腺ホルモン = 全身の「代謝のアクセル」。 不足すると全臓器がスローダウンする（徐脈・低体温・便秘・うつ・浮腫＝粘液水腫 myxedema粘液水腫（myxedema） myxedema（粘液水腫））。原発性（腺の問題、TSHTSH（thyroid-stimulating hormone）↑）か中枢性（下垂体/視床下部、TSHは低値〜不適切に正常）かは TSH と甲状腺腫の有無で見分ける。

甲状腺ホルモン生理

• 軸：TRH（視床下部）→ TSH（下垂体）→ T4＋T3（甲状腺）。TRHTRH（thyrotropin-releasing hormone） はプロラクチンも刺激。

flowchart TD
  TRH["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyrotropin-releasing hormone'>TRH</span>（視床下部）"] --> TSH["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>（下垂体）"]
  TSH --> TH["T4 + T3（甲状腺）"]
  TH --> ACT["細胞内で遺伝子発現を調節 → O₂消費↑・BMR↑・ATP回転↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cellular respiration'>細胞呼吸</span>↑ → 熱・発汗"]
  TH -. "負のフィードバック" .-> TSH

• 甲状腺ホルモンは細胞内で遺伝子発現を調節。合成にヨウ素が必要（高用量ヨウ素は逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） に取込み/放出を抑制）。TSHなし → 萎縮、TSH過剰 → 甲状腺腫。

先天性甲状腺機能低下症

• 頻度は講義資料では約1:4000。ESPE/ENDO-ERN の2020–2021年合意は、原発性を1/3000〜1/2000（スクリーニング戦略で変わる）、中枢性を最も高い報告で約1/16,000としている¹。
• 原発性:
  • 器官形成障害organ dysgenesis器官形成障害（organ dysgenesis）organ dysgenesis（器官形成障害）
  • 合成欠陥
  • ヨウ素欠乏iodine deficiencyヨウ素欠乏（iodine deficiency）iodine deficiency（ヨウ素欠乏）
• 続発性: 全下垂体機能低下症hypopituitarism下垂体機能低下症（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能低下症）。
• 甲状腺ホルモン抵抗性thyroid hormone resistance甲状腺ホルモン抵抗性（thyroid hormone resistance）thyroid hormone resistance（甲状腺ホルモン抵抗性）も。
• 症状（CNS/骨/皮膚の発達障害）:
  • 脳の発達期（講義資料では2歳まで）に欠乏が続くと、CNS障害は不可逆になる（重度精神遅滞 intellectual disability精神遅滞（intellectual disability） intellectual disability（精神遅滞））
  • 聴覚/言語障害speech disorders言語障害（speech disorders）speech disorders（言語障害）
  • 骨成長遅延 growth retardation成長遅延（growth retardation） growth retardation（成長遅延）・低身長症dwarfism 低身長症（dwarfism）dwarfism（低身長症） （GHRH が T3 依存）
  • 冷たい乾燥肌・巨舌macroglossia巨舌（macroglossia）macroglossia（巨舌）
  • 思春期遅延delayed puberty思春期遅延（delayed puberty）delayed puberty（思春期遅延）
• ⚠️ だから新生児スクリーニング newborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening） newborn screening（新生児スクリーニング） で見つけて、遅くとも生後2週までにレボチロキシン levothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4） levothyroxine, LT4（レボチロキシン） を始める。 早期発見・早期治療が不可逆的な神経発達遅滞 neurodevelopmental impairment 神経発達遅滞（neurodevelopmental impairment） neurodevelopmental impairment（神経発達遅滞） を防ぐ¹。
• 詳細は先天性甲状腺機能低下症congenital hypothyroidism先天性甲状腺機能低下症（congenital hypothyroidism）congenital hypothyroidism（先天性甲状腺機能低下症）を参照。

後天性甲状腺機能低下症

💡 TSH で振り分ける: 原発性は TSH↑ で甲状腺腫あり、中枢性は TSH が低値〜不適切に正常で甲状腺腫なし。

• 原発性（~95%）: T4/T3↓、TSH↑ → 甲状腺腫。原因:
  • 橋本甲状腺炎Hashimoto thyroiditis橋本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis）Hashimoto thyroiditis（橋本甲状腺炎）
  • 甲状腺障害（放射線等）
  • ヨウ素欠乏iodine deficiencyヨウ素欠乏（iodine deficiency）iodine deficiency（ヨウ素欠乏）/過剰
  • 分娩後甲状腺炎postpartum thyroiditis分娩後甲状腺炎（postpartum thyroiditis）postpartum thyroiditis（分娩後甲状腺炎）
• 中枢性（講義資料では~5%）: T4/T3↓、TSH↓〜不適切に正常 → 甲状腺腫なし。原因:
  • 下垂体腺腫pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） （圧排mass effect 圧排（mass effect）mass effect（圧排） で TSH 産生が落ちる）
  • 視床下部腫瘍（TRH↓）

⚠️ 中枢性で「TSH↓」と覚えると見逃す。 欧州甲状腺学会（ETA）2018年ガイドラインは、低FT4FT4（free thyroxine）に対してTSHが不適切に低い、または正常であることを中枢性の所見とし、生物活性の乏しいTSHのために免疫測定のTSHが軽度上昇して軽症の原発性と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） されうる例も挙げている。有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は一般成人・新生児集団で1:16,000〜約1:100,000と推定される、まれな病型である²。

橋本甲状腺炎

• 自己免疫性（慢性リンパ球性甲状腺炎chronic lymphocytic thyroiditis慢性リンパ球性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis）chronic lymphocytic thyroiditis（慢性リンパ球性甲状腺炎）。疾患ノートの橋本甲状腺炎Hashimoto thyroiditis橋本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis）Hashimoto thyroiditis（橋本甲状腺炎）も参照）。多くは中年女性。遺伝素因genetic predisposition 遺伝素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝素因） ＋誘因（ウイルス、ヨウ素）。ヨウ素十分な地域での最多原因。
• 経過：初期甲状腺機能亢進症（濾胞破壊で T4/T3 流出）→ 甲状腺機能低下症（T4/T3↓、TSH↑、小さなびまん性甲状腺腫 diffuse goiterびまん性甲状腺腫（diffuse goiter） diffuse goiter（びまん性甲状腺腫））。
• 生検: B/T リンパ球浸潤lymphocytic infiltrationリンパ球浸潤（lymphocytic infiltration）lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤）、濾胞破壊。
• 血中自己抗体：抗TPO抗体anti-TPO antibody抗TPO抗体（anti-TPO antibody）anti-TPO antibody（抗TPO抗体）・抗サイログロブリン抗体anti-thyroglobulin antibody抗サイログロブリン抗体（anti-thyroglobulin antibody）anti-thyroglobulin antibody（抗サイログロブリン抗体）。
• 治療: レボチロキシンlevothyroxine, LT4レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン）補充（詳細は下記「治療」）。

治療（レボチロキシン補充）

💡 治療自体は「不足分を補充するだけ」だが、実地の落とし穴は吸収阻害と高齢者・虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） での漸増にある。

• 標準治療はレボチロキシンlevothyroxine, LT4レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン）（LT4）単剤で、原発性・中枢性いずれの甲状腺機能低下症にも共通する。乾燥甲状腺末desiccated thyroid extract 乾燥甲状腺末（desiccated thyroid extract）desiccated thyroid extract（乾燥甲状腺末） やT4/T3併用療法は現行ガイドラインで標準治療として推奨されない（一部の症状残存例で試験的に検討されるのみ）³。
• 服用方法: 食事と一緒に飲むと吸収が落ちるので、空腹時に一定の条件で服用する。米国甲状腺学会American Thyroid Association, ATA 米国甲状腺学会（American Thyroid Association, ATA）American Thyroid Association, ATA（米国甲状腺学会） （ATAATA, American Thyroid Association）2014年ガイドラインは朝食の60分前、または就寝時（夕食から3時間以上後）を推奨し（弱い推奨）³、米国の添付文書は朝食の30分〜1時間前と書いている⁴。
• 吸収を妨げる薬: 炭酸カルシウムcalcium carbonate炭酸カルシウム（calcium carbonate）calcium carbonate（炭酸カルシウム）・硫酸第一鉄 ferrous iron 第一鉄（ferrous iron） ferrous iron（第一鉄） などとは服用間隔をあける。ATA 2014は「4時間の間隔は慣例だが検証されていない」と断っており³、米国の添付文書は吸収を妨げる薬の前後少なくとも4時間をあけるとしている⁴。プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPIプロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬）・胆汁酸吸着薬bile acid sequestrant 胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant）bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬） （コレスチラミンcholestyramine コレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン） 等）も吸収を変えうる薬として挙げられている³。
• ⚠️ 高齢者・虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） のある患者は低用量から開始しゆっくり漸増する。 急激な補充は代謝需要・心筋酸素消費を急増させ、狭心症や不整脈を誘発しうる。
• 妊娠: 甲状腺結合蛋白 binding protein 結合蛋白（binding protein） binding protein（結合蛋白） の増加などで必要量が妊娠早期から増えるため、妊娠が判明した時点で増量し、頻回にTSHを測定して調整する。
• モニタリングは原発性ではTSH、中枢性ではFT4を指標に、用量変更の4〜6週後に再検して調整する（半減期が長いため新しい平衡に達するまで時間がかかる）³。
• ⚠️ 中枢性では副腎を先に確かめる。 ETA 2018は、コルチゾール分泌が保たれている証拠を得てからレボチロキシン levothyroxine, LT4 レボチロキシン（levothyroxine, LT4） levothyroxine, LT4（レボチロキシン） を開始し、中枢性副腎不全central adrenal insufficiency 中枢性副腎不全（central adrenal insufficiency）central adrenal insufficiency（中枢性副腎不全） を否定できなければステロイド治療の後に甲状腺ホルモン補充 thyroid hormone replacement 甲状腺ホルモン補充（thyroid hormone replacement） thyroid hormone replacement（甲状腺ホルモン補充） を始めるよう推奨している（推奨20）。先に代謝を上げると副腎クリーゼ adrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis） adrenal crisis（副腎クリーゼ） を誘発しうるためである。ただし、症候性の中枢性甲状腺機能低下症 central hypothyroidism 中枢性甲状腺機能低下症（central hypothyroidism） central hypothyroidism（中枢性甲状腺機能低下症） の新生児・乳児では甲状腺ホルモン補充 thyroid hormone replacement 甲状腺ホルモン補充（thyroid hormone replacement） thyroid hormone replacement（甲状腺ホルモン補充） を遅らせない²。

潜在性甲状腺機能低下症の治療閾値

💡 「TSHが上がっていれば全例治療」ではなく、閾値と個別化で判断する。

• 定義：遊離T4正常、TSH高値。一過性上昇を除外するため、初回の高値はFT4・抗TPO抗体anti-TPO antibody抗TPO抗体（anti-TPO antibody）anti-TPO antibody（抗TPO抗体）とともに2〜3か月後に再検してから判断する⁵。

⚠️ 高齢者では加齢とともにTSH基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） の上限が上がるため、若年者と同じ基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） で「異常」と判定しない。過剰治療は心房細動や骨粗鬆症のリスクを上げるため、特に高齢者では利益とのバランスを慎重に検討する⁵。

臓器への影響（全身のスローダウン）

粘液水腫性昏睡（急性甲状腺機能低下）

疾患ノートの粘液水腫性昏睡myxedema coma粘液水腫性昏睡（myxedema coma）myxedema coma（粘液水腫性昏睡）も参照。

⭐ 重度の顕性甲状腺機能低下症 overt hypothyroidism顕性甲状腺機能低下症（overt hypothyroidism） overt hypothyroidism（顕性甲状腺機能低下症）（長期未治療・治療中断の進行例）が急性ストレス（外傷・手術・感染、鎮静薬など）で代償不全 decompensating 代償不全（decompensating） decompensating（代償不全） に陥った状態。潜在性甲状腺機能低下症subclinical hypothyroidism 潜在性甲状腺機能低下症（subclinical hypothyroidism）subclinical hypothyroidism（潜在性甲状腺機能低下症） の重症型ではない（潜在性latent 潜在性（latent）latent（潜在性） は定義上FT4正常であり、ここまで破綻しない）。

• 症状:
  • 低体温＋低血糖（BMR↓）
  • 徐脈
  • 急性呼吸/循環不全 → 重度脳機能障害
• 治療:
  • チロキシンthyroxine チロキシン（thyroxine）thyroxine（チロキシン） 点滴 intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）
  • グルコース
  • 糖質コルチコイドglucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド） （チロキシンthyroxine チロキシン（thyroxine）thyroxine（チロキシン） に先行または同時に投与）。ATA 2014は治療開始時からストレス量のグルココルチコイドを経験的に投与し、血清コルチゾールは理想的には治療開始前に測っておくとしている³
  • 低体温・低換気・体液量減少volume depletion体液量減少（volume depletion）volume depletion（体液量減少）・低血糖・低ナトリウム血症hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia）hyponatremia（低ナトリウム血症） への支持療法

💡 糖質コルチコイドglucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド） を先行・併用するのは、合併する副腎不全を見逃さないため。副腎機能を評価しないままチロキシン thyroxine チロキシン（thyroxine） thyroxine（チロキシン） だけで代謝速度を急に上げると、コルチゾール代謝クリアランスが亢進し、隠れていた副腎不全が急性副腎クリーゼ acute adrenal crisis 急性副腎クリーゼ（acute adrenal crisis） acute adrenal crisis（急性副腎クリーゼ） として顕在化しうる。

まとめ